CN1850058A - 海藻酸盐纳米胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备海藻酸纳米胶囊的方法,包括步骤:(a)形成水/油微乳化液,其中包括溶有海藻酸的水,油,和至少一种非离子表面活性剂;和(b)水相和油相分离,获得半固体状态海藻酸纳米胶囊;和(c)经钙离子交联形成用于给药的胶体状态海藻酸钙纳米胶囊。
Description
[技术领域]
本发明是有关海藻酸盐纳米胶囊的成分和制备方法,尤其是有关用作肠道、非肠道、口服和口腔吸入治疗以及其它生物医药应用的药物和大分子供药载体的海藻酸盐纳米胶囊及其制备方法。
[背景技术]
海藻酸作为赋型材料被广泛用于牙科和医疗修复术中以及纺织工业,也在食品工业作为增稠剂用于汤料和果冻。海藻酸是一类从海藻中提取的直链生物多糖,从化学结构来说,它是由单一古罗糖醛酸(Guluronicacid,G)构成的G链(G block)、单一甘露糖醛酸(Mannuronic acid,M)构成的M链(M block)与两种糖醛酸随机交替的非单一链(G-M block)所构成,三种不同链结构的相对含量与海藻酸的来源有关。相比而言,非单一链较多变,而且在酸性环境中溶解度较高。
在这三种结构中只有G链可以与多价阳离子如钙离子和钡离子结合引起海藻酸成胶。如果空间位置相近的话,两个糖基数量分别大于6的G链可以与二价阳离子如钙离子、钡离子、锶离子以及其它结合形成离子性交联结构,从而形成三维网状胶状。所形成胶的稳定性取决于二价阳离子的结合量。
海藻酸中的每一古罗糖醛酸和甘露糖醛酸都具有一个游离羧基。当海藻酸置于酸性即低pH值水性环境中时,这些游离羧基处于非离子化状态,海藻酸则处于不溶于水的非水化状态。当环境pH值变为中性或碱性,海藻酸分子可以充分水化并溶解与水。在这种状态下,G链与阳离子如钙离子和钡离子的反应可以引起海藻酸的成胶。当海藻酸大分子完成从液体到固体的相变后,就可以实现活性成分的包埋(Encapsulation)或包含(Containment)。
美国专利第4,352,883号公开了使用海藻酸制备半透性微胶囊包埋胰岛和哺乳动物细胞等生物物质的方法。在所移植细胞(如β细胞)分泌生物分子(如胰岛素)以修正宿主非正常生理状态(代谢疾病I型糖尿病)的同时,微胶囊起到使细胞免受宿主免疫应激反应的保护作用。Shen等采用海藻酸钙和复合胶囊包埋杂交瘤细胞,并采用流化床生物反应器灌流操作模式生产单克隆抗体,以提高细胞密度和生物反应器生产率(Cytotechnology,14:109-117,1994;Cytotechnology 16:51-58,1994)。然而,出于待包埋生物组织的大小和生物反应器操作需要等原因,以上应用的胶囊都相对比较大,直径在100-2,500微米之间。
Abraham等采用Turbotek雾化技术在封闭系统中制备了海藻酸钙胶囊(Pharmaceutical Development & Technology 1(1):63-68,1996),直径介于2.6-7.8(颗粒数量平均直径)or 4.8-17.2μm(体积平均直径)微米。
美国专利4,822,534号公开了一种制备直径20-80微米海藻酸胶囊的方法。该方法将非可溶钙盐(柠檬酸盐)引入海藻酸溶液并在疏水性液体中乳化,在加入油溶性酸(乙酸)使钙离子释放并使海藻酸成胶。采用相似技术,Monshipouri和Price制备了海藻酸钙胶囊,直径介于50-200微米之间(J.Microencapsulation 12(3):255-262,1995)。
Wen等先将海藻酸溶液在异辛烷中乳化,再向乳化液中加入氯化钙溶液,所获得海藻酸钙胶囊直径可达150微米。采用相似方法,美国专利5,674,495号公开了一种海藻酸钙胶囊包埋口服疫苗成分,胶囊直径在1-30微米之间。
苏联专利1,432,064号公开了一种通过海藻酸或半乳糖醛酸乳化液与氯化钙乳化液反应,制备海藻酸钙或半乳糖醛酸钙胶囊的方法,但未公开有关胶囊颗粒大小以及其它物理性质。
总而言之,使海藻酸完成由液体到固体胶态的相变是将生物活性成分包埋于海藻酸胶囊的关键。通常来说,此相变是通过将由挤压、雾化或乳化制得的海藻酸液滴与交联溶液如氯化钙或交联溶液乳化液反应而达到。
另外,在通常的乳化方法中,海藻酸是在其乳化液滴与交联溶液液滴相碰撞并融合后开始相变的。因此,在海藻酸胶囊表面形成小空洞或产生非球形胶囊(如半球形)是不可避免的。
所以,为了形成更有效的生物活性成分给药系统,本发明者认为仍有必要开发制备小于1微米的海藻酸胶囊的方法,其中复杂的交联方法可以根据具体应用取舍。
[发明内容]
本发明的首要目的是提供一种海藻酸盐纳米胶囊的成分和制备、使用、保存方法,用作肠道、非肠道、口服和口腔吸入治疗以及其它生物医药应用的药物和大分子供药载体,其中海藻酸胶囊直径小于1微米,形状为球形。
本发明的另一目的是提供一种海藻酸纳米胶囊的方法,其中海藻酸的相变过程是通过引入一种半固体状态来完成的。
本发明的另一目的是提供一种海藻酸纳米胶囊的方法,其中海藻酸的半固体状态是通过在海藻酸乳化之后引入有机酸至两相来完成的。
本发明的另一目的是提供一种海藻酸纳米胶囊的过程,其中有机酸从油相扩散到水相液滴,并中和解离羧基,致使海藻酸不溶并同时保持球形。
本发明的另一目的是提供一种海藻酸纳米胶囊的过程,其中交联溶液或交联溶液乳化液(如氯化钙)可以选择性使用,因此,可以避免海藻酸液滴与交联溶液液滴之间的碰撞、融合,胶囊由此避免小空洞的形成或者形状偏离球形。
为了达到以上目的,本发明相应地提供了一种成分和制备方法,包括下列步骤:
a.将海藻酸溶液放入二氯甲烷形成海藻酸水/油乳化液;
b.离心,将水相半固体海藻酸纳米胶囊与油相分离;
c.处理水相半固体海藻酸纳米胶囊,得到海藻酸纳米胶囊。
这些以及其它目的、特点、以及本发明的优点,将通过下面具体描述、图表明示。
[附图说明]
图1为本发明的工艺流程图。
图2为本发明所制备的海藻酸纳米胶囊的颗粒直径分布。
图3为本发明所制备的海藻酸纳米胶囊原子力显微观察结果。
参见图1、图2、图3。
1为形成海藻酸微乳化液,2为分离,3为处理并得成品。
[具体实施方式]
根据本发明的优先体现,图1阐明了一种制备海藻酸纳米胶囊的方法;该方法包括以下步骤:
a.将海藻酸溶液放入二氯甲烷形成海藻酸水/油乳化液;
b.离心,将水相半固体海藻酸纳米胶囊与油相分离;
c.处理水相半固体海藻酸纳米胶囊,得到海藻酸纳米胶囊。
如上所述,本发明提供了一种海藻酸纳米胶囊的成分和制备方法,包括以下步骤:(a)形成含有海藻酸的水相、油相以及至少一种非离子表面活性剂的水/油乳化液;(b)分离水相和油相;(c)使用钙离子将水相之海藻酸交联成胶。
在步骤(a)中,将浓度为1%(w/v)溶于10mM HEPES(PH7.4)的海藻酸钠溶液加入含有非离子表面活性剂Span 65的二氯甲烷中。借助轻微混合和倒置,加入矿物油,直到油相与水相密度平衡。借助超声波,在冰浴上形成水/油微乳化液。
此外,步骤(b)还可以包括以下步骤:(1)用一种酸性成分将以上所得海藻酸微乳化液酸化;(2)加入二氯甲烷至微乳化液,混合;(3)用二氯甲烷和乙醇洗涤水相,去除表面活性剂、被包含油滴以及二氯甲烷。
根据本发明的优先体现,水相半固体海藻酸经进一步处理完成交联,其后以胶体溶液形式存在。由此,步骤(c)进一步包括以下步骤:(1)借助超声波将海藻酸纳米胶囊分散至酸性溶液,加入CaCl2溶液以形成海藻酸钙纳米胶囊;(2)缓慢加入NaOH溶液调节pH值至7.4-7.8,完成交联;(3)将海藻酸钙纳米胶囊分散至乙醇中;(4)将海藻酸钙纳米胶囊离心,去除液体;(5)以胶体溶液形式收获海藻酸钙纳米胶囊。
在步骤(c)中,半固体海藻酸纳米胶囊先借助超声波在0.5%(v/v,pH 3)乙酸中分散,然后缓慢加入CaCl2溶液,再缓慢加入NaOH溶液调节pH值至7.4-7.8完成交联。最后,将所形成的海藻酸钙分散至乙醇中,离心去除液体。在乙醇清洗之后,将海藻酸钙纳米胶囊分散至pH 7.4含有2mM CaCl2和10mM HEPES的142mM生理盐水中,并进行粒径分析和原子力显微镜观察。
实施例1
制备海藻酸钙纳米胶囊
1.将200毫克非离子表面活性剂Span 65在50毫升聚丙烯离心管中溶于8.8毫升二氯甲烷。加入1毫升1%(w/v)浓度的溶于10mM HEPES(pH7.4)海藻酸钠溶液。轻微混合和倒置,加入矿物油,直至油相和水相密度平衡。
2.在冰浴上超声波混合形成水/油微乳化液。
3.在连续超声波混合的同时,滴加630微升冰醋酸。
4.加入10毫升二氯甲烷,混合,在1,600rpm离心15分钟。将含有半固体海藻酸纳米胶囊的水相转移至新离心管。
5.将海藻酸纳米胶囊分散于15毫升0.5%(v/v)乙酸溶液中。在连续超声波混合的同时,加入2毫升20mM溶液CaCl2溶液。在连续搅拌的同时,用1.5N和0.5N的NaOH将pH值调至7.4-7.8。加入10毫升乙醇,混合,离心后去除液体。
6.将胶囊超声波分散至15毫升乙醇中,离心后去除液体。
7.将胶囊超声波分散至pH 7.4含有2mM CaCl2和10mM HEPES的142mM生理盐水中。
图2显示了由实施例1所制备海藻酸钙纳米胶囊的粒径分布。很明显,所制备海藻酸钙纳米胶囊直径在100-1,000纳米之间。
根据本发明的优先体现方法,以上所述过程进一步包含制备交联海藻酸纳米胶囊的步骤。即,以上所述纳米胶囊被交联化合物如乙二胺和二胺基庚烷,经EDC/NHS化学反应,与海藻酸分子的羧基反应。如此所得共价交联海藻酸纳米胶囊的完整性将不依赖钙离子和钡离子等。
海藻酸纳米胶囊在经25mM MES缓冲液(含有20mM CaCl2和108mMNaCl,pH 6.5)洗涤之后,二胺类化合物,尤其是乙二胺,EDC和NHS溶解至MES缓冲液后即加入胶囊,反应约20小时。经EDAC/NHS介导被荧光标记物AMCA标记后,交联所得胶囊再经柠檬酸溶液处理去除钙离子或钡离子后接受荧光显微镜检查。
另外,如以下实施例所示,以上所述方法可以用来制备Ba/Ca海藻酸纳米胶囊。
实施例2
制备Ba/Ca海藻酸纳米胶囊
1.在两个50毫升聚丙烯离心管中分别称400毫克非离子表面活性剂Span 65,并溶于16.6毫升二氯甲烷。分别加入2毫升1%(w/v)海藻酸钠溶液(10mM HEPES,PH 7.4)和2毫升100mM BaCl2(WFI,pH 5.4-5.6)。加入矿物油直至水相与油相密度平衡。
2.使用超声波(Misonic,1/4英寸探头,11-12级)将BaCl2、二氯甲烷、矿物油冰浴上振荡4分钟形成水/油微乳化液,然后将其转移至搅拌烧杯。
3.使用超声波(Misonic,1/4英寸探头,11-12级)将海藻酸钠溶液、二氯甲烷、矿物油冰浴上振荡4分钟形成水/油微乳化液,然后将其与BaCl2乳化液混合并反应5分钟。
4.将反应物均匀分放至4个聚丙烯离心管,加二氯甲烷至50毫升,混合,1,700rpm离心10分钟。将顶部成胶海藻酸与油相分离后汇集。
5.加入乙醇,超声波分散后离心,去除乙醇。
6.加入16毫升二氯甲烷后超声波分散,再加入32毫升二氯甲烷,混合,1,700rpm离心5分钟,去除溶剂。
7.成分以上步骤6。
8.加入16毫升乙醇后超声波分散,再加入32毫升乙醇,混合,1,700rpm离心5分钟,去除溶剂。
9.加入10毫升2mM CaCl2后超声波分散,再加入40毫升120mM CaCl2,混合,1,700rpm离心5分钟,去除液体。
10.将胶囊超声波分散至25毫升2mM CaCl2溶液。在显微镜下检查胶囊颗粒大小。加入等体积乙醇储存。
或者,海藻酸钙纳米胶囊可以依上述交联方法制备。
实施例3
海藻酸钙纳米胶囊的制备
1.在两个50毫升聚丙烯离心管中分别称400毫克非离子表面活性剂Span 65,并溶于16.6毫升二氯甲烷。分别加入2毫升1%(w/v)海藻酸钠溶液(10mM HEPES,pH 7.4)和2毫升120mM CaCl2(10mM HEPES,pH 7.4)。加入矿物油直至水相与油相密度平衡。
2.使用超声波(Misonic,1/4英寸探头,11-12级)将CaCl2、二氯甲烷、矿物油冰浴上振荡4分钟形成水/油微乳化液,然后将其转移至搅拌烧杯。
3.使用超声波(Misonic,1/4英寸探头,11-12级)将海藻酸钠溶液、二氯甲烷、矿物油冰浴上振荡4分钟形成水/油微乳化液,然后将其与CaCl2乳化液混合并反应5分钟。
4.将反应物均匀分放至4个聚丙烯离心管,加二氯甲烷至50毫升,混合,1,700rpm离心10分钟。将顶部成胶海藻酸与油相分离后汇集。
5.加入乙醇,超声波分散后离心,去除乙醇。
6.加入16毫升二氯甲烷后超声波分散,再加入32毫升二氯甲烷,混合,1,700rpm离心5分钟,去除溶剂。
7.成分步骤6。
8.加入16毫升乙醇后超声波分散,再加入32毫升乙醇,混合,1,700rpm离心5分钟,去除溶剂。
9.加入10毫升2mM CaCl2溶液,在显微镜下观察胶囊粒径。加入等体积乙醇储存。
海藻酸分子上存在大量羧基和羟基两种功能基团。借助于水溶性缩聚化合物乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚盐酸盐(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,EDAC),该多糖分子的羧基与二胺分子的胺基共价交联可以强化海藻酸纳米胶囊的物理结构,而且共价交联后的海藻酸纳米胶囊可以耐受离子络合剂如EDTA或柠檬酸的处理。
以上所述两种海藻酸纳米胶囊,即离子交联和共价交联两种胶囊,可以清洗去除有机溶剂和表面活性剂,以使其生物相容并可经配置用于体内应用。
对本领域熟悉的人员将理解如图所示的本发明的优先体现,以上描述单纯属于示范目的,没有限制目的。
在研究说明书后,本领域的技术人员可理解本发明的许多改变、修改、变化以及其他用途和应用。不背离本发明宗旨和范围的所有这些改变、修改、变化以及其他用途和应用,均被认为由本发明所覆盖。
Claims (7)
1.一种用于血管内、肌肉、口服和皮下低分子量和大分子药物给药以提供治疗效果和诱导针对选定抗原免疫应答的海藻酸纳米胶囊的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
a.将海藻酸溶液加入至二氯甲烷,形成海藻酸微乳化液;
b.将上述海藻酸微乳化液离心,使水相半固体形式海藻酸纳米胶囊从油相中分离;
c.处理水相半固体形式,获得海藻酸纳米胶囊。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所制得海藻酸微乳化液是油包水型的微乳化液。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于其中步骤(b)包括以下步骤:
(1)使用一种酸性成分将上述的海藻酸微乳化液酸化;
(2)加入二氯甲烷至海藻酸微乳化液并混合;
(3)用二氯甲烷和乙醇洗涤水相,去除表面活性剂、油相包含物和二氯甲烷。
4.根据权利要求1或3所述的方法,其特征在于其中所述酸性成分既可溶于油相又能够在水相分布并解离。
5.根据权利要求1或3所述方法,其特征在于其中步骤(c)进一步包括以下步骤:
(1)将所述半固体形式海藻酸纳米胶囊在酸性溶液中超声波分散,再加入CaCl2溶液,产生海藻酸钙纳米胶囊;
(2)缓慢加入NaOH溶液至海藻酸钙纳米胶囊,调升PH值至7.4-7.8以完成交联;
(3)将海藻酸钙纳米胶囊分散至乙醇;
(4)将海藻酸钙纳米胶囊离心,去除液体;
(5)制得海藻酸钙胶体溶液。
6、根据权利要求5所述的方法,其特征在于其中所述酸性溶液随着PH值逐渐调升含有多价阳离子。
7.根据权利要求1或3或5所述的方法,其特征在于所制备的海藻酸胶囊为离散的球形,直径在100-1,000纳米之间。
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