CN105030687A - 一种a317491药物纳米粒子及其应用、制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种A317491药物纳米粒子及其应用、制剂。该A317491药物纳米粒子包括A317491药物和本发明改性多糖；该改性多糖由双氯芬酸改性得到。本发明A317491药物纳米粒子以双氯芬酸改性多糖作为载体，可以将药物A317491以缓释的方式释放。双氯芬酸改性多糖作为载体，能够有效延长药物A317491的半衰期，同时双氯芬酸改性多糖可以缓慢释放双氯芬酸，达到协同持久缓解骨癌痛的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种A317491药物纳米粒子及其应用、制剂。
背景技术
骨癌痛是由于原发性或转移性癌引起的一种剧烈疼痛，是癌症痛的典型代表，也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一，主要的临床表现为：持续进行性的基础痛，暴发痛和异样疼痛等。据报道，大部分晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛。目前有效的治疗措施有限，大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制，严重影响病人的生活质量和增加家庭及社会的负担。
缓解骨癌疼痛的药物很多，病情初期可以口服扑热息痛类药物来缓解疼痛；病情加重、口服药物无效时，可以考虑针剂治疗，如强痛定、曲马多等；病情晚期，考虑口服吗啡、疼痛缓解不明显时，最后考虑注射吗啡、杜冷丁等。
扑热息痛，商品名称有百服宁、必理通、泰诺、醋氨酚等，该品国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱。而且还会产生一定的毒副作用，如肝脏、肾脏、血液系统、神经系统的毒副反应。
强痛定，用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经、癌症等引起的疼痛。但服用后偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失。据国内报道，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。强痛定对内脏器官的止痛作用较差。
曲马多，英文名Tramadol(INN)，为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。该药是人工合成的，作用于μ-阿片类受体以及去甲肾上腺素和血清张力素系统。其不良反应为：出汗，眩晕，恶心，呕吐，口干，疲劳。极少数病例可能出现心血管系统的反应。随着曲马多的广泛使用，曲马多成瘾的问题引起关注。据有关资料显示，正常人如每天服用曲马多200毫克，大约半年后会产生药物依赖，而如果每天服用300到400毫克(6到8颗药)甚至更多，可在短期内上瘾。长期大剂量服用可致中枢神经兴奋、呼吸抑制，并可产生耐受性和成瘾性及其他不良反应。盐酸曲马多成瘾的现象，在世界范围内都有发现，世界卫生组织因此将该药列入了世界第五大被滥用的药品。
吗啡(Morphine，MOP)是鸦片类毒品的重要组成部分，在鸦片中的含量为4％-21％，平均10％左右。1806年法国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来，并使用希腊睡神Morpheus的名字将其命名为吗啡。其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，也用于心肌梗死引起的心绞痛，还可作为镇痛、镇咳和止泻剂；吗啡的二乙酸酯又被称为海洛因。但其最大缺点是易成瘾，这使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，从而对自身和社会均造成极大的危害。
杜冷丁，即盐酸哌替啶，为人工合成的阿片受体激动剂，属于苯基哌啶衍生物，是一种临床应用的合成镇痛药，为白色结晶性粉末，味微苦，无臭，其作用和机理与吗啡相似，但镇静、麻醉作用较小，仅相当于吗啡的1/10—1/7。长期使用会产生依赖性，被列为严格管制的麻醉药品。
由于上述治疗药物存在诸多不良反应及限制问题，因此目前迫切需要新的治疗药物和治疗方法来治疗癌症患者的疼痛。
嘌呤受体为一类近来才被标定的膜分子家族，与细胞内许多功能及作用有关。其中P2X3R主要表达在背根神经节(DRG)中，参与炎症痛，神经病理性疼痛，内脏痛等形成。近年来，研究显示P2X3R也参与骨癌痛的形成，用P2X3R的特异性抑制剂A317491能明显缓解疼痛，但缓解疼痛的时间很短，即鞘内注射药物A317491后0.5小时开始缓解疼痛，药效持续约2h，药效作用峰值在注射后1h，3h后药效基本消失，不能持续缓解疼痛，同时如果注射的剂量太大，会有明显的毒副作用。因此急需一种能够长时间持续药效的A317491药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种A317491药物纳米粒子及其应用、制剂。该A317491药物纳米粒子以双氯芬酸改性多糖作为载体，可以将药物A317491以缓释的方式释放。双氯芬酸改性多糖作为载体，能够有效延长药物A317491的半衰期，同时双氯芬酸改性多糖可以缓慢释放双氯芬酸，达到协同持久缓解骨癌痛的效果。研究显示负载双氯芬酸改性多糖纳米粒子可以明显翻转大鼠的机械痛和热痛，并可以持续缓解疼痛达到48小时；可避免药物A317491本身的高剂量，毒性导致的副作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种改性多糖，该改性多糖由双氯芬酸改性得到。
本研究使用改性多糖为制备纳米粒子载体，双氯芬酸是属于非甾体抗炎药，为一种新型的强效消炎镇痛药，有抗炎、镇痛及解热作用。广泛用于非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛等。本研究使用改性多糖作为载体，会起到加强镇痛的治疗效果。
作为优选，该改性多糖的制备方法为：在缩合剂存在的条件下，双氯芬酸与多糖在有机溶剂中发生酯化反应，得到改性多糖。
作为优选，多糖为葡聚糖和/或菊糖，其分子量为2000～700000。
在本发明提供的一些实施例中，多糖的分子量为5000～20000。
在本发明提供的一些实施例中，葡聚糖分子量为8000～20000。
在本发明提供的一些实施例中，菊糖分子量为5000～7000。
作为优选，缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
作为优选，酯化反应所用有机溶剂为二甲基亚砜。
作为优选，缩合剂与双氯芬酸的摩尔比为(0.7～1.3):1。
在本发明提供的一些实施例中，缩合剂与双氯芬酸的摩尔比为1:1。
作为优选，多糖与双氯芬酸的摩尔比为(1～10)：1。
优选地，多糖与双氯芬酸的摩尔比为(1～2)：1。
作为优选，酯化反应的温度为15～30℃，酯化反应的时间为12～48h。
优选地，酯化反应的温度为室温，酯化反应的时间为48h。
在本发明提供的一些实施例中，改性多糖的制备方法为：
步骤1：缩合剂与双氯芬酸在有机溶剂中发生第一反应，获得中间产物；
步骤2：中间产物与多糖发生酯化反应，生成改性多糖。
作为优选，第一反应的温度为15～30℃，第一反应的时间为1～3h。
优选地，第一反应的温度为室温，第一反应的时间为3h。
本发明还提供了一种A317491药物纳米粒子，包括A317491药物和本发明改性多糖；改性多糖的制备方法为：在缩合剂存在的条件下，双氯芬酸与多糖在有机溶剂中发生酯化反应，生成改性多糖。
本发明通过制备负载药物A317491的缓释纳米粒子，注射到鞘内，使能够持续缓慢释放药物A317491达到持久缓解疼痛的效果，同时避免了药物A317491高剂量等带来的副作用。
基于纳米技术合成的负载药物的纳米粒子由于其独特的亚细胞结构(利用纳米技术将具有生物相容性的可降解性的生物材料作为载体，将药物分散，包裹，吸附于小于1000nm的纳米粒子上)，能够比较容易透过血管，被细胞吸收并渗透到组织内部。由双氯芬酸改性的多糖合成的一种可降解的高分子聚合物(双氯芬酸改性多糖)，具有良好的生物相容性、无毒以及良好的成囊和成膜的性能，可以被应用于负载药物，蛋白质等载体，适当的修饰能有效增加缓释功能。
作为优选，A317491药物与改性多糖的质量比为1：(2～30)。
优选地，A317491药物与改性多糖的质量比为1：(2～20)。
更优选地，A317491药物与改性多糖的质量比为1：5。
作为优选，A317491药物纳米粒子的粒径为60～150nm。
在本发明提供的一些实施例中，A317491药物纳米粒子的粒径为120～150nm。
在本发明提供的另一些实施例中，A317491药物纳米粒子的粒径为80～120nm。
本发明还提供了该纳米粒子的制备方法，其制备方法为：
将A317491药物与本发明改性多糖溶解于有机溶剂中，获得药物载体溶液；
将药物载体溶液滴加到热水中，除去有机溶剂，冷冻干燥，获得A317491药物纳米粒子。
作为优选，以mg/mL计，A317491药物与有机溶剂的比例为1：(1～10)。
优选地，以mg/mL计，A317491药物与有机溶剂的比例为1：(1～2)。
更优选地，以mg/mL计，A317491药物与有机溶剂的比例为1：1或1:2。
作为优选，有机溶剂与热水的体积比为1：(2～20)。
在本发明提供的一些实施例中，有机溶剂与热水的体积比为1：2。
作为优选，有机溶剂为二甲亚砜或二甲基甲酰胺中的一种或两种。
作为优选，热水的温度为30～80℃。
优选地，热水的温度为50℃。
作为优选，除去有机溶剂的方法为透析、挥发或减压蒸除。
本发明还提供了该纳米粒子在制备镇痛缓释制剂中的应用。
在本发明提供的一些实施例中，镇痛缓释制剂为治疗骨癌痛及其它病理性疼痛的缓释制剂。
本发明还提供了一种A317491药物缓释制剂，包括本发明A317491药物纳米粒子和药学上可接受的辅料；该A317491药物纳米粒子包括A317491药物和本发明改性多糖；该改性多糖的制备方法为：在缩合剂存在的条件下，双氯芬酸与多糖在有机溶剂中发生酯化反应，生成改性多糖；其制备方法为：将A317491药物与本发明改性多糖溶解于有机溶剂中，获得药物载体溶液；将药物载体溶液滴加到热水中，除去有机溶剂，冷冻干燥，获得A317491药物纳米粒子。
作为优选，A317491药物缓释制剂的剂型为注射剂。
作为优选，注射剂的注射方式为鞘内注射、腹腔注射或疼痛部位局部注射。
在本发明提供的一些实施例中，A317491药物缓释制剂包括A317491药物纳米粒子和水。其制备方法为：将A317491药物纳米粒子通过超声技术分散于水中，形成浓度为1～100mg/mL的负载药物A317491的纳米粒子的水分散液。
本发明提供了一种A317491药物纳米粒子及其应用、制剂。该A317491药物纳米粒子包括A317491药物和本发明改性多糖；该改性多糖由双氯芬酸改性得到。本发明至少具有如下优势之一：
1、本发明使用改性多糖为制备纳米粒子载体，双氯芬酸是属于非甾体抗炎药，为一种新型的强效消炎镇痛药，有抗炎、镇痛及解热作用。广泛用于非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛等。本研究使用改性多糖作为载体，会起到加强镇痛的治疗效果；
2、本发明A317491药物纳米粒子以改性多糖作为载体，可以将药物A317491以缓释的方式释放。改性多糖作为载体，能够有效延长药物A317491的半衰期，同时改性多糖可以缓慢释放双氯芬酸，达到协同持久缓解骨癌痛的效果。研究显示负载改性多糖纳米粒子可以明显翻转大鼠的机械痛和热痛，并可以持续缓解疼痛达到48小时；
3、本发明A317491药物纳米粒子可避免药物A317491本身的高剂量，毒性导致的副作用；
4、本发明A317491药物纳米粒子具有很好的生物相容性，无毒性，生物化学性质稳定；
5、本发明制备方法制得的纳米粒子粒径较均一，分散性好。
附图说明
图1为实施例7中载有药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖的纳米粒子的体外释放曲线；
图2为实施例8中载有药物A317491的双氯芬酸改性菊糖的纳米粒子的体外释放曲线；
图3为实施例9中鞘内注射实施例1制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图4为实施例9中鞘内注射实施例1制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图5为实施例10中鞘内注射实施例2制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图6为实施例10中鞘内注射实施例2制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图7为实施例11中鞘内注射实施例3制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图8为实施例11中鞘内注射实施例3制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图9为实施例12中鞘内注射实施例4制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图10为实施例12中鞘内注射实施例4制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图11为实施例13中鞘内注射实施例5制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图12为实施例13中鞘内注射实施例5制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图13为实施例14中鞘内注射实施例6制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)；
图14为实施例14中鞘内注射实施例6制得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验结果(*P<0.05，与对应的PRE组相比，PRE:注射药物前)。
具体实施方式
本发明公开了一种A317491药物纳米粒子及其应用、制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的A317491药物纳米粒子及其应用、制剂中所用药品、试剂等均可由市场购得。
以下实施例中，二环己基碳二亚胺、双氯芬酸和多糖是由上海阿拉丁公司提供，葡聚糖分子量为8000～20000，菊糖分子量为5000～7000，药物A317491是购自Sigma-Aldrich公司。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子的制备
在搅拌条件下，将14.4mg二环己基碳二亚胺(DCC)(0.07mmol)和20.7mg双氯芬酸(0.07mmol)加到10mL的二甲基亚砜溶剂中，室温下搅拌反应3h；然后将20mg葡聚糖(0.123mmol葡萄糖单元)加入到上述的反应液中，室温下反应48h；将反应液经过24小时透析，冷冻干燥得到双氯芬酸改性葡聚糖；然后在搅拌条件下，将20mg药物A317491和100mg双氯芬酸改性葡聚糖溶解在20mL有机溶剂二甲亚砜中，再滴加到体积为40mL的50℃热水中，之后除去有机溶剂，冷冻干燥，得到所述负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子。经测定，100mg纳米粒子载药量为17.2mg，通过动态光散射测得的纳米粒子的平均粒径为120～150nm。
实施例2：负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子的制备
在搅拌条件下，将20.6mg二环己基碳二亚胺(DCC)(0.1mmol)和29.6mg双氯芬酸(0.1mmol)加到10mL的二甲基亚砜溶剂中，室温下搅拌反应3h；然后将100mg葡聚糖(0.617mmol葡萄糖单元)加入到上述的反应液中，室温下反应48h；将反应液经过24小时透析，冷冻干燥得到双氯芬酸改性葡聚糖；然后在搅拌条件下，将20mg药物A317491和100mg双氯芬酸改性葡聚糖溶解在20mL有机溶剂二甲亚砜中，再滴加到体积为40mL的50℃热水中，之后除去有机溶剂，冷冻干燥，得到所述负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子。经测定，100mg纳米粒子载药量为10.3mg，通过动态光散射测得的纳米粒子的平均粒径为120～150nm。
实施例3：负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子的制备
在搅拌条件下，将26.8mg二环己基碳二亚胺(DCC)(0.13mmol)和38.5mg双氯芬酸(0.13mmol)加到10mL的二甲基亚砜溶剂中，室温下搅拌反应3h；然后将200mg葡聚糖(1.234mmol葡萄糖单元)加入到上述的反应液中，室温下反应48h；将反应液经过24小时透析，冷冻干燥得到双氯芬酸改性葡聚糖；然后在搅拌条件下，将20mg药物A317491和100mg双氯芬酸改性葡聚糖溶解在20mL有机溶剂二甲亚砜中，再滴加到体积为40mL的50℃热水中，之后除去有机溶剂，冷冻干燥，得到所述负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子。经测定，100mg纳米粒子载药量为6.5mg，通过动态光散射测得的纳米粒子的平均粒径为120～150nm。
实施例4：负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子的制备
在搅拌条件下，将14.4mg二环己基碳二亚胺(DCC)(0.07mmol)和20.7mg双氯芬酸(0.07mmol)加到10mL的二甲基亚砜溶剂中，室温下搅拌反应3h；然后将20mg菊糖(0.123mmol果糖单元)加入到上述的反应液中，室温下反应48h；将反应液经过24小时透析，冷冻干燥得到双氯芬酸改性菊糖；然后在搅拌条件下，将20mg药物A317491和100mg双氯芬酸改性菊糖溶解在40mL有机溶剂二甲基甲酰胺中，再滴加到体积为80mL的50℃热水中，之后除去有机溶剂，冷冻干燥，得到所述负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子。经测定，100mg纳米粒子载药量为17.4mg，通过动态光散射测得的纳米粒子的平均粒径为80～120nm。
实施例5：负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子的制备
在搅拌条件下，将20.6mg二环己基碳二亚胺(DCC)(0.1mmol)和29.6mg双氯芬酸(0.1mmol)加到10mL的二甲基亚砜溶剂中，室温下搅拌反应3h；然后将100mg菊糖(0.617mmol果糖单元)加入到上述的反应液中，室温下反应48h；将反应液经过24小时透析，冻干燥得到双氯芬酸改性菊糖；然后在搅拌条件下，将20mg药物A317491和100mg双氯芬酸改性菊糖溶解在40mL有机溶剂二甲基甲酰胺中，再滴加到体积为80mL的50℃热水中，之后除去有机溶剂，冷冻干燥，得到所述负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子。经测定，100mg纳米粒子载药量为11.6mg，通过动态光散射测得的纳米粒子的平均粒径为80～120nm。
实施例6：负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子的制备
在搅拌条件下，将26.8mg二环己基碳二亚胺(DCC)(0.13mmol)和38.5mg双氯芬酸(0.13mmol)加到10mL的二甲基亚砜溶剂中，室温下搅拌反应3h；然后将200mg菊糖(1.234mmol果糖单元)加入到上述的反应液中，室温下反应48h；将反应液经过24小时透析，冷冻干燥得到双氯芬酸改性菊糖；然后在搅拌条件下，将20mg药物A317491和100mg双氯芬酸改性菊糖溶解在40mL有机溶剂二甲基甲酰胺中，再滴加到体积为80mL的50℃热水中，之后除去有机溶剂，冷冻干燥，得到所述负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子。经测定，100mg纳米粒子载药量为6.8mg，通过动态光散射测得的纳米粒子的平均粒径为80～120nm。
实施例7：载有药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖的纳米粒子的体外释放曲线的检测试验
在37℃下，将实施例1制备的100mg负载A317491的双氯芬酸改性葡聚糖的纳米粒子加入到10mL的磷酸盐缓冲液中(0.01M，PH＝7.4)透析，每隔2小时进行取样，利用高效液相色谱(HPLC，C-18柱，流动相为乙腈V:水V＝34.66，流速为1mL/h，检测波长为254纳米)测定A317491的浓度，并绘制A317491释放曲线(图1)。
实施例8：载有药物A317491的双氯芬酸改性菊糖的纳米粒子的体外释放曲线的检测试验
在37℃下，将实施例4制备的100mg负载A317491的双氯芬酸改性菊糖的纳米粒子加入到10mL的磷酸盐缓冲液中(0.01M，PH＝7.4)透析，每隔2小时进行取样，利用高效液相色谱(HPLC，C-18柱，流动相为乙腈V:水V＝34.66，流速为1mL/h，检测波长为254纳米)测定A317491的浓度，并绘制A317491释放曲线(图2)。
实施例9：鞘内注射实施例1中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子缓解大鼠骨癌痛试验
1.鞘内注射实施例1中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈实验
动物为成年雌性大鼠(体重160-180g)，麻醉后用10μL微量注射器将4μL大鼠乳腺癌细胞walker256(4×105)注射到大鼠的右腿胫骨骨髓腔中，注射完将注射器滞留2分钟防止癌细胞泄漏，并用石蜡将其注射孔封住。两周后，癌细胞在胫骨骨髓腔中增殖引起骨质破坏，产生明显的痛觉过敏。选取模型成功大鼠，开始鞘内注射不同药物检测其机械痛阈，采用“UpandDown”方法测量大鼠痛阈。行为实验前大鼠放置行为实验架和盒子中适应3天，每天1h。适应过程模仿大鼠正常的生理环境。vonFreyfilaments(1g～26g)触压大鼠爪底3～5s，重复5次，每次间隔5～10s，如大鼠没有缩爪，则采用下一级克数较大的filament重复实验，直到大鼠有缩爪反应。当大鼠有缩爪反应，则换上一级克数较小的filament进行实验。整个过程重复5次，记录最后的filaments，用公式Logthreshold＝Xf+k*d换算出痛阈(表1)。
分别鞘内注射1.7mgA317491，10mg双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(1mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(10mg)，注射后不同时间点检测其机械痛阈(图3)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(1.7mgA317491/10mg纳米粒子)可以明显翻转大鼠的机械痛，并可以持续缓解疼痛达到48小时。
表1VonFreyfilament机械痛阈换算表(单位：g)
| Frey filament# | Force(g) | Log threshold(g) |
| 8 | 1.0 | 1.61 |
| 9 | 1.4 | 1.98 |
| 10 | 2.0 | 2.74 |
| 11 | 4.0 | 4.87 |
| 12 | 6.0 | 7.37 |
| 13 | 8.0 | 11.42 |
| 14 | 10 | 15.76 |
| 15 | 15 | 20.00 |
| 16 | 26 | 26.00 |
2.鞘内注射实施例1中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验
动物为成年雌性大鼠(体重160-180g)，麻醉后用10μL微量注射器将4μL大鼠乳腺癌细胞walker256(4×105个癌细胞)注射到大鼠的右腿胫骨骨髓腔中造骨癌大鼠。两周后，选取模型成功大鼠，开始鞘内注射不同药物检测其热痛阈，检测前让大鼠在透明的盒子中适应30分钟，热辐射源聚焦到后足底来测定缩爪潜伏期(PWL)即记录开始热源辐射足底到缩爪时停止这段时间作为缩爪潜伏期。最大的辐射时间为20秒(用来防止不必要的组织损伤)，每只大鼠每个时间点测量三次并进行平均所得的值作为每次试验的结果。每次测量的时间间隔为5分钟。
分别鞘内注射1.7mgA317491，10mg双氯芬酸改性多糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(1mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性多糖纳米粒子(5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性多糖纳米粒子(10mg)，注射后不同时间点检测其热痛阈(图4)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性多糖纳米粒子(10mg)可以明显增强大鼠的热痛阈值，并可以持续缓解疼痛达到48小时。
实施例10：鞘内注射实施例2中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子缓解大鼠骨癌痛试验
1.鞘内注射实施例2中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈实验
其方法同实施例9.1，即分别鞘内注射1.7mgA317491，16.5mg双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(1.65mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(8.25mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(16.5mg)，注射后不同时间点检测其机械痛阈(图5)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(16.5mg)可以明显翻转大鼠的机械痛，并可以持续缓解疼痛达到36小时。
2.鞘内注射实施例2中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验
其方法同实施例9.2，即分别鞘内注射1.7mgA317491，16.5mg双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(1.65mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(8.25mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(16.5mg)，注射后不同时间点检测其热痛阈(图6)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(16.5mg)可以明显增强大鼠的热痛阈值，并可以持续缓解疼痛达到36小时。
实施例11：鞘内注射实施例3中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子缓解大鼠骨癌痛试验
1.鞘内注射实施例3中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈实验
其方法同实施例9.1，即分别鞘内注射1.7mgA317491，26mg双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(2.6mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(13mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(26mg)，注射后不同时间点检测其机械痛阈(图7)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(26mg)可以明显翻转大鼠的机械痛，并可以持续缓解疼痛达到24小时。
2.鞘内注射实施例3中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验
其方法同实施例9.2，即分别鞘内注射1.7mgA317491，26mg双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(2.6mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(13mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(26mg)，注射后不同时间点检测其热痛阈(图8)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性葡聚糖纳米粒子(26mg)可以明显增强大鼠的热痛阈值，并可以持续缓解疼痛达到24小时。
实施例12：鞘内注射实施例4中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子缓解大鼠骨癌痛试验
1.鞘内注射实施例4中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈实验
其方法同实施例9.1，即分别鞘内注射1.7mgA317491，10mg双氯芬酸改性菊糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(1mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(10mg)，注射后不同时间点检测其机械痛阈(图9)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(10mg)可以明显翻转大鼠的机械痛，并可以持续缓解疼痛达到48小时。
2.鞘内注射实施例4中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性多糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验
其方法同实施例9.2，即分别鞘内注射1.7mgA317491，10mg双氯芬酸改性菊糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(1mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(10mg)，注射后不同时间点检测其热痛阈(图10)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(10mg)可以明显增强大鼠的热痛阈值，并可以持续缓解疼痛达到48小时。
实施例13：鞘内注射实施例5中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子缓解大鼠骨癌痛试验
1.鞘内注射实施例5中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈实验
其方法同实施例9.1，即分别鞘内注射1.7mgA317491，15mg双氯芬酸改性菊糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(1.5mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(7.5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(15mg)，注射后不同时间点检测其机械痛阈(图11)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(10mg)可以明显翻转大鼠的机械痛，并可以持续缓解疼痛达到36小时。
2.鞘内注射实施例5中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性多糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验
其方法同实施例9.2，即分别鞘内注射1.7mgA317491，15mg双氯芬酸改性菊糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(1.5mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(7.5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(15mg)，注射后不同时间点检测其热痛阈(图12)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(10mg)可以明显增强大鼠的热痛阈值，并可以持续缓解疼痛达到36小时。
实施例14：鞘内注射实施例6中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子缓解大鼠骨癌痛试验
1.鞘内注射实施例6中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性菊糖纳米粒子翻转骨癌大鼠机械痛阈实验
其方法同实施例9.1，即分别鞘内注射1.7mgA317491，25mg双氯芬酸改性菊糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(2.5mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(12.5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(25mg)，注射后不同时间点检测其机械痛阈(图13)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(25mg)可以明显翻转大鼠的机械痛，并可以持续缓解疼痛达到24小时。
2.鞘内注射实施例6中所得的负载药物A317491的双氯芬酸改性多糖纳米粒子增强骨癌大鼠热痛阈的实验
其方法同实施例9.2，即分别鞘内注射1.7mgA317491，25mg双氯芬酸改性菊糖纳米粒子，负载0.17mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(2.5mg)，负载0.85mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(12.5mg)，负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(25mg)，注射后不同时间点检测其热痛阈(图14)。经统计分析后，可以发现负载1.7mgA317491双氯芬酸改性菊糖纳米粒子(25mg)可以明显增强大鼠的热痛阈值，并可以持续缓解疼痛达到24小时。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种改性多糖，其特征在于，所述改性多糖由双氯芬酸改性得到。
2.根据权利要求1所述的改性多糖，其特征在于，所述改性多糖的制备方法为：在缩合剂存在的条件下，双氯芬酸与多糖在有机溶剂中发生酯化反应，得到改性多糖。
3.根据权利要求2所述的改性多糖，其特征在于，所述多糖为葡聚糖和/或菊糖，其分子量为2000～700000。
4.根据权利要求2所述的改性多糖，其特征在于，所述多糖与所述双氯芬酸的摩尔比为(1～10)：1。
5.根据权利要求2所述的改性多糖，其特征在于，所述酯化反应的温度为15～30℃，酯化反应的时间为12～48h。
6.一种A317491药物纳米粒子，其特征在于，包括A317491药物和如权利要求1至5中任一项所述的改性多糖。
7.根据权利要求6所述的A317491药物纳米粒子，其特征在于，所述A317491药物与所述改性多糖的质量比为1：(2～30)。
8.如权利要求6或7所述A317491药物纳米粒子的制备方法，其特征在于，其制备方法为：
将A317491药物与权利要求1至5中任一项所述的改性多糖溶解于有机溶剂中，获得药物载体溶液；
将所述药物载体溶液滴加到热水中，除去有机溶剂，冷冻干燥，获得A317491药物纳米粒子。
9.如权利要求6或7所述A317491药物纳米粒子在制备镇痛缓释制剂中的应用。
10.一种A317491药物缓释制剂，其特征在于，包括如权利要求6或7所述A317491药物纳米粒子和药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN106692121A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-05-24 | 南昌大学 | A317491在制备人类免疫缺陷病毒糖蛋白120诱导神经病理痛药物中的应用 |
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| CN101791411A (zh) * | 2010-01-25 | 2010-08-04 | 中国药科大学 | 两亲性多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用 |
| CN102125547A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-07-20 | 中国药科大学 | 一种含藤黄酸类药物的药物组合物及其制备方法 |
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