CN102125556A

CN102125556A - 羟考酮或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂

Info

Publication number: CN102125556A
Application number: CN2010103002373A
Authority: CN
Inventors: 石靖; 龙永鹏; 董国明; 陈燕; 冯兵; 王宇
Original assignee: BEIJING HWELLS PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING HWELLS PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2010-01-13
Publication date: 2011-07-20

Abstract

本发明涉及一种羟考酮或其盐的缓释微球，按重量百分比包括：2％～40％的羟考酮或其盐和60％～98％的成型材料。本发明还涉及一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂，包括羟考酮或其盐和添加剂。本发明进一步涉及一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法，采用适当支持剂、助悬剂、pH值调节剂等，通过冷冻干燥或无菌分装的方法，制备成可以持续释放7～60天的长效注射制剂。本发明以羟考酮或其盐的缓释微球制成的制剂进入体内以后，可以延长药物的作用时间，显著减少用药次数，大大减低病人的痛苦。

Description

羟考酮或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂

技术领域

本发明涉及一种羟考酮或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂。

背景技术

羟考酮是阿片受体激动剂，上世纪二十年代在欧洲问世，至今已在欧美等国应用近80年，羟考酮及其制剂均被收载于美国药典USPX XIII、USPX X IV版中。在国外，羟考酮是目前临床上应用于镇痛的主要药物之一。盐酸羟考酮控释片作为新释药技术的代表，在上市后取得了非常好的销售成绩，2002年盐酸羟考酮控释片超过15亿美元。

有控释作用的药物微球是目前一个新兴的药物剂型，可以在多种药物、多个给药途径方面应用，可用作注射、口服、鼻腔以及化学栓塞制剂等等。而国内尚无关于羟考酮微球制剂的研究。目前市场上的羟考酮主要为速释制剂和以渗透泵为主，一日给药1～3次的剂型。

由于盐酸羟考酮属于麻醉药品，有一定的成瘾性，缓释制剂单剂量的药物含量高，不利于防止麻醉药物的滥用，而且长期慢性中重度疼痛治疗给药频率高，患者痛苦较大，因此剂型的选择尤为关键。

发明内容

本发明所要解决目前存在的长期慢性中重度疼痛治疗给药频率高，患者痛苦较大的问题，提供一种羟考酮或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种羟考酮或其盐的缓释微球，按重量百分比包括：2％～40％的羟考酮或其盐和60％～98％的成型材料。

本发明的有益效果是：本发明以羟考酮或其盐的缓释微球制成的制剂进入体内以后，可以延长药物的作用时间，显著减少用药次数，平稳血药浓度，并提高用药的安全性和便利性，减少患者的痛苦。采用生物可降解微球，给药后，微球可迅速与人体组织融合，缓慢降解释放药物的同时，不能再次取出，从而有效降低了药物滥用发生的可能。用于治疗长期疼痛，尤其是癌症引起的中重度疼痛，可以大大的减少给药次数，减少患者的痛苦。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述羟考酮或其盐是以羟考酮碱基的形式存在，或者是以羟考酮碱基和酸反应形成的盐的形式存在，所述酸由盐酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一种或几种组成，其中，所述羟考酮碱基的结构式如下所示：

进一步，所述成型材料由聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、海藻酸及其药学上可接受的盐和卵磷脂和胆固醇中任一种或几种组成。

进一步，所述羟考酮或其盐的缓释微球的粒径为1微米～500微米。

本发明还提供一种解决上述技术问题的技术方案如下：一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂，包括所述羟考酮或其盐的缓释微球和添加剂，其中，所述羟考酮或其盐的缓释微球按重量百分比计占注射型长效制剂重量的10％～80％。

进一步，所述添加剂由助悬剂、渗透压调节剂、支持剂、PH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成。

进一步，所述添加剂按重量百分比计包括：50％～90％的助悬剂，1％～30％的渗透压调节剂，1％～30％的支持剂，0.5％～8％的pH调节剂和0.5％～8％的润湿剂。

进一步，所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一种或几种组成；所述支持剂由甘露醇和乳糖中任一种或几种组成；所述渗透压调节剂为氯化钠或蔗糖；所述pH调节剂由盐酸和乳酸中任一种或几种组成；所述润湿剂由吐温-80或司盘-80中任一种或几种组成。

本发明还提供一种解决上述技术问题的技术方案如下：

一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法为将所述羟考酮或其盐的缓释微球和其他成分分别制成无菌粉末，在无菌条件下分装制成制剂。

一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法为将所述羟考酮或其盐的缓释微球和其他成分配制成混悬液后进行冷冻干燥制成制剂。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

生物可降解的微球是近年来发展起来的一种新剂型。微球利用天然或高分子材料的成型材料，将药物溶解或分散在成型材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物。采用生物可降解或生物溶蚀性材料制备的微球，可以通过材料的不同类型和比例、以及不同的制备方法，制成降解时间不同的微球制剂，达到7～60天的释药时间。

本发明的羟考酮或其盐的缓释微球，按重量百分比包括：2％～40％的羟考酮或其盐和60％～98％的成型材料。

所述羟考酮或其盐的缓释微球的粒径为1微米～500微米。

所述所述羟考酮或其盐由盐酸羟考酮和酸反应而成，所述酸由盐酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一种或几种组成。

所述成型材料由聚丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、海藻酸及其药学上可接受的盐、卵磷脂和胆固醇中任一种或几种组成。在本实施例中，优选的成型材料是聚丙交酯-乙交酯，其分子量在5000～10000道尔顿之间。

所述羟考酮或其盐的缓释微球可以采用微球的常规方法制得，如乳化法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法或者液中干燥法等。

下面以两个实施例对本发明羟考酮或其盐的缓释微球的制备方法做进行详细的描述。

实施例一：

首先，取100克的盐酸羟考酮和100克的聚丙交酯-乙交酯依次溶于2500毫升的二氯甲烷中；其次，进行充分的搅拌，使盐酸羟考酮和聚丙交酯-乙交酯充分溶解于二氯甲烷中形成混合液，该混合液的固体的浓度为30％；再次，将该混合液进行离心沉淀去除不溶解的杂质，并制成分散相；接着，配制浓度为1％的聚乙烯醇溶液，并制成连续相；然后，将分散相在搅拌的状态下滴加到连续相中，并调节搅拌速度，控制微球球径为1微米～250微米；最后，待微球完全固化后分离出微球，并采用大量的无菌水充分洗涤微球，去除微球表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，即可得到羟考酮或其盐的缓释微球。对该羟考酮或其盐的缓释微球还要进行充分的干燥、检测粒径和灭菌才能使用。

实施例二：

首先，取50克的盐酸羟考酮和100克的聚乳酸依次溶于2000毫升的二氯甲烷中；其次，进行充分的搅拌，使盐酸羟考酮和聚乳酸充分溶解于二氯甲烷中形成混合液，该混合液的固体的浓度为15％；再次，将该混合液进行离心沉淀去除不溶解的杂质；接着，采用喷雾干燥法制备，即可得到羟考酮或其盐的缓释微球。对该羟考酮或其盐的缓释微球还要进行充分的干燥、检测粒径和灭菌才能使用。

本发明的羟考酮或其盐的注射型长效制剂，包括所述羟考酮或其盐和添加剂。

所述添加剂由助悬剂、渗透压调节剂、支持剂、PH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成。所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一种或几种组成；所述支持剂由甘露醇和乳糖中任一种或几种组成；所述渗透压调节剂为氯化钠或蔗糖；所述pH调节剂由盐酸和乳酸中任一种或几种组成；所述润湿剂由吐温-80或司盘-80中任一种或几种组成。

本发明的羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法为无菌封装法或者冷冻干燥法。

所述无菌封装法为将所述羟考酮或其盐的缓释微球和其他成分分别制成无菌粉末，在无菌条件下分装制成制剂。

所述冷冻干燥法为将所述羟考酮或其盐的缓释微球和其他成分配制成混悬液后进行冷冻干燥制成制剂。

下面以一个实施例对本发明的羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法做进一步详细的描述。

首先，将15克的甘露醇、5克的羧甲基纤维素钠以及1克的吐温-80用2000毫升的无菌水溶解；其次，离心或过滤除去不溶物后，使其成为注射剂的混悬基质；再次，将100克的羟考酮或其盐的缓释微球混悬于所述混悬基质中，并搅拌均匀；接着，将上述微球的混悬液在搅拌下灌装入已灭菌后的西林瓶中；最后，将灌装后的混悬液进行冷冻干燥，并检测水分含量是否符合要求，将符合要求的西林瓶盖上胶塞、扎盖和贴标签即可得到羟考酮或其盐的注射型长效制剂。

缓释微球必须制成制剂才能更好地发挥自身的作用，相对于其他类型的长效缓释制剂，本发明的羟考酮或其盐的缓释微球是可降解的微球，所制成的注射型长效制剂在使用时，先用无菌的浓度为0.9％的生理盐水充分混悬，分散均匀后通过肌注给药，注射进入体内以后可以迅速与组织融合，并缓慢降解，不能再取出，从而可以杜绝麻醉品的通过不当的方式传播。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种羟考酮或其盐的缓释微球，其特征在于，所述羟考酮或其盐的缓释微球按重量百分比包括：2％～40％的羟考酮或其盐和60％～98％的成型材料。

2.根据权利要求1所述的羟考酮或其盐的缓释微球，其特征在于，所述羟考酮或其盐是以羟考酮碱基的形式存在，或者是以羟考酮碱基和酸反应形成的盐的形式存在，所述酸由盐酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一种或几种组成，其中，所述羟考酮碱基的结构式如下所示：

3.根据权利要求1所述的羟考酮或其盐的缓释微球，其特征在于，所述成型材料由聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、海藻酸及其盐、卵磷脂和胆固醇中任一种或几种组成。

4.根据权利要求1所述的羟考酮或其盐的缓释微球，其特征在于，所述羟考酮或其盐的缓释微球的粒径为1微米～500微米。

5.一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂，其特征在于，所述注射型长效制剂包括如权利要求1～4任一所述的羟考酮或其盐的缓释微球和添加剂，其中，所述羟考酮或其盐的缓释微球按重量百分比计占注射型长效制剂重量的10％～80％。

6.根据权利要求5所述的羟考酮或其盐的注射型长效制剂，其特征在于，所述添加剂由助悬剂、渗透压调节剂、支持剂、PH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成

7.根据权利要求6所述的羟考酮或其盐的注射型长效制剂，其特征在于，所述添加剂按重量百分比计包括：50％～90％的助悬剂，1％～30％的渗透压调节剂，1％～30％的支持剂，0.5％～8％的pH调节剂和0.5％～8％的润湿剂。

8.根据权利要求7所述的羟考酮或其盐的注射型长效制剂，其特征在于，所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一种或几种组成；所述支持剂由甘露醇和乳糖中任一种或几种组成；所述渗透压调节剂为氯化钠或蔗糖；所述pH调节剂由盐酸和乳酸中任一种或几种组成；所述润湿剂由吐温-80或司盘-80中任一种或几种组成。

9.一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法，其特征在于，将如权利要求1～4任一所述的羟考酮或其盐的缓释微球和其他成分分别制成无菌粉末，在无菌条件下分装制成制剂。

10.一种羟考酮或其盐的注射型长效制剂的制备方法，其特征在于，将如权利要求1～4任一所述的羟考酮或其盐的缓释微球和其他成分配制成混悬液后进行冷冻干燥制成制剂。