CN106074392A - 一种凝固浴剪切法制备的聚合物载药微球及其方法与应用 - Google Patents
一种凝固浴剪切法制备的聚合物载药微球及其方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种凝固浴剪切法制备的聚合物载药微球及其方法与应用，属于生物技术和生物医药领域。一种凝固浴剪切装置，包括微量注射泵，注射器，旋转电机，搅拌棒，盛放凝固浴的容器；所述的注射器中的乳液由微量注射泵推动并注射入盛放凝固浴的容器中，搅拌棒在旋转电机的带动下旋转，带动凝固浴旋转。旋转的液体产生剪切作用。乳液在剪切力作用下逐渐拉长变细，分散为球状液滴，在凝固浴中扩散，逐渐固化为固态微球，最后加入过量凝固液，使微球在重力作用下沉淀析出。本发明的制备过程安全，温和，便捷，简易，易于实现；所制备微球粒径均一度高，分散性能优良；可控包封率；使用沉淀代替离心收集微球，避免微球受损。
Description
技术领域
本发明属于生物技术和生物医药领域，具体涉及一种凝固浴剪切法制备的聚合物载药微球及其方法与应用。
背景技术
目前多肽、蛋白质类药物缓、控释制剂主要包括微球、纳米囊、纳米粒、脂质体及凝胶等。其中研究较多的是可生物降解的高分子缓释微球。药物微球是通过物理或者化学的方法将药物分散、吸附或者溶解在高分子载体材料中形成的微小球状实体。相比于传统和常规剂型，微球给药系统具有独特的药物保护作用及控制释放特性，作为多肽、蛋白质类大分子药物的传输载体，在延长药物的活性，提高药物稳定性等方面，具有比一般药物制剂明显的优越性，受到医药研究工作者的高度重视，同时具有广泛的市场发展前景。
微球被用于药物控缓释体系来治疗许多疾病，这些疾病的治疗要求药物在血液中维持一定的浓度，或者通过靶向作用使药物到达特定的组织和器官后缓慢释放。不同类型的药物微球都具有药物控释特性，并且可以通过改变微球的性质使其具有特定组织及器官靶向性，使药物在靶向部位的浓度显著增加，作用时间延长，提高了药物的治疗效果，同时减轻了对人体正常组织的毒副作用，是一种新型的给药系统。目前发现许多材料均可用于制备微球。其中安全、可进行靶向修饰、体内可降解的合成高分子材料受到普遍的重视并得到广泛应用。
用于包载微球的材料需具备良好的生物相容性与可降解性。目前多肽和蛋白质类药物缓释、控释所用的载体研究和应用最多的是聚乳酸和聚乳酸羟基乙醇酸的共聚物(PLGA)，其对机体无害，高分子主链在体内水解断裂后生成乳酸单体，最终生成的CO2和H2O经肺、肾、皮肤排泄，是目前被公认的生物相容性好、可生物降解、无毒性材料，并且已经得到美国FDA批准并广泛用于药物缓释控释系统。
制造微球的方法有多种，比如相分离法、超声雾化法、乳化溶剂挥发法和喷雾干燥法等。这些方法大多是将含有药物(水溶液或者小的固体颗粒形式)的芯材分散在已溶解聚合物的有机溶剂中，将此有机相(第一相)加入至含有表面活性剂的水相或另一种对包裹材料不溶的有机相(第二相)中，再通过萃取、挥发或相分离方法将第一相中的有机溶剂除去。微球的载药量和包封率取决于所采用的准备工艺，其中乳化-溶剂挥发法具有操作简便、重现性好、无需特殊设备等优点，是目前最常用的方法之一。
但采用目前常见的方法制造微球，容易造成微球粒径分布不均一，包封率不稳定，制成的微球容易破裂变形等问题，最终导致药物的大量损失。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种凝固浴剪切装置。通过该装置能制备得到粒径分布均一，包封率稳定，释放速率可调控的聚合物载药微球。该技术运用凝固浴在搅拌条件下产生的剪切力切断通过注射器注射入的乳液，并逐渐固化为微球。
本发明的另一目的在于提供一种利用凝固浴剪切法制备聚合物载药微球的方法。
本发明的另一目的在于提供通过上述方法得到的聚合物载药微球。该方法所制备的微球具有优良的分散效果，无需复杂的处理即可获得粉末状微球。
本发明的再一目的在于提供上述聚合物载药微球在生物技术和生物医药领域的应用。本发明的微球可用于蛋白质分析与纯化技术、基因芯片技术、哺乳动物细胞大规模微载体培养技术等。对于介质填料、药物载体、非病毒性基因传染载体以及基因芯片的研制等有着重要的意义。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种凝固浴剪切装置，包括微量注射泵，注射器，旋转电机，搅拌棒，盛放凝固浴的容器；所述的注射器中的乳液由微量注射泵推动并注射入盛放凝固浴的容器中，搅拌棒在旋转电机的带动下旋转，带动凝固浴旋转。旋转的液体产生剪切作用。乳液在剪切力作用下逐渐拉长变细，分散为球状液滴，在凝固浴中扩散，逐渐固化为固态微球，最后加入过量凝固液(乙醇)，使微球在重力作用下沉淀析出。
一种利用凝固浴剪切法制备聚合物载药微球的方法，包括如下步骤：
(1)配置乳液和凝固浴；
(2)设定注射器的针头与搅拌棒的间距；
(3)设定微量注射泵的推进体积速度；
(4)设定旋转电机转速；
(5)微球沉淀析出；
(6)收集微球。
步骤(1)中所述的乳液为聚合物溶液与药物水溶液形成的油包水乳液。
所述的聚合物包括聚羟基乙醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)和聚乳酸(PLA)等中的至少一种；所述的聚合物溶液的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜和一氯甲烷等强极性有机溶剂中的至少一种。
所述的聚合物溶液中聚合物的浓度为2.5～15％(w/v)；
所述的药物水溶液中药物的浓度为2.5～20％(w/v)。
步骤(1)中所述的凝固浴的组成为甘油和乙醇的混合液，两者的体积比为5：1～2：1。
步骤(2)中所述的针头内径为0.2～1mm。
步骤(2)中所述的针头伸入凝固浴液面以下3～8cm。
步骤(2)中所述的间距为0.1mm～0.5mm；
步骤(3)中所述的微量注射泵的推进体积速度为0.4～16mL/h；
步骤(4)中所述的旋转电机转速为600～2000rad/min；优选为800～1600rad/min。
步骤(5)中所述的微球沉淀析出是在凝固浴加入过量凝固液(如：乙醇)使微球沉淀析出。
步骤(6)中收集到的微球自然状态下风干，然后放入干燥箱中除净水分。
一种聚合物载药微球，通过上述方法制备得到。
所述的聚合物载药微球在生物技术和生物医药领域中的应用。本发明的聚合物载药微可用于蛋白质分析与纯化技术、基因芯片技术、哺乳动物细胞大规模微载体培养技术等。对于介质填料、药物载体、非病毒性基因传染载体以及基因芯片的研制等有着重要的意义。
本发明工作过程如下：注射器2中的乳液通过微量注射泵1推动并注射入盛放凝固浴的容器5中，搅拌棒4在旋转电机3的带动下旋转，带动凝固浴旋转，产生剪切作用。乳液在剪切力作用下逐渐拉长变细，分散成球状液滴。球状液滴中的溶剂逐渐扩散到凝固浴中，液滴固化为固体微球，最后加入过量乙醇，使微球在重力作用下沉淀析出。
本发明可通过调节注射速度与凝固液剪切速度，获得不同粒径、包封率的微球。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
(1)本发明的凝固浴剪切装置中注射器推进速度可控，获得的成型微球粒径可调且均一。
(2)本发明的凝固浴剪切装置中注射器的针头紧贴于搅拌棒，注射入凝固浴的乳液所受剪切力均一，乳液被剪切分散后形成的球状液滴大小均一。
(3)本发明的乳液液滴分散效果优良，后期处理工艺简便。
(4)本发明无需离心处理或抽真空冷冻干燥，对微球的损伤大大降低。
(5)本发明的制备过程安全，温和，便捷，简易，易于实现；所制备微球粒径均一度高，分散性能优良；可控包封率；使用沉淀代替离心收集微球，避免微球受损。
附图说明
图1是凝固浴剪切装置的结构示意图。
图2是实施例1制备的聚合物载药微球未固化时的光学图像。
图3为实施例1制备的聚合物载药微球扫描电镜图像。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明为采用凝固浴剪切法制备聚合物载药微球，其中，所述的凝固浴剪切装置包括微量注射泵1，注射器2，旋转电机3，搅拌棒4，盛放凝固浴的容器5。其中，所述的注射器2中的乳液通过微量注射注射泵1推动并注射入盛放凝固浴的容器5中，搅拌棒4在旋转电机3的带动下旋转，带动凝固浴旋转。旋转的液体产生剪切作用，使注射入的乳液逐渐拉长变细，分散为球状液滴。液滴中的溶剂逐渐扩散到凝固浴中，固化为固体微球，最后加入过量的乙醇，使固体微球在重力作用下沉淀析出。
实施例1
将0.5g PLGA(Mw＝50000)溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌12小时得到质量体积分数为5％(w/v)的溶液，真空脱泡。将50mg万古霉素融于1mL水中，混匀静置。将以上两种溶液混匀，进行乳化，得到油包水乳液。随后加入到注射器2中，将注射器2固定于微量注射泵1上，设置推进速度为2mL/h。旋转电机转速设置为1600rad/min。其中，注射器的针头与搅拌棒的间距为0.2mm；注射器的针头渗入凝固浴液面以下5cm。凝固浴成分为甘油/乙醇(3：1，v/v)，乳液在微量注射泵1的推进下注射入凝固浴中，在剪切作用下形成球状液滴，然后固化成球。得到的微球洗净后风干，然后放入干燥箱中除净水分，得到聚合物载药微球。测得粒径为20.13μm，包封率72.56％。
聚合物载药微球未固化时的光学图像如图2所示，微球粒径均一，分散性能优良；微球的结构分为外层与内层，内部为含有药物的水相部分，外部为含有PLGA的油相部分。未固化的微球分散在以凝固浴为水相的介质里。聚合物载药微球扫描电镜图像如图3所示，干燥后的微球为多孔球体。
实施例2
将1.5g PLGA(Mw＝50000)溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌12小时得到质量体积分数为15％(w/v)的溶液，真空脱泡。将200mg万古霉素融于1mL水中，混匀静置。将以上两种溶液混匀，进行乳化，得到油包水乳液。随后加入到注射器2中，将注射器2固定于微量注射泵1上，设置推进速度为4mL/h。旋转电机转速设置为1600rad/min。其中，注射器的针头与搅拌棒的间距为0.5mm；注射器的针头渗入凝固浴液面以下3cm。凝固浴成分为甘油/乙醇(3：1，v/v)，乳液在微量注射泵1的推进下注射入凝固浴，在剪切作用下形成球状液滴，然后固化成球。得到的微球洗净后风干，然后放入干燥箱中除净水分，得到聚合物载药微球。测得粒径为26.75μm，包封率55.94％。
实施例3
将0.25g PCL(Mw＝30000)溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌12小时得到质量体积分数为2.5％(w/v)的溶液，真空脱泡。将50mg万古霉素融于1mL水中，混匀静置。将以上两种溶液混匀，进行乳化，得到油包水乳液。随后加入到注射器2中，将注射器2固定于微量注射泵1上，设置推进速度为16mL/h。旋转电机转速设置为800rad/min。其中，注射器的针头与搅拌棒的间距为0.5mm；注射器的针头渗入凝固浴液面以下8cm。凝固浴成分为甘油/乙醇(3：1，v/v)，乳液在微量注射泵1的推进下滴入凝固浴，在剪切作用下形成球状液滴，然后固化成球。得到的微球洗净后风干，然后放入干燥箱中除净水分，得到聚合物载药微球。测得粒径为31.26μm，包封率36.16％。
实施例4
将0.25g PLA(Mw＝75000)与0.25g PCL(Mw＝80000)溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌12小时得到质量体积分数为5％(w/v)的均匀纺丝液，真空脱泡，将50mg万古霉素融于2mL水中，混匀静置。将以上两种溶液混匀，进行乳化，得到油包水乳液。随后加入注射器2中，将注射器2固定于微量注射泵1上，设置推进速度为16mL/h。旋转电机转速设置为800rad/min。其中，注射器的针头与搅拌棒的间距为0.1mm；注射器的针头渗入凝固浴液面以下5cm。凝固浴成分为甘油/乙醇(3：1，v/v)，乳液在微量注射泵1的推进下注射入凝固浴，在剪切作用下形成球状液滴，然后固化成球。得到的微球洗净后风干，然后放入中进一步除净水分，得到聚合物载药微球。测得粒径为46.64μm，包封率39.02％。
实施例5
将0.5g PLGA(Mw＝50000)溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌12小时得到质量体积分数为5％(w/v)的溶液，真空脱泡。将50mg万古霉素融于1mL水中，混匀静置。将以上两种溶液混匀，进行乳化，得到油包水乳液。随后加入到注射器2中，将注射器2固定于微量注射泵1上，设置推进速度为16mL/h。旋转电机转速设置为1600rad/min。其中，注射器的针头与搅拌棒的间距为0.2mm；注射器的针头渗入凝固浴液面以下5cm。凝固浴成分为甘油/乙醇(2：1，v/v)，乳液在微量注射泵1的推进下注射入凝固浴中，在剪切作用下形成球状液滴，然后固化成球。得到的微球洗净后风干，然后放入干燥箱中除净水分，得到聚合物载药微球。测得粒径为37.08μm，包封率56.31％。
实施例6
将0.5g PLGA(Mw＝50000)溶于10mL二氯甲烷中，磁力搅拌12小时得到质量体积分数为5％(w/v)的溶液，真空脱泡。将50mg万古霉素融于1mL水中，混匀静置。将以上两种溶液混匀，进行乳化，得到油包水乳液。随后加入到注射器2中，将注射器2固定于微量注射泵1上，设置推进速度为0.4mL/h。旋转电机转速设置为1600rad/min。其中，注射器的针头与搅拌棒的间距为0.2mm；注射器的针头渗入凝固浴液面以下5cm。凝固浴成分为甘油/乙醇(5：1，v/v)，乳液在微量注射泵1的推进下注射入凝固浴中，在剪切作用下形成球状液滴，然后固化成球。得到的微球洗净后风干，然后放入干燥箱中除净水分，得到聚合物载药微球。测得粒径为71.84μm，包封率22.87％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种凝固浴剪切装置，其特征在于：包括微量注射泵，注射器，旋转电机，搅拌棒，盛放凝固浴的容器；所述的注射器中的乳液由微量注射泵推动并注射入盛放凝固浴的容器中，搅拌棒在旋转电机的带动下旋转，带动凝固浴旋转。
2.一种利用凝固浴剪切法制备聚合物载药微球的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)配置乳液和凝固浴；
(2)设定注射器的针头与搅拌棒的间距；
(3)设定微量注射泵的推进体积速度；
(4)设定旋转电机转速；
(5)微球沉淀析出；
(6)收集微球；
步骤(1)中所述的凝固浴的组成为甘油和乙醇的混合液，两者的体积比为5：1～2：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的乳液为聚合物溶液与药物水溶液形成的油包水乳液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
所述的聚合物包括聚羟基乙醇酸、聚己内酯和聚乳酸中的至少一种；
所述的聚合物溶液的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜和一氯甲烷中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于
所述的聚合物溶液中聚合物的浓度为2.5～15％w/v；
所述的药物水溶液中药物的浓度为2.5～20％w/v。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的针头伸入凝固浴液面以下3～8cm；
步骤(2)中所述的间距为0.1mm～0.5mm。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的微量注射泵的推进体积速度为0.4～16mL/h。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的旋转电机转速为600～2000rad/min。
9.一种聚合物载药微球，其特征在于通过权利要求2～8任一项所述的方法制备得到。
10.权利要求9所述的聚合物载药微球在生物技术和生物医药领域中的应用。
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