CN102462680B - 噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法。具体地，本发明涉及一种噻吩诺啡的长效缓释微球，其包含占微球重量的0.2％～50％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50％～99.8％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。本发明还涉及包含所述长效缓释微球的组合物，所述长效缓释微球的制备方法，以及所述长效缓释微球在制备用于戒毒的药物中的用途。本发明长效缓释微球具有良好的体内体外释放行为。

Description

噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种噻吩诺啡或其盐长效注射用微球或组合物及其制备方法，确切地说涉及一种能稳定释放15天～30天或1～3月乃至3～6月以上的可生物降解的噻吩诺啡或其盐长效缓释注射用微球或组合物及其制备方法和应用。

背景技术

《2009年中国禁毒年度报告》中指出，截至2008年12月底，我国已登记的吸毒人员为112.67万人，其中滥用海洛因等阿片类毒品的人员超过90万人。每年的毒品消费约需人民币2500亿元，由吸毒引发的偷、抢、骗、凶杀等案件更造成难以计数的巨大损失。更严重的是由吸毒而引发的一系列社会和医学问题，极大地危害着人类的健康和社会的稳定，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等传染病的快速传播。

尽管国家对上百万人次进行了脱毒治疗，但收效甚微。吸毒人数持续增加的一个重要原因是复吸，据不完全统计，不同地区脱毒后的复吸率高达90％以上。打断吸毒-脱毒-复吸-循环链条中的关键环节“复吸”，是提高戒毒成功率的重要措施。但是由于防复吸治疗周期长，现有的药物采用的均是传统剂型需要每天服用，戒毒患者的依从性差，不能坚持治疗，严重影响治疗效果。因此，对于对海洛因等毒品具有生理和情感渴求的成瘾者而言，研制高效、长效、使用方便和顺应性好的防复吸治疗药物缓释注射制剂已是势在必行。

防复吸治疗是世界性难题。长期以来由于认识和法律上的差距，国外(特别是欧、美等许多经济发达的国家)对防复吸治疗的研究很少，主要以政府提供美沙酮(Merthadone，Mer)进行替代治疗，其目的不是戒毒，只是为减少社会犯罪。我国主要用阿片受体拮抗剂纳曲酮(Naltrexone，NTX)预防毒品成瘾，但操守率很低。为防止艾滋病等恶性传染病的扩散，减少吸毒犯罪，目前我国政府也开始允许一些吸毒严重的地区开展美沙酮维持疗法。现有的一些相关医疗方法及其存在的问题简述如下：

美沙酮替代疗法：美沙酮是人工合成的阿片受体激动剂，虽与阿片受体有较强的亲和力，但对中枢神经系统的影响较海洛因弱；依赖潜能与吗啡等相似，但因有效时间长，每天服用1次即不会出现戒断反应；耐受速度较快，不会因欣快感造成正性强化效应；口服用药方便，对身体损害较小，适宜长期应用，因而多年来一直被用于海洛因成瘾者的替代治疗。事实上，用美沙酮替代戒毒只是小毒代大毒，防止戒断症状的发生，绝大部分的吸毒者一旦再次获得毒品，就会继续追求吸毒带来的欣快感。这种混合毒品形成的依赖比单一毒品更难戒掉。

纳曲酮防复吸：纳曲酮是阿片受体拮抗剂，七十年代在国外上市以来主要用于治疗酒精依赖。我国“九五”期间仿制合成纳曲酮，用于防复吸辅助治疗。纳曲酮能与海洛因竞争阿片受体，阻断毒品与受体结合，消除吸毒带来的欣快感和减少依赖的形成，达到防复吸的目的。纳曲酮没有依赖潜能，长期使用不良反应少，是目前国内唯一有效的防复吸辅助治疗药物。但是，纳曲酮对脱毒后的稽延症状没有治疗作用，也不能减轻吸毒者的心理渴求，因而接受程度有限；纳曲酮在体内没有蓄积，单次口服24小时血药浓度为零，需每天服药才能有效预防复吸；又因剂量大，费用高，致使已接受治疗者的脱失率非常高，能坚持半年以上的仅有20-30％。为解决脱失率问题，近年来国内外均在研制长效纳曲酮微球注射剂(或皮下埋置剂)，使单次给药的有效时间延长至1、3、6个月甚至1年。目前，国内外长效纳曲酮微球注射剂(持续有效时间1个月)均在临床研究阶段，尚未上市产品。

丁丙喏啡替代疗法：丁丙诺啡(Bup)是阿片受体部分激动剂，八十年代初正式上市，主要用于镇痛治疗。我国于九十年代仿制合成并被批准生产。二十年来，国内外用于临床镇痛与戒毒两方面，并收到良好效果。由于阿片受体部分激动剂具有激动-拮抗双重效应，在脱毒治疗时能替代毒品，减少戒断症状；在防复吸治疗时不但能缓解稽延症状，也能阻断毒品的欣快感；丁丙诺啡的依赖潜能和毒副作用均较美沙酮小，所以近年来，国内外都非常关注丁丙诺啡用于替代疗法的临床效果，试图能取代美沙酮的地位。但丁丙诺啡仍具有成瘾性，口服吸收较差，只能注射和舌下含服，每日1-2次。

一个理想的防复吸治疗药物，不但能阻滞毒品与阿片受体结合，预防吸毒成瘾，而且能有效地缓解稽延症状，减少心理渴求；自身依赖潜能小(或没有依赖)，不良反应少，长期服用不耐受，并且使用方便易得，顺应性好。在现有的防复吸治疗药物和措施中，只有阿片受体部分激动剂有可能同时具有以上特点。

噻吩诺啡化学名为R-1-甲基-1-[(噻吩-2-基)-乙基]-1-[17-(环丙甲基)-4，5-环氧-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-6，14-亚乙基吗啡喃-7-基]-甲醇(英文：R-1-methyL-1-[(thien-2-yl)-ethyl]-1-[17-(cyclopropylmethyl)-4，5-epoxy-18，19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-6，14-etheno-morphinan-7-yl]-methanol)，是东罂粟碱类化合物，用于海洛因类成瘾患者脱毒后的防复吸治疗。噻吩诺啡一般以盐例如其盐酸盐的形式来应用，其盐酸盐结构式如下：

化学分子式：C₃₁H₃₉NO₄S·HCl·H₂O；分子量：576.20

噻吩诺啡是一个阿片受体部分激动剂，最大镇痛效能达80％(丁丙喏啡为40％)；在现有的依赖模型上未发现明显的依赖潜能；对抗吗啡成瘾、呼吸抑制和中毒死亡不但有效剂量小(0.45mg/kgig，是纳曲酮剂量的1/20)，而且有效时间长(t_1/2为108h)；特别是在小鼠行为敏化、大鼠位置偏爱和自身给药模型上，不仅能抑制吗啡依赖的形成，促进消退，而且能明显延长点燃的时间；有可能成为一个理想的防复吸辅助治疗药物。

噻吩诺啡是一种新颖结构的化合物(公开于例如中国专利申请公开号：CN1408714A；美国专利号：US7119100B2；南非专利号：20042733等中)。目前该药尚无制剂上市，其片剂已经获得临床研究批件，规格为0.2、0.5mg/片。临床戒毒治疗周期长(一般采用3～6个月的连续给药方案)，只有坚持长期用药，才能达到戒毒的临床目的。传统剂型例如片剂需要频繁给药，而戒毒患者意志薄弱、顺应性差，往往难以坚持到底，造成复吸率极高。因此，本领域期待为噻吩诺啡提供一种可以减少给药次数的长效制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可以减少给药次数的包含吩诺啡的长效制剂，特别是提供一种噻吩诺啡或其盐长效缓释注射用微球或组合物。本发明经过长时间的研究，现已令人惊奇地发现，将占微球重量的0.2％～50％噻吩诺啡或其盐和微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1,000,000道尔顿之间的可生物降解和生物可相容性的药用高分子辅料通过适合方法制备成可注射用的缓释微球，能够提供一次给药后可以维持较长时间有效血药浓度的噻吩诺啡或其盐长效缓释注射用微球。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

为此，本发明第一方面涉及一种噻吩诺啡的长效缓释微球，其包含占微球重量的0.2％～50％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50％～99.8％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。在一个实施方案中，所述药用高分子辅料的分子量为5000～100000道尔顿、5000～80000道尔顿、5000～75000道尔顿、7500～75000道尔顿、7500～50000道尔顿、7500～40000道尔顿、7500～30000道尔顿、或7500～25000道尔顿、或10000～20000道尔顿。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其中所述微球的平均粒径为10～300μm。在一个实施方案中，所述微球的平均粒径为10～300μm、10～250μm、10～200μm、20～200μm、25～200μm、或25～150μm。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其中所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐：盐酸、酯酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。在一个实施方案中，所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐：盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。在一个实施方案中，所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐：盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、或富马酸。在一个实施方案中，所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐：盐酸、磷酸、硫酸、或硝酸。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其中所述噻吩诺啡或其盐是噻吩诺啡或其盐的溶剂合物或者非溶剂合物。在一个实施方案中，所述噻吩诺啡或其盐是噻吩诺啡或其盐的溶剂合物。在一个实施方案中，所述噻吩诺啡或其盐是噻吩诺啡的盐酸盐。在一个实施方案中，所述噻吩诺啡或其盐是噻吩诺啡的盐酸盐一水合物。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其包含占微球重量的1％～50％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50％～99％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。在一个实施方案中，所述长效缓释微球包含占微球重量的2％～40％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的60％～98％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。在一个实施方案中，所述长效缓释微球包含占微球重量的5％～25％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的75％～95％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。在一个实施方案中，所述长效缓释微球包含占微球重量的5％～20％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的80％～95％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。在一个实施方案中，所述长效缓释微球包含占微球重量的7.5％～15％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的85％～92.5％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合。在一个实施方案中，所述药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物其中的一种或其中的两种或两种以上混合。在一个实施方案中，所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯(简称为PLGA)。在一个实施方案中，所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯，其分子量为7500～40000道尔顿、7500～30000道尔顿、或7500～25000道尔顿、10000～20000道尔顿、或15000道尔顿。在一个实施方案中，所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的聚合比为20∶80-80∶20、30∶70-70∶30、40∶60-60∶40、约80∶20、约75∶25、约70∶30、约60∶40、或约50∶50。在一个实施方案中，所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯，其分子量为10000～30000道尔顿，并且其中丙交酯和乙交酯的聚合比为20∶80-80∶20、30∶70-70∶30、40∶60-60∶40、约80∶20、约75∶25、约70∶30、约60∶40、或约50∶50。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其药物的包封率大于60％，优选大于65％，优选大于70％，或优选大于75％。

根据本发明第一方面任一项所述的长效缓释微球，其载药量为1～20％，优选1～15％，优选1～12.5％，优选1～10％，优选2～10％，或优选2.5～7.5％。

本发明第二方面提供一种组合物，按重量百分比计，该组合物中包含本发明第一方面任一项的长效缓释微球60～90％、助悬剂0.5～5％、渗透压调节剂1～25％、支架剂5～25％、润湿剂0.5～5％。在一个实施方案中，该组合物中的各组分之和为100％。

根据本发明第二方面任一项的组合物，其为冷冻干燥的产品。

根据本发明第二方面任一项的组合物，其为冷冻干燥粉针剂。

根据本发明第二方面任一项的组合物，其中所述助悬剂包括但不限于甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖苷、及其组合。

根据本发明第二方面任一项的组合物，其中所述支架剂包括但不限于甘露醇、乳糖、及其组合。

根据本发明第二方面任一项的组合物，其中所述渗透压调节剂包括但不限于乳糖、葡萄糖、右右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、无机盐类、及其组合。

根据本发明第二方面任一项的组合物，其是通过将助悬剂、润湿剂、渗透压调节剂和支架剂用水溶解成溶液，将所述长效缓释微球混悬于该溶液中，再经冷冻干燥制得的。在一个实施方案中，所述经冷冻所的组合中的含水量符合2005年版《中国药典二部》对冻干粉针剂的一般规定。

本发明第三方面提供制备本发明第一方面任一项所述长效缓释微球的方法，其包括以下步骤：

(1)用选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰酯酸中的一种或多种的溶剂，将噻吩诺啡或其盐和药用高分子辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，该有机相加入HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，该乳化剂用量为有机相的0.01～15％(w/v)；

(2)用选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O-羧甲基纤维素钠水溶液中的一种或多种配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；

(3)将分散相(步骤(1)的有机相)慢慢注入到连续相(步骤(2)的水相)中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用水洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球。

本发明第三方面还提供制备本发明第一方面任一项所述长效缓释微球的方法，其包括以下步骤：

(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；

(2)用选自液体石蜡、矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值最好为3～8的乳化剂(例如但不限于单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等的一种或多种)；

(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球。

本发明第三方面还提供制备本发明第一方面任一项所述长效缓释微球的方法，其包括以下步骤：

(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中药用高分子辅料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；

(2)用选自液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值最好为3～8的乳化剂(例如但不限于单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等的一种或多种)；

(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体(例如但不限于环己烷、正己烷等的一种或多种)使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球。

本发明第三方面还提供制备本发明第一方面任一项所述长效缓释微球的方法，其包括以下步骤：用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，搅拌充分溶解后，过滤、喷雾干燥，即得长效缓释微球。

本发明第三方面还提供制备本发明第一方面任一项所述长效缓释微球的方法，其包括以下步骤：

用选自CO₂、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等的一种或多种超临界体系产生超临界气体杭溶剂过程，使溶解了药用高分子辅料和活性药物的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成长效缓释微球。

本发明第四方面提供本发明第一方面任一项所述长效缓释微球在制备用于戒毒的药物中的用途。

本发明第四方面还提供本发明第一方面任一项所述长效缓释微球在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者的药物中的用途。

本发明第四方面还提供本发明第一方面任一项所述长效缓释微球在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者脱毒后复吸的药物中的用途。

本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。

发明详述：

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“组合物”，其还可以是指药物组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症。

如本文所述的，“％”，如未特别指明，对于总物料是固体时一般是指重量/重量的百分比，对于总物料是液体时一般是指重量/体积的百分比。

在本发明的一个实施方案中，所述长效缓释微球由微球重量的0.2％～50％噻吩诺啡或其盐和微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1,000,000道尔顿的药用高分子辅料组成，其中和噻吩诺啡成盐的酸选自盐酸、酯酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。

在本发明的一个实施方案中，包含本发明所述长效缓释微球的组合物，以占组合物的重量百分比计，其包括噻吩诺啡或其盐微球60～90％，助悬剂0.5～5％，渗透压调节剂1～25％，支架剂5～25％，润湿剂0.5～5％。

在本发明的一个实施方案中，所述长效缓释微球直径为10～300μm，其是由占微球总重量0.2％～50％噻吩诺啡或其盐和微球重量的50％～99.8％的可生物降解的分子量为5000～1000000道尔顿的药用高分子辅料组成。

在本发明的一个实施方案中，所述长效缓释微球中的可生物降解的药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇中的一种或其中的两种或两种以上混合。该药用高分子辅料优选聚聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的一种或其中的两种或两种以上混合；更优选为聚丙交酯-乙交酯(PLGA)，该聚丙交酯-乙交酯分子量为7500-30000道尔顿之间，优选10000-18000道尔顿之间，优选12000～16000道尔顿，聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在30∶70-70∶30之间，优选在40∶60-60∶40之间。

在本发明的一个实施方案中，本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体技术法。

在本发明的一个实施方案中，本发明所述的长效缓释微球采用O/W型乳化-溶剂挥发法制备，该方法的特征在于：用二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸中的一种或两种或多种混合把噻吩诺啡或其盐和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～15％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O-羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；将分散相慢慢注入到连续相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用水洗涤微球，减压真空干燥，灭菌、分装即得。

在本发明的一个实施方案中，本发明所述的长效缓释微球采用O/O型乳化-溶剂挥发法制备，该方法的特征在于：用乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等；在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，灭菌、分装即得。

在本发明的一个实施方案中，本发明所述的长效缓释微球采用相分离法制备，该方法的特征在于：用乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等，在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体，如环己烷、正己烷等使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥灭菌、分装即得。

在本发明的一个实施方案中，本发明所述的长效缓释微球采用喷雾干燥法制备，该方法的特征在于：用乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，搅拌充分溶解后，过滤，采用喷雾干燥法制得微球，灭菌、分装即可。

在本发明的一个实施方案中，本发明所述的长效缓释微球采用超临界流体技术法制备，该方法的特征在于：用乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃有机溶剂溶解高分子材料和药物，搅拌充分溶解后，用CO₂、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等超临界体系产生超临界气体杭溶剂过程，使溶解了药物和高分子材料的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成微球，减压真空干燥灭菌、分装即得。

根据本发明，本发明组合物中助悬剂为甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或右旋糖苷中的一种以及一种以上。

根据本发明，本发明组合物中支架剂为甘露醇或/和乳糖。

根据本发明，本发明组合物中渗透压调节剂为乳糖、葡萄糖、右右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及无机盐类。

根据本发明，本发明微球组合物制备包括将助悬剂、润湿剂、渗透压调节剂和支架剂用水溶解，将制备得的微球混旋其中，冻干至水含量符合《中国药典》对冻干粉针剂的相关规定。

研究开发被动给药的长效制剂是解决本发明所提出的问题的一个有效途径。经本发明人努力，开发了可以缓慢释放提供长达15天～30天、1～3月、或3～6月的有效血药浓度的缓释微球制剂，该微球可以显著延长给药间隔，提高患者用药的顺应性；药物以注射途径进入体内还能避免戒毒患者因诱惑而自行去除药物导致戒毒的失败，保障噻吩诺啡的治疗效果。

附图说明

图1显示噻吩诺啡长效缓释微球的体外释放曲线。

图2显示噻吩诺啡长效缓释微球比格犬皮下给药后不同时间点的血药浓度曲线图。

图3显示盐酸噻吩诺啡长效缓释微球大鼠皮下给药后不同时间点的血药浓度曲线图。

图4显示盐酸噻吩诺啡长效缓释微球对抗吗啡镇痛作用的有效性(n＝10)。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

实施例1、本发明微球的制备和性质考察

取盐酸噻吩诺啡20mg，分子量30000的PLGA(75/25)200mg溶于1mL的丙酮中，在800rpm搅拌条件下滴入到20mL的10％司盘豆油中，搅拌4h后，离心分离微球，用正己烷反复洗涤后再离心，所得微球通过减压条件挥发有机溶剂，即得。

该法制备的微球，载药量为5.03％，包封率为83％左右，粒径在50μm左右，体外每日释放可控制在3％左右。

体外释放度试验方法：取本实施例所得的微球25mg，置于50mL三角烧瓶中，加入50mL的pH7.4的0.033mol/L的磷酸盐缓冲液(内含1％吐温和0.2％的叠氮化钠)，然后放置在恒温培养箱里。温度为37℃，振荡频率为72次/分。分别在第1d、3d、7d、14d、28d、42d、56d、70d、90d、120d、150d、180d取样1mL，同时补充相同体积介质，测定浓度，计算累积释放度。结果见图1。从结果可见，本发明所得的一种微球在体外可持续释放达约180天。

药物体内行为考察：将本实施例微球(混悬于含0.5％羧甲基纤维素钠和0.1％吐温-80的水溶液中)按噻吩诺啡2.5mg/kg的剂量皮下注射给比格犬，采用HPLC-MS法测定给药后1h、3h、8h、12h、1d、3d、7d、14d、28d、42d、56d、70d、90d、120d、150d、180d的血药浓度，血药浓度在1～3d维持在一个较高水平，Cmax出现在给药后第3d，血药浓度峰值在4.79ng/mL左右，此后血药浓度一直维持在1.08～2.65ng/mL范围内，直至给药后180d。结果见图2。从图中可见，本发明所得的一种微球在比格犬皮下注射给药后可在约180天的时间维持较高且相对平稳的血药浓度水平，本领域技术人员理解，通过改变给药剂量，可以在较长时间内使血药浓度维持在有效治疗窗内，这是非常令人期待的。另外，从图1和2可见，根据本发明的微球具有体内-体外释放行为的一致性，这同样是非常令人期待的。

实施例2、本发明微球的制备

称取盐酸噻吩诺啡50mg和分子量15000的PLGA(LA/GA＝75/25)500mg，溶于1mL有二氯甲烷中，在800rpm搅拌条件下滴入到含3.5％PVA的水溶液中，快速搅拌10min后，将转速降至300rmp，加入40mL水，继续搅拌4h，使有机溶剂挥发完全，然后过筛，洗涤，真空五氧化二磷干燥48h，灭菌、分装即得。该法制备的微球，包封率可达70％，粒径在50um左右，载药量与实施例1的接近。

实施例3、本发明微球的制备

取盐酸噻吩诺啡50mg，分子量15000的PLGA(75/25)500mg溶于1mL的乙睛中，在8000rpm搅拌条件下滴入到400mL的20％的司盘液体石蜡溶液中，搅拌10min后，加入环己烷，使微球析出沉降，最后通过收集微球，反复洗涤后所得微球通过减压条件去有机溶剂，灭菌，分装。本实施例所得微球的包封率、粒径和载药量与实施例1的接近。

实施例4、本发明微球的制备

称取盐酸噻吩诺啡500mg和分子量15000的PLGA(75/25)5g，溶于10mL二氯甲烷中，在搅拌条件下充分溶解后过滤，采用喷雾干燥法制得微球。粒径为72μm左右，载药量为5.54％，包封率为87.5％。

实施例5、本发明微球的制备

称取盐酸噻吩诺啡500mg和分子量15000的PLGA(75/25)5g，溶于10mL有二氯甲烷中，用C02超临界体系产生超临界气体杭溶剂过程，使溶解了药物和高分子材料的有机溶剂发生膨胀，有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成微球。本实施例所得微球的包封率、粒径和载药量与实施例1的接近。

实验例1、盐酸噻吩诺啡微球在大鼠体内缓释性质测定

实验样品：根据本发明实施例2所述制备的微球。

实验动物：Wistar大鼠，

实验仪器：高效液相色谱系统(Agilent1200，包括四元输液泵、自动进样器、切换阀，Agilent，美国)；三重四极杆串联质谱仪(API3000，包括电喷雾离子化源、Analyst1.4.2数据处理软件，AppliedBiosystem，美国)。

实验方法：大鼠5只，重量为220±20g，编号并称重，大鼠给药前禁食12h，自由饮水。用注射溶媒(含0.5％羧甲基纤维素钠和0.1％吐温-80的水溶液)配置适当浓度的盐酸噻吩诺啡微球混悬液，以9mg·kg^-1剂量皮下给药。于给药后4、8、12h和1、2、3、5、7、14、21、28d取血、离心分离血浆0.1mL，置-20℃冰箱保存。

实验结果：见表1和图3。从表1和图3可见，本发明所得的一种微球在大鼠皮下注射给药后可在至少28天的时间内维持较高且相对平稳的血药浓度水平。适当改变给药剂量可以获得不同高度的平稳的血药浓度水平甚至可以改变持续具有平稳血药浓度水平的时间。

另外，发明人发现，在本实验例的方法中，其它实施例所得微球亦有类似的结果。

表1盐酸噻吩诺啡长效缓释微球大鼠皮下给药后

不同时间点的血药浓度

实验例2、盐酸噻吩诺啡长效缓释微球拮抗吗啡镇痛作用

实验样品：根据本发明实施例2所述制备的微球。

实验动物：昆明种小鼠，♀。

实验方法：本实验采用小鼠热板法对盐酸噻吩诺啡微球不同给药剂量拮抗吗啡的镇痛作用进行考察：将小鼠置于(55±1)℃热板测痛仪，立即记时，至第一次出现舔后足或跺后足时止，所得时间为基础痛阈。选择基础痛阈大于5秒并小于30秒的动物用于实验，以60秒不出现舔后足或跺后足为镇痛百分之百。以给药前后自身比较计算可能最大镇痛百分率(possiblemaximalanalgesic％，PMAP)，其计算式如下：

给药方案：实验分为5组，对照组：一个组，CMC-Na溶媒；拮抗剂组，四个不同剂量的盐酸噻吩诺啡微球组，分别为：A组(0.125mg·kg^-1)、B组(0.25mg·kg^-1)、C组(0.5mg·kg^-1)、和D组(1mg·kg^-1)。每组又分为两个小组，每小组10只小鼠，小鼠交替进行镇痛实验。同组动物两次测痛时间间隔7天以上，以免产生吗啡耐受。对照组与拮抗剂组皮下注射10min后，再给皮下注射吗啡20mg·kg^-1(ED₉₅)，30min后测镇痛百分率。于1、3、7、10、14、21、28d测定小鼠的痛阈值。

实验结果：见表2和图4。从表2和图4可见，本发明微球可在较长时间内发挥拮抗吗啡镇痛作用。

另外，发明人发现，在本实验例的方法中，其它实施例所得微球亦有类似的结果。

表2盐酸噻吩诺啡长效微球对抗吗啡镇痛作用的结果(n＝10)

时间(d)	对照	A组	B组	C组	D组
						0	0±0	0±0	0±0	0±0	0±0
1	0±0	41.16±11.26	66.40±18.32	93.96±8.13	94.06±9.43
						3	0±0	39.81±16.87	59.42±13.63	89.78±20.62	87.73±9.77
7	3.43±4.41	37.42±19.15	54.82±5.46	88.43±12.68	95.10±7.98
						10	0±0	30.91±18.05	58.31±10.52	79.16±13.00	88.44±6.80
14	2.15±2.31	31.32±10.05	60.58±15.67	81.28±13.52	75.48±19.90
						21	1.58±1.03	34.51±17.05	57.18±12.87	74.88±11.12	81.47±18.00
28	0±0	12.51±11.48	29.18±19.89	41.48±31.12	52.47±18.00

Claims (13)

1.一种噻吩诺啡的长效缓释微球，其包含占微球重量的0.2％～50％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50％～99.8％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料，其中所述药用高分子辅料的分子量为30000道尔顿，所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯，并且其中丙交酯和乙交酯的聚合比为75∶25。

2.根据权利要求1的长效缓释微球，其中所述微球的平均粒径为10～300μm。

3.根据权利要求1至2任一项的长效缓释微球，其中所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐：盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。

4.根据权利要求1至2任一项的长效缓释微球，其(1)药物的包封率大于60％，和/或(2)载药量为1～20％。

5.一种组合物，按重量百分比计，该组合物中包含权利要求1至4任一项的长效缓释微球60～90％、助悬剂0.5～5％、渗透压调节剂1～25％、支架剂5～25％、润湿剂0.5～5％。

6.制备权利要求1至4任一项的长效缓释微球的方法，其特征在于以下(a)至(e)任一项：

(a)该方法包括以下步骤：

(1)用选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸中的一种或多种的溶剂，将噻吩诺啡或其盐和药用高分子辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，该有机相加入HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，该乳化剂用量为有机相的0.01～15％(w/v)；

(2)用选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O-羧甲基纤维素钠水溶液中的一种或多种配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；

(3)将分散相，即步骤(1)的有机相慢慢注入到连续相，即步骤(2)的水相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心方法分离微球，用水洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，

(b)该方法包括以下步骤：

(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；

(2)用选自矿物油、植物油、动物油的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值为3～8的乳化剂；

(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，

(c)该方法包括以下步骤：

(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中药用高分子辅料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；

(2)用选自矿物油、植物油、动物油的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值为3～8的乳化剂；

(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，

(d)该方法包括以下步骤：用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，搅拌充分溶解后，过滤、喷雾干燥，即得长效缓释微球，

(e)该方法包括以下步骤：用选自CO₂、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷的一种或多种超临界体系产生超临界气体抗溶剂过程，使溶解了药用高分子辅料和活性药物的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成长效缓释微球。

7.权利要求6的制备方法，其中所述的矿物油为液体石蜡。

8.权利要求6的制备方法，其中所述的植物油为豆油、芝麻油、棉油或花生油。

9.权利要求6的制备方法，其中所述的动物油为鲸油。

10.权利要求6的制备方法，其中所述的HLB值为3～8的乳化剂选自单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘中的一种或多种。

11.权利要求6的制备方法，其中所述的对聚合物不溶的液体选自环己烷、正己烷中的一种或多种。

12.权利要求1至4任一项的长效缓释微球的用途，其特征在是：

在制备用于戒毒的药物中的用途。

13.权利要求1至4任一项的长效缓释微球的用途，其特征在是：

在制备预防或治疗海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、罂粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定、精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者脱毒后复吸的药物中的用途。