CN111035626B - 一种载罗氟司特药物的plga生物降解缓释制剂的制备方法 - Google Patents

一种载罗氟司特药物的plga生物降解缓释制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗氟司特缓释制剂的制备方法，采用乳化溶剂挥发法，以生物可降解的PLGA为载体，将罗氟司特制成缓释亚微球，包括以下步骤：⑴将药物罗氟司特与PLGA溶于二氯甲烷，使其完全溶解；⑵向罗氟司特和PLGA混合液中加入PVA水溶液，超声；⑶将超声后的混合溶液加入大量PVA水溶液中，搅拌使有机溶剂挥发，离心冷冻干燥后得负载罗氟司特PLGA生物降解缓释亚微球。该制备工艺稳定、可行，微球形态园整，表面光滑，粒径分布均一，平均粒径在300nm～500nm左右，包封率为70％～80％，其体外释药突释小，体外缓释时间达到一周。

Description

一种载罗氟司特药物的PLGA生物降解缓释制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种罗氟司特缓释制剂的制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)现成为全球死亡率和发病率的一个重要原因。预计到2020年，COPD死亡率将排名第三，疾病负担方面排名第五。在中国，以COPD为主要组成的呼吸系统疾病每年造成100万人农村人口和500万城市人口死亡。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)预计到2020年，COPD将在中国疾病负担中排名第一，且已经成为了中国一个重要公共卫生问题。
作为一种选择性的磷酸二酯酶4(PDE-Ⅳ)抑制剂，罗氟司特通过选择性抑制PDE-Ⅳ，阻断胞内cAMP信号传导，进而抑制重症COPD患者炎症对肺组织造成的损伤。罗氟司特是有德国安达(Altana)公司在1993年首次研发成功，现在属于瑞士奈科明制药公司(NycomedPharma Gmbh)。2010年7月6日欧盟批准上市，2011年3月1日美国食品药品已有管理局批准上市，2017年全球销量达到2.38亿美金。罗氟司特上市仅两年，英国国家卫生与临床优化研究院 (NICE)推荐重症COPD患者治疗使用。《2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》将其纳入COPD重度和极重度患者的稳定期治疗药物。目前临床上应用的是罗氟司特片剂，是针对重度及极重度COPD的首个药物。与其他药物联用后，罗氟司特能够减少病情恶化及症状，是针对COPD患者的第一个靶向药物。目前有多个专利保护了罗氟司特及其复合物的片剂和制备方法 (CN107468660A，CN104107173B，CN102871976A，CN106667935A， CN103127011B等)，其中包括一种含有罗氟司特的口腔崩解剂 (CN103330689A)。弘泰药物研发有限公司保护了一项将罗氟司特纳米粒用于制备颗粒剂、胶囊剂或片剂的专利(CN106389387A)。专利“一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法(CN104800214A)”公开了罗氟司特和沙丁胺醇复方吸入剂的处方和制备工艺，其采用软磷脂增加生物利用度，加入薄荷冰获得清凉感提高患者的依从性。潍坊中狮制药有限公司保护了一种吸入用罗氟司特混悬液及其制备方法(CN108283629A)。一种罗氟司特吸入粉雾剂专利 (CN104800192A)也已于2015年公开，该粉雾剂除罗氟司特外还添加了稀释剂、表面活性剂、助流剂。而云南龙海天然植物药业有限公司保护了一种添加药物辅料的罗氟司特干粉吸入剂(CN103536582A)，采用口腔给药或鼻腔给药的形式。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)具有良好的生物相容性和降解性，并成为研究最为广泛的制备缓释微球的载体之一。而且普瑞林、亮丙瑞林和利培酮微球等药物上市为PLGA缓释微球的应用打下了良好的基础。国家食品药品监督管理局只批准了少量注射缓释微球仿制品种(例如亮丙瑞林注射缓释微球)。而PLGA微球结构完整性好、稳定性好、载药量高、药物释放时间长达1周到1年，达到理想的缓释效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种罗氟司特-PLGA生物可降解缓释制剂及其制备方法，提供的制剂亚微球适合吸收且缓释效果好。
技术方案：本发明所述的一种罗氟司特-PLGA生物可降解缓释制剂的制备方法包括以下步骤：
⑴将药物罗氟司特与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于二氯甲烷，使其完全溶解；
⑵向罗氟司特/PLGA混合液中加入聚乙烯醇(PVA)水溶液，超声；
⑶将超声后的混合溶液加入大量PVA水溶液中，搅拌使有机溶剂挥发，离心冷冻干燥后得负载罗氟司特PLGA生物降解缓释亚微球。
优选的，步骤⑴中，其中PLGA采用的是分子量为15000，酯封端，丙交酯与乙交酯的比例为50/50，CAS号为26780-50-7；PLGA浓度为20mg/mL～40mg/mL；进一步的，罗氟司特与PLGA质量比按照1:10～1:15溶于二氯甲烷；
上述步骤⑵中，聚乙烯醇(PVA)水溶液是指PVA浓度为2％～3％的水溶液；其中，PVA水溶液与步骤⑴中采用的二氯甲烷体积之间最好满足如下比例：二氯甲烷与PVA水溶液比例为1:4～1:5；进一步的，超声时间优选为10s～40s；较优的，步骤⑶中，加入大量PVA水溶液是指PVA浓度为2％的水溶液；进一步的，2％PVA水溶液与步骤⑵中采用的体积之间最好满足1:10的比例；其中，搅拌时间是指3h～12h；搅拌速度一般指速率为400r/min；离心速度与时间一般指4000rpm，15min；
本发明的罗氟司特PLGA生物可降解缓释亚微球制备方法，是采用乳化-溶剂挥发法，将罗氟司特和PLGA溶解在二氯甲烷中形成有机相；加入少量PVA 水溶液超声成乳剂(O/W)；再将乳剂加入到大量PVA水溶液中低速搅拌去除有机溶剂；离心、洗涤、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA亚微球。
本发明的积极效果是：本发明所述的罗氟司特PLGA亚微球制备工艺稳定、可行，微球形态园整，表面光滑，粒径分布均一，平均粒径在300nm～500nm左右，包封率为70％～80％，其体外释药突释小，体外缓释时间达到一周，提高要药物疗效，并提高患者依从性。
基于以上背景研究，本课题采用生物可降解的PLGA将罗氟司特制成缓释制剂，增加药物生物利用度，减少罗氟司特的毒副作用，更好的控制该药物的释放从而增加患者依从性。
附图说明
图1为实施例7制得的负载罗氟司特药物的PLGA生物可降级药物制剂的SEM 照片。
图2A-G分别为实例1-7制得的负载罗氟司特药物的PLGA生物可降级药物制剂的粒径分布图。
图3为本发明制备的载罗氟司特药物的PLGA生物可降级药物制剂的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
将质量比为1:10的罗氟司特(2mg)和PLGA(20mg)溶解在200μL二氯甲烷中形成有机相；加入800μL 2％的PVA水溶液超声20s形成乳剂(O/W)；再将乳剂加入到10mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂；4000 rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为484.6±96.7nm，包封率为73.0％。
实施例2
将质量比为1:10的罗氟司特(4mg)和PLGA(40mg)溶解在200μL二氯甲烷中形成有机相；加入800μL 3％的PVA水溶液超声20s形成乳剂(O/W)；再将乳剂加入到10mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂；4000 rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为434.9±78.8nm，包封率为78.4％。
实施例3
将质量比为1:10的罗氟司特(4mg)和PLGA(40mg)溶解在200μL二氯甲烷中形成有机相；加入1000μL 3％的PVA水溶液超声30s形成乳剂 (O/W)；再将乳剂加入到12mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂；4000rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA 缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为506.2± 146.5nm，包封率为74.4％。
实施例4
将质量比为1:15的罗氟司特(2mg)和PLGA(30mg)溶解在150μL二氯甲烷中形成有机相；加入600μL 2％的PVA水溶液超声30s形成乳剂(O/W)；再将乳剂加入到7.5mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂； 4000rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为470.3±125.7 nm，包封率为82.4％。
实施例5
将质量比为1:15的罗氟司特(2mg)和PLGA(30mg)溶解在150μL二氯甲烷中形成有机相；加入750μL 2％的PVA水溶液超声20s形成乳剂(O/W)；再将乳剂加入到9mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂；4000 rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为393.1±91.4nm，包封率为74.5％。
实施例6
将质量比为1:15的罗氟司特(2mg)和PLGA(30mg)溶解在300μL二氯甲烷中形成有机相；加入1200μL 2％的PVA水溶液超声30s形成乳剂 (O/W)；再将乳剂加入到15mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂；4000rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA 缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为316.6± 54.4nm，包封率为78.5％。
实施例7
将质量比为1:15的罗氟司特(2mg)和PLGA(30mg)溶解在300μL二氯甲烷中形成有机相；加入1200μL 3％的PVA水溶液超声20s形成乳剂 (O/W)；再将乳剂加入到15mL加入到2％PVA水溶液中低速搅拌3h去除有机溶剂；4000rpm离心15min、水洗3次、收集微球冷冻干燥得到罗氟司特PLGA 缓释亚微球。所得负载罗氟司特的PLGA生物降解制剂平均粒径为377.3±88.3nm，包封率为75.6％。

Claims (4)

1.一种载罗氟司特药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物生物降解缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
⑴将药物罗氟司特与聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷，使其完全溶解，聚乳酸-羟基乙酸共聚物浓度为20mg/mL～40mg/mL；罗氟司特与聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量比按照1:10～1:15溶于二氯甲烷；
⑵向罗氟司特聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合液中加入聚乙烯醇水溶液，超声震动；
⑶将超声后的混合溶液加入大量聚乙烯醇水溶液中，搅拌使有机溶剂挥发，离心冷冻干燥后得负载罗氟司特聚乳酸-羟基乙酸共聚物生物降解缓释亚微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中，聚乙烯醇水溶液是指聚乙烯醇浓度为2％～3％的水溶液；其中，聚乙烯醇水溶液与步骤⑴中采用的二氯甲烷体积之间满足如下比例：二氯甲烷与聚乙烯醇水溶液比例为1:4～1:5；超声时间为10s～40s。
3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤⑶中，加入大量聚乙烯醇水溶液是指聚乙烯醇浓度为2％的水溶液；2％聚乙烯醇水溶液与步骤⑵中采用的体积之间满足1:10的比例；其中，搅拌时间是指3h～12h；搅拌速度指速率为400r/min；离心速度与时间指4000rpm，15min。
4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤⑶中所制微球采用的冻干保护剂指甘露醇。
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