CN1946353B - 纳曲酮长效制剂和使用方法 - Google Patents

Abstract

这里进行描述的本发明起于纳曲酮长效制剂临床试验期间的意外发现。同样，本发明包含了需要纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括进行包括纳曲酮的长效制剂的肠胃外给药步骤和在这种方法中使用的药剂生产中纳曲酮的使用。

Description

纳曲酮长效制剂和使用方法

相关申请

本申请要求2004年4月22日提出的美国临时申请No.60/564,542的权益。上面申请的全部内通过在此引述合并于本文中。

发明背景

酒依赖是由多种遗传、心理和环境因素引发的慢性病。传统治疗具有两个阶段：解毒和复原。解毒能改善症状和消除症状；复原帮助患者避免关于酒精的未来问题。在过去，大部分复原治疗是已经具有心理社会性的。随着神经生物学的发展，对于酒依赖的药物治疗有其渐增的重要性。对于本领域发展的讨论，参见Swift，R.，Drug Therapy for Alcohol Dependence，NEJM，May13，1999，1482-1490。然而，酒精中毒的成功治疗仍然面对着许多严重的挑战和复杂性。患者的依从性是严重的问题。

因此，有必要改进纳曲酮治疗。

发明概述

在这里进行描述的本发明起于纳曲酮长效制剂的临床试验期间的意外发现。同样，本发明包含了采用纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括进行包括纳曲酮的长效制剂的肠胃外给药步骤，其中在一个月期间，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积至少比由50mg/day口服给药达到的大约2倍，优选至少约3倍，更优选约3.3倍。

本发明也包括采用纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括进行单剂长效制剂给药，单剂药包括至少约160mg纳曲酮，优选在160mg到480mg纳曲酮之间，更优选在约160mg到240mg纳曲酮之间或约310mg到约480mg纳曲酮。

本发明也包括采用纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括在无酒精协同给药情况下，对在纳曲酮给药前的三天内，如5天内没有放弃酒精的个体进行纳曲酮给药，如进行长效制剂中的纳曲酮给药。

本发明也包括采用纳曲酮治疗个体的方法，该方法包括在无伴同社会心理治疗/介入的情况下进行长效制剂纳曲酮给药。

本发明包括提高纳曲酮治疗个体饮酒前的天数的方法，该方法包括在无酒精联合给药的情况下，对在纳曲酮给药前的3天内，如5天内没有放弃酒精的个体进行包括纳曲酮的长效制剂给药。

本发明包括该方法包括在约24周或更长期间内，每隔4周，对纳曲酮治疗个体实施包括纳曲酮的长效制剂给药治疗的方法，单剂药中纳曲酮量在约160mg到约480mg之间，其中在上述给药前的5天内，如10天内，个体没有使用口服纳曲酮。

发明概述

图1A-1C显示了在对治疗组和性别进行研究期间重度饮酒的累积平均发生率。依据实施例，在100天时，对采用380mg长效纳曲酮治疗患者来说，全部研究群体的累积重度饮酒天数的平均数是22.3，对采用190mg长效纳曲酮治疗患者来说是27.3，采用安慰剂治疗患者来说是30.0。

图2显示中全部和由性别分类的治疗组的每月重度饮酒天数。星号表示四分位数间距(25％，75％)。

发明详述

本发明是关于对患者进行含有制剂的纳曲酮给药，优选长效纳曲酮制剂给药，和在这种方法中所用药剂的生产中纳曲酮的使用。

在一个实施方案中，本发明包括治疗需要纳曲酮给药个体的方法，该方法包括对个体进行包括纳曲酮的长效制剂的肠胃外给药步骤，其中纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积比每天口服给药达到的至少大约2倍，优选至少约3倍，更优选约3.3倍。本发明起于通过纳曲酮长效制剂给药基本改善纳曲酮的血清水平的意外发现，如Alkermes，Inc.formulation，

注射悬浮液，采用

输送体系制得。实际上，意想不到的是由每天50mg口服药剂达到的约3.3倍血清水平能由单独肌注给药达到。

本发明也包括治疗需要纳曲酮给药个体的方法，该方法包括在无酒精协同给药的情况下，对在纳曲酮给药前的3天内，如5天内没有放弃酒精的个体进行纳曲酮给药，如在长效制剂中纳曲酮给药。在这个实施方案中，意外发现在如同辛克莱(Sinclair)的美国专利No.4,882,335所教导的治疗期间的无酒精节制要求或饮酒要求的情况下能达到极好的结果。此外，在进行长效制剂给药之前没得到口服纳曲酮给药的患者中得到极好结果，与药物滥用科学讲述的临床协议相反。因此，本发明也包括对没得到先前口服单剂纳曲酮的个体进行长效制剂给药，例如，在3天内，如在开始治疗的约5天内或约10天内。

同样的，本发明也包括治疗需要纳曲酮给药的个体的方法，该方法包括单剂长效制剂给药，单剂药包括约160mg到240mg纳曲酮，或约310mg到约480mg纳曲酮，和在这里描述方法中使用的制剂。在单剂中给药的优选制剂包括约190mg或380mg纳曲酮。

纳曲酮可以是任何形式的，包括无水、水合物、溶剂或盐形式或其联合形式。优选纳曲酮形式包括纳曲酮乙醇化物，如在2003年6月4日提出的美国专利申请No.60/475,863中描述的，该文献通过在此引述合并于本文，和/或无水纳曲酮。特殊优选的纳曲酮形式是由Wright等人提出的美国专利No.6,264,987中描述的微胶囊成囊方法制成，该文献通过在此引述合并于本文中。

纳曲酮能与一些周知的生物可降解或生物可蚀载体相结合，如聚丙交酯、聚(乳酸)和聚-丙交酯-co-乙交酯聚合物，胶原制剂。优选的聚合物是聚-丙交酯-co-乙交酯聚合物，该聚合物具有至少100,000道尔顿分子量，如在下面实施例中描述的那些。这种材料可为固体植入物形式、海绵体，和类似形式。

如同上面陈述的，纳曲酮优选在长效制剂中。长效制剂可通过使用聚合物(优选聚丙交酯或聚-丙交酯-co-乙交酯聚合物)来包埋或包裹这里描述的纳曲酮。缓释制剂能通过喷雾干燥高分子药物混合物、乳剂基技术和其他工艺来生产具有缓释性质的高分子药物微粒。用于构成这里描述的新颖的纳曲酮形式的适宜缓释技术的实施例包括，但不限于，如这里描述的Wright发表的美国专利Nos.6,264,987，5,654,008和/或5,792,477中描述的技术，如在Herbert发表的美国专利6,358,443中描述的

技术；如在美国专利6,306,425和5,407,609中由南方研究所描述的技术；和“制备缓释微粒的方法，”2003年1月23日提出的美国申请No.60/441,946和由Alza Corp.，描述的技术包含

积存注射技术。这些专利的内容全部通过在此引述合并于本文中。

在另一个实施方案中，在这里描述的新颖的纳曲酮形式可用在与其他治疗联用中，其他的治疗包括但不限于社会心理治疗和/或其他药疗法。可与本发明的长效纳曲酮联用的其他药疗法包括但不限于抗惊厥剂(参见美国专利申请号60/554,658和2005年3月17日提出的共悬未决申请，律师案卷号4000.3007US1，这些文件通过在此引述合并于本文)，多巴胺D2局部促进剂(参见美国专利申请号60/554,785和2005年3月17日提出的共悬未决申请，律师案卷号4000.3008US2，这些文件通过在此引述合并于本文)和大麻酚类受体拮抗剂。抗惊厥剂联合本发明的有效实施例包括但不限于carbamezepine、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、苯巴比妥、苯妥英、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、甲基苯巴比妥、普里米酮、乙琥胺、methsuximinde、苯琥胺、三甲双酮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、氯硝西泮、双丙戊酸钠、硫酸镁注射液、甲巴比妥、甲乙双酮、苯妥英钠、氯巴占、舒噻嗪、地仑丁、酒石酸唑吡坦、扎来普隆、indiplon、和吡嗪哌酯。多巴胺D2局部促进剂在本发明中的有效实施例包括但不限于阿立哌唑、7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3-，4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3-，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，和局部多巴胺促进剂(-)3-(3-羟苯基)-N-n-正丙基哌啶[(-)-3PPP，参见美国专利No.4,719,219]。

在优选的实施方案中，长效制剂在至少一周内，优选至少两周内，更优选至少约3周或4周或更长时间内对患者输送治疗有效剂量的纳曲酮。四周的输送经常统指每月输送量。

在一个优选的实施方案中，缓释装置或制剂中的纳曲酮具有至少约以总重计的5％剂量，优选至少约以总重计的10％，更优选至少约以总重计的30％，例如装置或制剂的总重计的约35％的纳曲酮。

可供选择地，取代将纳曲酮加入到聚合物颗粒中，很可能把这些材料包埋在制得的微粒中，例如，通过凝聚法或界面聚合法(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)，在胶体药物输送体系中(如，微脂粒、清蛋白素、微粒、微乳剂、纳米颗粒、和纳米胶囊)，或在巨乳液中。

当组合物被用作注射材料时，包括但不限于无针注射，它能配制到常规注射载体中。适宜的载体包含生物相容的和药物可用溶液。注射能为肌注或皮下注射。

如本领域所周知的，当制剂可包含附加的赋形剂时，本发明利用这里描述的简单制剂就能达到极好的释放性质。这种附加赋形剂能提高或降低这种药剂的释放速率。能大体上提高释放速率的成分包括成孔剂和使聚合物降解变得容易的赋形剂。例如，聚合物水解的速率在非中性pH值情况下被提高。因此，酸性或碱性赋形剂如无机酸或无机碱能被加到聚合物溶液中，用于形成微胶囊，来改变聚合物腐蚀速率。

描述的缓释制剂的优选实施方案一般由生物相容性的聚合物和纳曲酮组成。就“一般组成”是指在大体上提高来自制剂的活性成分释放速率的成分不存在的情况下。附加赋形剂的实施例包括附加的活性药剂和惰性成分，该附加的赋形剂将不期望大体提高或降低药物的释放速率。

而在另一个实施方案中，制剂由生物相容性的聚合物和纳曲酮组成。就“组成”来说是指在来自该方法的成分或组分而非被列出的那些和来自该方法的初始材料、溶剂等的残留水平不存在的情况下。

如同上面所述，制剂优选在至少约一个、两个、三个或四个星期内释放纳曲酮。同样地，制剂能使用在预期的一段时间内能到预期治疗水平的定量给药方案进行给药。例如，进行制剂给药并且，非必须地，对患者进行监测直到被输送的药物的水平返回到基线。随着实际或预定返回到基线，制剂能再进行给药。或者，制剂的后续给药能在患者体内达到基线水平前进行。同样地，有利的制剂给药为每周进行一次一周释放制剂给药，双周进行一次两周释放制剂给药，或每月进行一次4周释放制剂给药。Vivitrex是每月(例如，每隔4个星期)给药一次的4周释放制剂。这种治疗能在单独给药后停止或持续更长时间。在一个实施方案中，该治疗能持续至少约4周、8周、12周、16周、20周和24周或更长时间。在多于一种给药的情况下，在第一次给药和联合用药之后在至少约7天，优选至少约14天，更优选至少约21天，如约28天，进行第二次给药。在本文中“约”优选指在目标日期的三天内。

进行相同制剂和每次相同剂量给药就达到特别好的效果。因此，在第一次给药380mg剂量的情况下，当第二个和后续剂量是约380mg时有助于得到极好的结果。令人惊讶地，当每个给药药剂包含190mg纳曲酮时也有助于得到极好的结果，特别在开始治疗前的三天或五天内禁酒的男人和女人体内的得到极好的结果。同样地，在本发明的一个实施方案中，在每个后续给药的剂量和/或制剂是类似的或相同的。按照上面陈述的，制剂优选为微观制剂并通过肌注给药。在准备此发明的试验中对臀部实施体积为约4mL的注射稀释液给药。

本发明的方法对女性和特别是男性到达极好的结果。对年轻人(定义为小于50岁年龄)，特别是男性有利于达到极好的结果。受到酒依赖影响的个体，如重度饮酒者得到极好的结果。重度饮酒者在本发明中理解为包括在一天内饮用4份或更多份酒精饮料的女性和在一天内饮用5份或更多份酒精饮料的男性。

而在其他实施方案中，本发明包括提高需要纳曲酮治疗个体发生饮酒前的天数的方法，该方法包括依据这里描述的协议和/或定量给药方案进行包括纳曲酮的长效制剂的给药。在一个实施方案中，提高发生饮酒前的天数能包括饮用一份酒精饮料或能包括饮用4份或5份酒精饮料，例如以“重度饮酒”发作为特征的许多酗酒。一般地，在饮酒发生前的更多天表明更加成功的治疗。

实施例

实施例1生产 长效制剂的方法

本发明包括了制备缓释装置的优选方法，其中得到的装置包括描述的多种组合形式的混合物。

聚合物溶液能通过溶解聚合物溶剂中的聚(丙交酯)-co-乙交酯而形成，例如，聚合物溶剂中75：25DL PLGA(聚(丙交酯)-co-乙交酯)。优选PLGA聚合物是高分子量聚合物，例如具有分子量至少约100,000道尔顿的聚合物。纳曲酮溶液能通过在适宜溶剂中溶解纳曲酮加工而形成溶液，如在苯甲醇(BA)中。聚合物溶液和纳曲酮溶液优选一起混合来形成药物/聚合物溶液，该药物/聚合物溶液将为乳化液的“有机”或“油”相。

乳化液(乳化溶液)的“含水”或“连续”相被制得。含水相优选含有聚(乙烯醇)(PVA)和聚合物溶剂，如乙酸乙酯(EtAc)。有机相和含水相能便于在第一个静态混合器中混合而形成水包油型乳化液。

在非必须的局部萃取步骤中，乳化液从静态混合器中流进第二个静态混合器中，在第二个静态混合器中乳化液能与进入第二个静态混合器中的初始萃取溶液混合。在第二个静态混合器中的局部初始萃取步骤期间，初始萃取溶液(如能通过乙酸乙酯含水溶液加工形成)能从乳化液的微液滴启动溶剂萃取。

第一个或第二个静态混合器的流出物能流进含有第一个萃取溶液的萃取容器中。在第一个溶剂萃取步骤中，溶剂(聚乙烯醇和乙酸乙酯)大体从乳化液的有机相中萃取出来，得到的初生微粒主要包括聚合物和药物。第一个的溶剂萃取步骤持续约6个小时。

微粒能被收集，并真空干燥，非必须地带有采用定制的振动筛子氮气排气。在收集后和干燥前，使用25％乙醇溶液清洗微粒除去乳化剂(PVA)，并通过辅助微粒到冷冻干燥机的传输来提高产量。进行这个步骤，优选在冷温下，直到得到预期干燥程度。如同在下面实施例见到的，干燥的程度(依据测量，例如。通过湿度探针进行测量)，影响最终产物中达到的结晶程度。例如，选择至少约8小时、16小时、24小时或40小时的干燥时间是有利的。例如，选择至少约8小时、16小时、24小时或40小时的干燥时间是有利的，在此情况下各自完成的干燥是40％、70％、95％或100％。当流出气体的绝对湿度达到约0g/m³时，认定干燥完成。

然后，微粒能再悬浮在第二个萃取溶液中。第二个溶液能含有预期形成的多种组合形式的溶剂，如乙醇。例如，包括以体积计至少约10％，优选至少约20％乙醇的溶液能被使用。这个通常称为二次浆料和第二次溶剂萃取步骤。这个溶剂，如乙醇，能使苯甲醇和乙酸乙酯的萃取更容易。此外，在此步骤中药物的结晶增加了。第二个溶剂萃取步骤在萃取容器中进行约2个小时、3个小时、4个小时或更长时间。这个步骤能在室温下容易完成。然而，最好还是选择其他温度。在收集/最终干燥步骤，微粒能被收集，并使用采用定制的振动筛子氮气排气真空干燥。

在最终获得结果的步骤中，微粒能被传输进消毒容器中并进行储存，例如，在-20℃下冷冻，直到装入小瓶中。优选地，存储的微粒通过150微米过滤网进行筛选在装填进小瓶之前除去一些尺寸过大的材料。

纳曲酮基微粒的制备

采用共溶剂萃取法生产纳曲酮微粒。理论批量是15到20克。聚合物(

聚合物，

聚合物和

聚合物，都从Alkermes，Inc.，BlueAsh，Ohio.)在乙酸乙酯中溶解而生成重量比16.7％的聚合物溶液。无水的纳曲酮基在苯甲醇中溶解来生成重量比30.0％的溶液。在不同批中，药物和聚合物的用量进行变化来生成从30％到75％之间的不同理论药物附载范围的微粒。周围聚合物和药物溶液被混合在一起直到单一均匀溶液(有机相)生成。含水相在环境条件下并且含有重量比1％的聚乙烯醇和饱和量的乙酸乙酯。这两种溶液通过容积式泵以3∶1(水相∶有机相)比值抽动经过1/4″直列式混合器而形成乳化液。乳化液被传送到搅拌溶剂萃取溶液中，该溶液由5-10℃下蒸馏水中溶解的重量比2.5％的乙酸乙酯组成，0.5L萃取溶液含每理论克的微粒。聚合物和药物溶剂都被萃取进来自乳化液液滴的萃取溶液中来生成微粒。最初萃取过程时间在2小时到4小时范围内。微粒在25μm筛子上进行收回并用冷(＜5℃)重量比25％的乙醇溶液冲洗。微粒使用氮气过夜(约17个小时)冷冻干燥。然后把微粒输送到二次浆料溶液中，在5-10℃下，二次浆料由剧烈搅拌的重量比25％的乙醇溶液组成。在短暂的混合时间后(5到15分钟)，把二次浆料溶液和微粒输送到搅拌重量比25％的乙醇二次萃取溶液中(约在25℃下0.2L二次萃取溶液含每理论克的微粒)。

微粒搅拌6个小时使附加的溶剂能从微粒中除去。然后，在25μm筛子上回收微粒并用重量比25％的乙醇溶液在外界环境温度下进行冲洗。这些微粒在外界环境温度下在通风厨中干燥过夜(约17个小时)，进行筛选来除去团聚微粒然后放置在冷冻机中储存。

纳曲酮微球的制备

1公斤批量的纳曲酮微球按照如下介绍进行制备。聚合物溶液通过在乙酸乙酯(EtAc)中溶解75：25DL PLGA聚(丙交酯)-co-乙交酯)来形成16.7％的聚合物溶液和83.3％乙酸乙酯而制成。纳曲酮溶液通过在苯甲醇(BA)中溶解纳曲酮来生成30％无水纳曲酮和70％苯甲酸的溶液而制得。聚合物溶液和纳曲酮溶液一起混合而生成药物/聚合物溶液，该溶液是乳化液的“有机”相或“油”相。

乳化液(乳化溶液)的“水”相或“连续”相通过在注射用水中溶解聚乙烯醇(PVA)和乙酸乙酯而制得。有机相和水相在第一个静态混合器中进行混合而生成水包油乳化液。乳化液的液滴大小通过控制两相穿过第一个静态混合器的流速而进行确定。

在局部初始萃取步骤中，乳化液从第一个混合器流出并进入到第二个静态混合器中，乳化液与进入第二个静态混合器中的初始萃取液混合。在第二个静态混合器中的局部初始萃取步骤期间，初始萃取溶液(在约6℃下的2.5％乙酸乙酯和97.5％注射用水)从乳化液的微滴中启动溶剂萃取

第二个静态混合器(混合物乳化液的液流和初始萃取溶液)的流出物流进含有初始萃取溶液的萃取容器中。在这个初始溶剂萃取步骤中，溶剂(苯甲酸和乙酸乙酯)进一步从乳化液的有机相中萃取出，得到的初生微粒主要包括聚合物和药物。初始溶剂萃取步骤持续约6个小时。

回收微粒，并采用定制的振动筛子使用氮气排气进行真空干燥。在回收之后和进行干燥之前，使用去除乳化剂(PVA)的25％的乙醇溶液冲洗微粒，并通过辅助微粒到干燥机中的传输来提高产量。

为了进一步减少溶剂水平，在二次浆料和第二个溶剂萃取步骤中，微粒在含有25％乙醇和75％注射用水的第二个萃取溶液中再悬浮。第二个溶剂萃取步骤在萃取容器中进行操作约4个小时。在回收/最终干燥步骤中，回收微粒，并使用第二个定制振动筛氮气排气进行真空干燥。

在最终获得结果的步骤中，微粒被输送到消毒容器中并在-20℃下进行储存直到装进小瓶中。优选地，在存储微粒被转进小瓶前经过150微米的筛子进行筛分来除去一些尺寸过大的材料。

实施例2III期临床试验(在这里也统指“ALK21-003”)

筛选和合格标准

参与者为年龄≥18岁的当前诊断为酒依赖的男性或非妊娠、非哺乳女性患者。在筛选前30天期间，患者在每个星期发生最小值的两次重度饮酒(男性每天≥5份酒精饮料和女性每天≥4份酒精饮料)。

排除标准包含肝衰竭；丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)水平高于正常值上限的三倍；胰腺炎病史；自杀想法的主要抑郁症、精神病、或双极性病症(polar disorder)(进行至少8周的抑郁症治疗和稳定药疗的患者不被排除)在过去的一年里依赖苯并二氮、鸦片制剂、或可卡因；筛选前一个月期间多于7天的对物质滥用的非患者治疗(inpatient treatment)；或在普查检前两周内使用鸦片制剂、口服纳曲酮、或二硫化四乙基秋兰姆。

如果由观察者判断表明有需要，则在随机化前实施解毒，并且在研究治疗开始前的七天必须完成。在首次给药所研究的药物之前的一周内，禁止使用苯并二氮。

随机化程序

患者随机分在三个治疗组中的一个：380mg长效注射纳曲酮，190mg长效注射纳曲酮，或匹配剂量的安慰剂(一半采用安慰剂治疗的患者注射了380mg剂量安慰剂并另一半注射190mg的安慰剂)。本研究使用动态随机化程序来平衡性别分配、患者特异的全面节制的指定目标、首次注射前7天期间的自述戒断和研究位点。

研究过程和疗效定义

患者在24周的期间内每隔4周得到研究药疗法的注射，在左侧和右侧的臀大肌之间轮换。由对安全和功效评估毫无所知的个体准备和进行注射给药，所有研究人员都不知道治疗任务。

所有患者使用BRENDA模型得到标准化的支持疗法(12个部分)(参见Volpicelli JR，Pettinati HM，McLellan AT，O’Brien CP.Combining medication and psychosocial treatments for addictions：the BRENDA approach.New York：The Guilford Press；2001)，设计6期的低强度介入以使嗜瘾相关结果有关的直接反馈更方便。在这个试验期间，BRENDA部分通过研究包括心理学家、护士、治疗学家、辩护人、和医生的位点人员进行给药。

每天标准化饮酒的量使用Timline Follow Back(TLFB)方法进行记录(参见Sobell LC，Sobell MB.Timeline Followback：atechnique for assessing self-reported ethanol consumption，In：AllenJ，Litten RZ，eds.Measuring alcohol consumption：psychosocial andbiological methods.Totowa，NJ：Humana Press，1992：41-72)。在收集自述数据之前，要求呼吸含醇量水平≤0.02mg/dL。提前中断了研究药物治疗的患者被允许保留在此研究中，继续跟随建立的访视和过程安排表，并得到BRENDA治疗。

研究制剂

纳曲酮长效注射剂由约100μm的精密微球组成，该精密微球由纳曲酮和聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合基质

组成，具有可吸收结构和缓释药物中使用的具有长期历史的普通生物降解药物聚合物。在注射之后，密微球表面上的纳曲酮被释放出来，在3天内产生峰值浓度。因此，通过联合扩散和溶蚀，纳曲酮被进一步释放超过30天。

疗效的定义

主要功效端点是在24星期治疗后重度饮酒的发生率。重度饮酒的定义(男性每天≥5份酒精饮料和女性每天≥4份酒精饮料)与口服纳曲酮的先前试验中使用的定义一致。第二端点包含(男性每天＞2份酒精饮料和女性每天＞1份饮酒)由国立酒精滥用及酒精中毒研究所(NIAAA)规定的“危险”饮酒的发生率(美国农业部/美国健康与人类服务部.Home and garden bulletinno.232..nutrition and your health：dietary guidelines for Americans.3rd ed.Washington，DC：Supt.of Dose.，U.S.Government.PrintingOffice，1990)，和任何饮酒天数的发生率。第二端点包括重度饮酒的中间复发，任何国立酒精滥用及酒精中毒研究所推导出的“安全饮酒”的饮酒，和每天的饮酒次数。探测性端点包含血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)随时间改变，和患者中止所用时间。不良反应使用常用词的MedDRA词典进行编码。

统计方法

对主要端点和第二端点的主要分析是在以治疗为目的群体中实施(例如，所有接受至少一剂研究药物治疗的所有随机患者)的。主要目的是确定相对于安慰剂注射治疗，是否采用长效纳曲酮治疗(以190mg或380mg剂量)减少了重度饮酒的发生率。分析酒精中毒治疗临床试验中的多发饮酒发作的统计方法已经由王等人进行了描述，《缺乏绝对戒酒》：酒精中毒治疗临床试验中的多发性饮酒发作的分析探索[Alcohol Clin ExpRes.2002；26：1803-9]。对主要端点的主要分析采用带有鲁棒方差估计的分层再发事件Andersen Gill模型(Lin DY，Wei LJ，Yang I，and Ying Z.Semiparametric regression for the mean and ratefunctions of recurrent events.J Royal Stat Soc(B)2000；62：711-30；SAS/STAT user’guide.Version 8.Cary，NC：SAS Institute，1999：2596)。模型中估计的参数是代表相对于安慰剂的190mg和380mg治疗效果的那些参数。第一次治疗和最后一剂研究药物治疗后30天之间天数的治疗期间，在所有重度饮酒发生中实施分析。对主要端点的分析根据不同性别实施并对每个其他先前确定的分层变量进行实施。保留率通过产生时间对研究中止的Kaplan-Meier曲线进行估测。Log rank检验用于检查治疗组差异性。

结果

624个患者被随机分配并接受治疗，组成用于分析的以治疗为目的的组群，依据的是下面程序框图：

患者主要是男性(68％)和白种人(84％)，平均年龄为45岁(在18岁到74岁之间)。在研究开始前30天期间，饮酒基线平均为重度饮酒20天。总的来说，在7天导入期治疗期间，8.8％的患者戒酒，43％的患者具有完全戒酒的目标。三个治疗组的预处理特征是相似的(表1)。

总的来说，401个患者(64％)接受了所有6个注射，并且378个患者(61％)完成了试验。不同组之间的中止时间是类似的。42.8％的患者参加了所有治疗步骤。治疗步骤的数量和参加所有步骤的患者的百分比在治疗组间是类似的。

使用长效注射纳曲酮治疗期间，在≥10％患者中发生的不良反应在表2中列出。

表2治疗期间发生在10％或更多患者中的不良反应

^*P＜0.05vs安慰剂。

P＜0.05vs190mg Vivitrex。

注意：百分比是以在ITT群体中的患者数为基础(至少一次给药)。

用于不良反应相关治疗的Fisher精确概率检验(Fisher’s exacttest)；

2×2表格的两两比较判断方法。

其他不良反应，发生在少于10％的患者中但更频繁发生在长效纳曲酮治疗患者中的不良反应包含如下：腹痛、注射部位硬结、注射部位瘙痒、性欲减低、和关节疼痛。

最常见的不良反应是恶心、头痛、和疲劳。恶心在95％的病例中，在第一个月治疗期间中发生的大部分，具有1天的复苏持续时间的中位时间，是轻度或中度的。恶心和食欲减少更频繁发生在采用380mg长效纳曲酮治疗的患者中。

排在不良反应中止之下的第二位的研究中止发生在14.1％(纳曲酮380mg)、6.7％(纳曲酮190mg)和6.7％(安慰剂)患者中(P＝0.013，380mgvs.190mg和安慰剂)。治疗期间经受严重不良反应的患者的百分比在治疗组间是类似的：对接受380mg纳曲酮治疗是6.3％(n＝13)，对接受190mg纳曲酮治疗是5.2％(n＝11)，接受安慰剂治疗的是7.2％(n＝15)，这些患者具有住院解酒的最常见严重不良反应。判断两种严重不良反应(嗜酸粒细胞肺炎和间质性肺炎)可能与研究药疗法相关。两种反应在采用380mg纳曲酮治疗患者中发生并采用治疗解决。最常见的注射位点反应是触痛，发生在380mg剂量的15.9％的患者中和190mg剂量的13.6％的患者中，并发生在大剂量安慰剂注射液的17.6％的患者中和小剂量安慰剂注射液的13.6％的患者中。7个患者由于位点反应中止注射：4个注射380mg纳曲酮的患者，2个注射190mg纳曲酮的患者，和一个注射高剂量安慰剂的患者。

平均门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸转移酶(ALT)水平，在治疗或使用药疗法期间不显著性改变。此外，长效纳曲酮与正常值上限的三倍的AST或ALT值的升高速率无关。

在6个月的治疗期间测量的第一次和第二次效果变量的分析列在标3中。

总的来说，采用长效380mg纳曲酮治疗的患者经历了与接受安慰剂治疗患者重度饮酒率相比约25％的较大减少(P＜0.025)(图1)。重度饮酒的减少在采用380mg纳曲酮治疗的男性患者中最大，显示出比安慰剂治疗患者(n＝143)的重度饮酒率大于48％(P＜0.001)的减少。相反，在采用380mg纳曲酮治疗(n＝67)和接受安慰剂治疗(n＝66)的女性患者之间没有观察到显著性差异。

总的来说，接受190mg纳曲酮治疗的患者报道了比安慰剂治疗的患者在重度饮酒率上的减于17％(P＝0.076)的减少。190mg纳曲酮功效对于男性患者(n＝142)更明显，190mg纳曲酮治疗男性患者比安慰剂治疗(n＝143)的患者的重度饮酒率减少了约25％(P＝0.020)。如同接受380mg纳曲酮治疗患者，接受190mg纳曲酮治疗的女性患者(n＝68)与安慰剂治疗(n＝66)女性患者无显著性差异。

其他的先前定义的分层变量-完全戒除的目标和导入饮酒-也影响全部研究患者的重度饮酒。具有完全戒除目标(n＝270)的患者相对于没有完全戒除目标的患者(n＝354)减少了39％以上，并且在治疗前的星期期间戒酒的那些患者(n＝53)比较于那个星期期间饮酒的那些患者(n＝571)具有76％以上的减少。关于药物疗法的功效，比较于安慰剂治疗的380mg和190mg剂量相关的重度饮酒的相对减少是相似的无论有无参与者具有如表3中列出的完全戒除目标。相反，相对于安慰剂药剂而言，相对于不进行戒酒的亚群，使用380mg药剂和190mg药剂治疗功效在随机排列的进行戒酒的亚群是最明显的(表3)。然而，根据无导入饮酒的小样本尺寸的组群(n＝53)，后来的发现必须谨慎地进行实验结果分析。

与观察到的重度饮酒减少一致，在对比对全部研究患者预处理研究的期间，GGT减少了15％。相对于使用安慰剂治疗患者减少的12％，380mg和190mg组的使用长效纳曲酮治疗的男性患者的γ-谷氨酰转肽酶(GGT)分别减少了20％和24％。采用安慰剂治疗女性患者中无差异性。

国立酒精滥用及酒精中毒研究所(NIAAA)“危险”饮酒的发生率在全部样本中的使用长效纳曲酮的患者中不显著，但在接受380mg纳曲酮注射的男性患者中显著减少(减少28％)(参见表3)。全部群体或分别对男性患者或女性患者的饮酒发生的天数没有显示出效果(表3)。

在治疗期间，所有三组中的患者指出他们的重度饮酒天数的基线水平实质上减少了。图2显示了治疗组和性别分组的每个月重度饮酒天数平均值基线的改变。

本研究包括了明显活跃的饮酒患者，在治疗前7天内戒酒的患者仅为8.3％。在试验期间完全戒酒的患者数在采用380mg纳曲酮组中为7％，在采用190mg纳曲酮组中为6％，在安慰剂组中为5％。经历至少1天重度饮酒的患者比例对采用380mg纳曲酮患者为83％，对采用190mg纳曲酮患者为86％，采用安慰剂患者为89％。这些测试方法的任何一种都没有显著性组差异。

所有第一次重度饮酒发生天数的平均值对安慰剂组为3天，对190mg纳曲酮组为4天，对380mg纳曲酮组为6天(表4)。380mg纳曲酮组和安慰剂组之间的差异性是统计学上显著的(logrank检验，P＝0.0111)。在第一个研究给药前4天戒酒的患者亚群中和与全部群体比较没有导入饮酒的那些患者中可观察到采用190mg的Vivitrex悬浮液和380mg的Vivitrex悬浮液得到更显著的治疗效果的实例。

对于Vivitrex悬浮液更全面的评定，第二端点的分析也使用先前定义的亚群的患者进行实施，该亚群患者没有导入饮酒(在随机排列分组前7天戒酒)和在随机排列分组前4天戒酒的更大亚群患者。这些患者与采用口服纳曲酮进行历史考察的患者是最类似的，被考察的患者一般要求在随机排列分组前戒酒3到5天。

表4再发生第一次重度饮酒天数的平均值

*P＝0.011，与安慰剂比较380mg

P＝0.042，与安慰剂比较380mg

讨论

本研究的主要发现为纳曲酮长效、注射制剂联合社会心理治疗，在较大的来自不同地理区域的寻求就医的酒精依赖患者样板群体中，显著性减少了重度饮酒。这些发现在男性患者中最明显，与安慰剂给药下23％重度饮酒天数比较，报道的是在380mg给药下7％平均男性患者重度饮酒天数的。此外，380mg给药的功效在初始治疗后一个月内是显著的，并在180天治疗期间具有鲁棒稳定性的，不考虑是否在首次注射前的星期内有过饮酒或治疗入选患者的目标是完全戒酒。重要的是，纳曲酮注射液具有很好的耐药性，几乎没有报导过不良反应，并且没有肝脏毒性。

在本研究中主要的结果测量方法-重度饮酒-为酒精中毒不可缺少的，并且具有临床意义和具有公共健康的重要性。饮酒行为、重度饮酒的多种测量方法显示了与消极生活后果如酒后控制能力减弱的驾车、人际问题、和损伤高度相关。重度饮酒的实质减少，如在使用380mg纳曲酮治疗的男性患者中可见，能预期导致健康和生活质量的改善。

在过去的10年里，口服纳曲酮的研究已经得到中度功效实例，能部分解释为什么纳曲酮没有在酒精中毒临床处理中普遍使用。口服纳曲酮的有效性可通过患者停止或省去对他们的给药而被确定。因此，本研究使用380mg长效纳曲酮的令人鼓舞的结果可能增强了临床医师治疗酒依赖存在的药理选择的信心。此外，本研究记录了没有戒酒要求的患者。这与大部分先前研究相反，先前研究限制在已经得到短期戒酒的患者中。

本研究是首次预计检查性别对纳曲酮反应的效果。多种发生率分析的结果显示了在男性患者中而不是女性患者中纳曲酮超过安慰剂的明显优势。虽然如此，在本试验中的女性患者实质上减少了她们的重度饮酒，不考虑是否他们得到了有效的药疗法。对于性别差异的一个可能的解释是女性患者可能已经从社会心理行为干预中得到了更大的治疗优势。此外，可解释女性患者中不同反应的因素的评定，可能需要使用产生充分统计效力的足够大的样本群体。

此外，长效注射纳曲酮的药物动力学性质实质上不同于口服制剂的药物动力学性质。通过首度代谢的峰值纳曲酮水平和6-β-纳曲醇的产生可有助于减少口服纳曲酮的耐受性。与口服治疗对比，长效注射纳曲酮制剂可通过清除日纳曲酮峰值和减少6-β-纳曲醇与母体化合物的比例来减轻这些效果(参见KranzlerHR，Modesto-lowe V，Nuwayser ES.Sustained-release naltrexone foralcoholism treatment：a preliminary study.Alcohol Clin Exp Res1998；22：1074-9；Verebey K，Volavla J，Mule SJ，Resnick RB：Naltrexone：disposition，metabolism，and effects acute and chronicdosing.Clin Pharmacol Ther 1976；20：315-28)。

总的来说，本试验的结果，即迄今最广泛的用于评定酒依赖治疗的药疗法的研究之一，提供了一些的证据，该证据为长效注射纳曲酮是安全的并且显示了有效的药疗法，特别在男性患者中。本制剂应为对目前酒精中毒康复有效治疗的有价值的贡献。

实施例3长效纳曲酮注射剂与口服纳曲酮功效比较

进行了本发明的长效纳曲酮制剂和口服纳曲酮之间的功效比较。依据功效的直接的头对头比较还没有进行，在Vivitrex和口服纳曲酮之间功效的确定比较不可能进行。然而，3个最近的口服纳曲酮功效的meta分析(参见Srisurapanont M，Jarusuraisin N.用于酒依赖的阿片拮抗剂.2005 Cochrane系统评价资料库，第1期.Art.No.：CD001867.pub2.DOI：10.1002/14651858.CD001867.pub2。第一次在线发表译本：2005年1月24日，2005第一期。最近实质性修改日期：2004年11月5日；Bouza C，Magro A，Munoz A，Amate JM.酒依赖治疗中纳曲酮和阿坎酸(acamprosate)的功效和安全性：系统评价。Addiction.2004 Jul；99(7)：811-828；Hopkins，John Sloan，硕士论文发表名为：用于酒精中毒治疗的纳曲酮和阿坎酸(acamprosate)临床试验的meta分析-证据告诉了我们什么？UNC-CH流行病学系，发表于酒中毒科学年会研究学会，2002年3月25日)为半定量比较提供了有效的历史标准。

口服纳曲酮的最普遍使用的端点已为二分法疗效，再发生重度饮酒(是/否)。口服纳曲酮的研究通常评定的是在12周治疗期间内戒酒3-5天的患者。相应端点和群体：ALK21-003III期临床研究的亚群患者中12周的重度饮酒再发生率，随机分组前4天期间戒酒的患者，被选择来用于比较口服研究的结果。

在Hopkins(supra)中，进行定量meta-分析，口服纳曲酮相对于安慰剂二分法疗效的危险差-再发生重度饮酒(是或否)-从应用研究中得到。包含了9个研究。在固定功效模型中，联合危险差评定是0.13(13％)95％置信区间(0.08，0.17)。这个结果表示了口服纳曲酮提高治疗效果。

在ALK21-003中，有56个给药患者(28个安慰剂给药，28个380mgVivitrex给药)，这些患者在接受研究药物治疗前4天内戒酒。在第12周，相对于安慰剂组再发生率20/28(0.71)，380mgVivitrex治疗组的发生率为11/28(0.39)。在这个子集患者中的危险差(95％置信区间)是0.32(32％)95％置信区间(0.08，0.58)。因此，使用Vivitrex悬浮液的结果优于类似患者群体中Hopkins确定的总危险差。

在Cochrane分析(supra)中，再发生重度饮酒的结果也用作meta-分析中的端点。取代危险差，结果依据相对危险(RR)进行描述。在第12周，相对于安慰剂，口服纳曲酮显著性减少了36％的再发生率(RR[95％置信区间]＝0.64[0.51，0.82]。使用上面进行描述的ALK21-003研究中随机分组前4天内戒酒患者的再发生率，相对于安慰剂，380mgVivitrex悬浮液显著性减少了45％的再发生率(RR[95％置信区间]＝0.55[0.33，0.92])。

Bouza等人，supra，依据比值比[OR，(95％置信区间)：0.62，(0.52，0.75)]报道了再发生率减少的meta分析的短期研究(≤12周)。该分析表明，使用口服纳曲酮治疗的患者再发生重度饮酒的机率相对于安慰剂减少了38％。使用上面描述ALK21-003研究中的可适用患者的再发生率，再发生率比值比的减少为[OR，(95％置信区间)：0.26，(0.08，0.79)]。相对于安慰剂治疗的患者，采用380mgVivitrex悬浮液治疗的患者再发生重度饮酒的机率减少了74％。

表5.ALK21-003中和口服纳曲酮的3个公开meta-分析结果的比较

依据在ALK21-003最终CSR中描述的ALK21-003研究结果计算

基于对这3个meta-分析的半定量比较，Vivitrex悬浮液的功效优于口服纳曲酮。

实施例4 长效注射纳曲酮对生命质量的影响

目标：评价长效注射纳曲酮(LA-NTX)对酒依赖患者健康相关生命质量(QoL)的影响。

方法：24周、多中心、双盲、安慰剂-受控研究评估了LA-NTX安全性和功效，每月进行一次纳曲酮聚交酯微球肌注制剂给药。DSM-IV酒依赖患者(N＝624)随机分6次每月注射380mgLA-NTX，190mg LA-NTX，或安慰剂并联合心理社会支持(BRENDA，参见Volpicelli，infra)。使用SF-36v2.0对生命质量进行评价(参见Ware，infra)。

结果：380mg组、190mg组和安慰剂组SF-36精神方面总分(MCS)基线分别为38.7、40.3、和40.6(显著性低于美国总体指标)。按照治疗，在380mg组、190mg组和安慰剂组中精神方面总分提高了7.9、6.2、6.0。对于所有治疗组，基线的改变是显著性的并且380mg组大于安慰剂组(P＜0.05)。提高与酒消费的减少绝对相关。身体方面分数(所有组的基线的标准值)没有根据治疗改变。

结论：大量酒依赖患者证实了精神健康相关生命质量中的缺陷，该缺陷经过对酒依赖的治疗显著性改善。LA-NTX加心理社会治疗显示出生命质量的改善，LA-NTX加心理社会治疗的效果大于单一的心理社会治疗的效果。

实施例5 纳曲酮长效注射液功效的耐久性

目标：为评价酒依赖患者的1年期研究中纳曲酮长效注射液(LA-NTX)功效的耐久性和耐受性。方法：24周、多中心、双盲、安慰剂-受控研究评估LA-NTX，纳曲酮聚交酯微球肌注制剂的安全性和功效。DSM-IV酒依赖患者(N＝624)随机分6次每月注射380mg LA-NTX，190mg LA-NTX，或安慰剂并联合心理社会支持(参见BRENDA，Volpicelli et al.，Combining medicationand pshychosocial treatments for additions；the BRENDA approach.New York：The Guilford Press；2001)。61％的患者完成了研究，这些患者中的85％在1年开放标记延展研究中进行了记录。通过实时跟踪方法在基础和延展研究中记录了酒精摄入(参见Ware etal.，How to score version 2of theLincoln RI：QualityMetricIncorprated；2000)。

结果：基础研究中随机分到380mg组中的患者持续接受了延展研究中的380mg剂量的治疗(N＝115)。重度饮酒天数的平均百分比与基础研究中(22.7％)和延展研究(19.6％)类似(P＝NS)。采用BRENDA和安慰剂注射液治疗的并在延展研究中改为380mg剂量(N＝60)的患者显示出重度饮酒天数的显著性减少(P＜0.1)。一月一次注射LA-NTX具有很好的耐受性。

结论：在24周多中心双盲研究中，使用LA-NTX和BRENDA观察到酒精摄取的减少在1年开放标记延展研究期间具有耐久性和耐受性。

在这里引述的专利和科学文献是本领域普通技术人员的技术知识。所有在本文中引证的美国专利，发表或未发表的美国专利申请，都通过在此引述合并于本文中。在这里引用的所有发表的外国专利和专利申请都通过引述而合并于本文中。在这里引用的所有其他发表参考文献、论文、原稿和科学文献都通过引述合并于本文中。

虽然本发明已经具体地显示并描述了其优选实施方案，本领域的技术人员所应理解的是，在不脱离附加的权利要求包括的本发明的范围的条件下，对本发明的形式和细节可以有多种改变。

Claims (14)

1.包括380mg纳曲酮长效制剂在制备用于肠胃外给药治疗需要纳曲酮的个体的药物中的应用，其中纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)比每天50mg口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大至少3.3倍，其中，所述长效制剂包括一种生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物是75∶25的DL聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合物，其中，纳曲酮以占长效制剂的重量比至少35％的量存在。

2.根据权利要求1所述的应用，其中长效制剂释放纳曲酮至少2周时间。

3.根据权利要求1所述的应用，其中长效制剂释放纳曲酮至少4周时间。

4.根据权利要求1所述的应用，在24周或更长期间内进行长效制剂给药。

5.根据权利要求1所述的应用，进一步包括在第一次给药后至少7天进行包括纳曲酮的长效制剂的第二次给药。

6.根据权利要求1所述的应用，进一步包括在第一次给药后至少14天进行包括纳曲酮的长效制剂的第二次给药.

7.根据权利要求1所述的应用，进一步包括在第一次给药后至少21天进行包括纳曲酮的长效制剂的第二次给药.

8.根据权利要求1所述的应用，进一步包括在第一次给药后至少28天进行包括纳曲酮的长效制剂的第二次给药.

9.根据权利要求5所述的应用，其中第二个长效制剂与第一个长效制剂相同。

10.根据权利要求1所述的应用，其中个体是受酒依赖折磨的个体。

11.根据权利要求1所述的应用，其中个体没有接受最初的纳曲酮口服药剂治疗。

12.根据权利要求1所述的应用，其中经过注射进行纳曲酮给药。

13.根据权利要求1所述的应用，其中长效制剂包括聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合物，其中，所述聚合物的摩尔质量至少为100,000道尔顿。

14.纳曲酮在制备用于前述任意一项权利要求所述应用中的长效制剂中的应用。

Images