CN101108168A - 一种氟维司群缓释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟维司群缓释微球的制备方法，该方法制备的氟维司群缓释微球所包裹的药物为氟维司群(fulvestrant)，其载体材料为聚乳酸(PLA)或聚乳酸－羟乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)等生物可降解材料。并以聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯醇(PVA)或聚己内酯(PCL)和Tween80的混合液作为分散介质，通过乳液溶剂蒸发法，在机械搅拌或高速剪切作用下制备出了fulvestrant缓释微球。微球形态圆整，粒径分布均匀，粒径在15～125μm范围内下可控，载药量可达7％以上，包封率在80％以上。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料与药物控释制剂的交叉研究领域，具体说是一种氟维司群缓释微球的制备方法。该方法采用乳液溶剂蒸发法，用高分子材料聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)为载体来包封氟维司群(fulvestrant)，在机械搅拌或高速剪切作用下制备出该氟维司群(fulvestrant)微球。
背景技术
近年来，随着生物技术的高速发展，越来越多的多肽、蛋白质和激素类药物被研制出来，并在临床应用中表现出独特的疗效。但由于这些药物生物半衰期短，稳定性差所以需要长期大量的给药，阻碍了其在临床上的应用。
氟维司群是无激动剂作用的雌激素受体拮抗剂，它结合、阻滞和降解乳腺癌细胞内的雌激素受体，从而阻断了雌激素作用下的肿瘤细胞生长。2002年经美国FDA批准可用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。
利用生物降解聚合物微球系统来释放激素类药物是当前国内外研究的一个热点。研究最多的微球缓释载体材料是聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)，因其具有良好的生物降解性和血液相溶性，已被美国FDA批准用作药物载体材料。目前，已成功上市的激素类缓释微球产品有亮丙瑞林(Leuprorelin，商品名为Prostap ST)、曲谱瑞林(Triptorelin，商品名为Pecapeptyl)和戈舍瑞林(Goserelin，商品名为Zoladex)
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟维司群缓释微球的制备方法，该方法以聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)作为载体材料包封药物氟维司群(fulvestrant)，制得的氟维司群缓释微球粒径为15μm～125μm范围内可控，表面圆整，均匀度好，载药量和包封率高。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
一种氟维司群缓释微球的制备方法，其特征在于，该方法以聚乳酸或聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料包封药物氟维司群，具体制备包括下列步骤：
以适量的聚乳酸或聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料，载体材料的相对分子质量在1.0×104～1.5×105之间；
将载体材料与药物氟维司群溶于有机溶剂中制成油相，然后将此油相注射到水相分散介质溶液中，机械搅拌或高速剪切充分乳化，得到O/W乳液；
所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混和液，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积百分比为(65-100)∶(0-35)；
所述的水相分散介质溶液为聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐温80混和液，其中聚乙烯醇的浓度为0.5％～5％(g/ml)吐温80的浓度为0.01％～0.5％(g/ml)；
然后在室温下搅拌1h～24h使有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、真空或冷冻干燥即得粒径为15μm～125μm的氟维司群缓释微球。
采用本发明的方法制备的氟维司群缓释微球，微球形态圆整，粒径分布均匀，载药量可达7％以上，包封率在80％以上。
附图说明
图1是本发明制备的fulvestrant缓释微球的扫描电镜图；
图2是本发明制备的fulvestrant缓释微球的偏光显微镜图。
以下结合附图和实施例对本发明作了进一步的详细说明。
具体实施方式
本发明采用乳液溶剂挥发法，将适量的PLA(PLGA、PCL)和fulvestrant溶于有机相中制成油相，然后将此油相注射到水相分散介质溶液中，充分乳化，再在室温下搅拌1h～24h使有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、冷冻干燥即得fulvestrant缓释微球。
本发明的缓释微球载体材料可选PLA或PLGA或PCL，其相对分子质量为1.0×104～1.5×105，有机溶剂为二氯甲烷(DCM)或二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)的混和液，DCM和EA的体积百分比为65-100∶0-35。
本发明的水相分散介质为PVA或PVA和Tween80的混和液，PVA的浓度为0.5％～5％(g/ml)，Tween80的浓度为0.01％～0.5％(g/ml)。
本发明制备微球的油水相体积比为1∶300～1∶10，水相中无机盐NaCl的浓度为0～2.0g/100ml，也可适量增加。
本发明在乳液乳化过程中采用机械搅拌乳化或高速剪切乳化，其机械搅拌速度为200rpm～2000rpm，搅拌时间为0.5h～4h，高速剪切的速度为1000rpm～20000rpm，乳化时间为0.5min～15min。
采用本发明方法所制备的氟维司群缓释微球，微球表面光滑(图1)，颗粒圆整无粘连(图2)，粒径在15～125μm范围内可控，载药量在7％以上，包封率在80％以上。
以下是发明人给出的具体实施例，这些实施例是一些较优的例子，并非限定本发明。
实施例1：
精确称取PLA 750mg和药物fulvestrant 75mg溶于15ml二氯甲烷和乙酸乙酯的混和溶液(二氯甲烷与乙酸乙酯的体积百分比为4∶1)中制成油相，PLA的相对分子质量在1.0×104～1.5×105之间；将油相注射到400ml含1％(g/ml)PVA和0.1％(g/ml)Tween80水溶液(水相)中在800rpm下搅拌1h，形成O/W型乳液，再在400rpm下搅拌4h至有机溶剂挥发完全，6000rpm离心10min，用蒸馏水洗涤4次，收集微球，室温真空干燥24h即得氟维司群缓释微球。微球平均粒径为23.7μm，载药量为7.29％，包封率为80.2％。
实施例2：
精确称取PLGA 350mg和药物fulvestrant 50mg溶于5ml二氯甲烷中制成油相，PLGA的相对分子质量在1.0×104～1.5×105之间；将油相注射到400ml含2％(g/ml)PVA，0.1％(g/ml)Tween80和1％(g/ml)NaCl水溶液(水相)中在1100rpm下搅拌2h，形成O/W型乳液，再在400rpm下搅拌12h至有机溶剂挥发完全，3500rpm离心15min，用蒸馏水洗涤4次，收集微球，-40℃，4h；-30℃，10h；-10℃，20h冷冻干燥即得氟维司群缓释微球。微球平均粒径为85.4μm，载药量为11.6％，包封率为92.8％。
实施例3：
精确称取PLGA 600mg和药物fulvestrant 100mg溶于2ml二氯甲烷和乙酸乙酯的混和溶液(二氯甲烷与乙酸乙酯的体积百分比为4∶1)中制成油相，PLGA的相对分子质量在1.0×104～1.5×105之间；将油相注射到400ml含1％(g/ml)PVA，0.1％(g/ml)Tween80中在10000rpm下高速乳化30s，形成O/W型乳液，再在400rpm下搅拌1h至有机溶剂挥发完全，3500rpm离心15min，用蒸馏水洗涤4次，收集微球，室温真空干燥48h即得氟维司群缓释微球。微球平均粒径为32.3μm，载药量为13.0％，包封率为91.0％。
实施例4：
精确称取PLA 400mg和药物fulvestrant 80mg，溶于2ml二氯甲烷中制成油相，PLA的相对分子质量在1.0×104～1.5×105之间；将油相注射到200ml含2％(g/ml)PVA和0.5％(g/ml)NaCl水溶液(水相)中在7500rpm下高速乳化2min，形成O/W型乳液，再在400rpm下搅拌12h至有机溶剂挥发完全，6000rpm离心10min，用蒸馏水洗涤4次，收集微球，-40℃，4h；-30℃，10h；-10℃，20h冷冻干燥即得氟维司群缓释微球。微球平均粒径为43.4μm，载药量为14.6％，包封率为87.6％。
实施例5：
本实施例与实施例4所不同的是将载体材料PLA换成PCL，其余均同实施例4，得到的氟维司群缓释微球大平均粒径为46.4μm，载药量为13.2％，包封率为89.5％。
Claims (6)
1.一种氟维司群缓释微球的制备方法，其特征在于，该方法以聚乳酸或聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料包封药物氟维司群，具体制备包括下列步骤：
以适量的聚乳酸或聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料，载体材料的相对分子质量在1.0×104～1.5×105之间；
将载体材料与药物氟维司群溶于有机溶剂中制成油相，然后将此油相注射到水相分散介质溶液中，机械搅拌或高速剪切充分乳化，得到O/W乳液；
所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混和液，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积百分比为(65-100)∶(0-35)；
所述的水相分散介质溶液为聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐温80混和液，其中聚乙烯醇的浓度为0.5％～5％(g/ml)吐温80的浓度为0.01％～0.5％(g/ml)；
然后在室温下搅拌1h～24h使有机溶剂挥发完全，再经离心、洗涤、收集、真空或冷冻干燥即得粒径为15μm～125μm的氟维司群缓释微球。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氟维司群和聚乳酸或聚乳酸-羟乙酸共聚物和聚己内酯混合物的质量百分比为(1∶10)～(1∶3)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的油水相体积比为(1∶300)～(1∶10)，水相中无机盐NaCl的浓度为0～2.0g/100ml。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的机械搅拌速度为200rpm～2000rpm，搅拌时间为0.5h～4h，高速剪切的速度为1000rpm～20000rpm，乳化时间为0.5min～15min。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氟维司群微球载药量在7％以上，氟维司群包封率在80％以上。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氟维司群的纯度在90.0％以上。
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