KR102315368B1

KR102315368B1 - 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102315368B1
Application number: KR1020180094309A
Authority: KR
Inventors: 박석호; 최현철
Original assignee: 재단법인대구경북과학기술원
Priority date: 2018-08-13
Filing date: 2018-08-13
Publication date: 2021-10-20
Also published as: KR20200018910A; WO2020036324A1

Abstract

본 발명은 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특정위치로 약물의 전달이 가능하며, 생체 외부로 자성 나노입자의 회수가 가능한 약물전달 마이크로 구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체 및 이의 제조방법{MAGNETIC ACTUATED DRUG DELIVERY MICROSTRUCTURE AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}

본 발명은 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특정위치로 약물 및 세포의 표적화가 가능하며, 생체 외부로 자성 나노입자의 회수가 가능한 약물전달 마이크로 구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

약물 전달 시스템 분야의 많은 연구들은 약물, 단백질, 유전자 및 생체분자를 세포조직 내부로 전달하는데 집중해 왔다. 이러한 연구들은 특정 타겟 영역에 효율적이고 선택적으로 약물 등을 전달하는 담체 시스템을 사용하여 성공적인 세포내 전달을 보여주었다. 이러한 담체 시스템은 조직 손상을 줄일 수 있고, 타겟 영역에 도달하기 전에 로딩 된 약물이 조기 누출되는 것을 막으며, 타겟이 되는 조직 외의 다른 조직에 대한 부작용을 방지할 수 있다.

이러한 약물 전달 시스템은 체내로 도입된 약물의 체내 농도와 위치를 제어하여 부작용을 최소화하고 치료부위에 질병 치료용 약물을 효율적으로 전달하는 기술로서 최근에는 자성 나노입자 또는 금 나노입자를 포함하는 코어와 유·무기물로 이루어진 쉘이 결합된 코어-쉘 구조의 담체를 응용하려는 연구가 진행되고 있다. 상기 코어는 외부 자기장을 통한 잠재적인 자기적 표적화뿐만 아니라, 교류 자기장(AC magnetic field) 또는 광(예: 근적외선(Near-infrared, NIR))을 가할 경우 열을 발생시킬 수 있어 매우 높은 치료 효과를 거둘 수 있으며, 상기 쉘은 작용기의 도입과 약물 로딩에 효과적으로 이용된다. 그러나 종래 약물 전달체에 주로 사용되는 생체적합성 소재는 분해되거나 흡수되어 생체 내에서 독성 문제가 없다고 알려져 있는 반면, 자성 나노입자는 생분해성이 없고 잠재적으로 세포 독성을 가진 물질로 알려져 있으며, 완벽한 자연 배출 또한 보장되지 않는다. 따라서 약물 전달을 위해 사용된 자성 나노입자를 체내로부터 안전하게 제거할 수 있는 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.

한편, 노인에서 가장 흔히 발명하는 질환인 골관절염은 관절 연골의 결손과 함께 관절 주위의 골 이상을 동반하여 관절기능의 저하 및 상실을 야기하는 질환이다. 상기 연골 조직은 혈관과 신경이 없어 손상을 받으면 치유되기 어려우며, 연골 세포는 단단한 세포외기질로 둘러 싸여 있기 때문에 한번 손상받거나 퇴화되면 재생되기 어려운 문제점을 가지고 있다. 이러한 손상된 연골을 치료하기 위하여 다양한 연구가 이루어지고 있으며, 특히 연골재생을 위한 연골세포 또는 줄기세포를 결손 부위에 이식하는 치료법이 개발되고 있다. 이를 위해 연골 결손부위에 상기 세포들을 정확히 전달시키고자 자기장을 이용한 세포의 전달에 관한 연구가 제안되었다. 그러나 전달체를 통해 상기 세포들을 결손부위에 전달할 경우 연골세포로 증식 및 분화되고 연골이 재생되면서 자성 나노입자가 항체독성전위 및 산화응력의 독성을 유발하여 연골 세포의 DNA 손상을 초래할 수 있다. 또한 상술한 바와 같이 연골 결손 부위에 세포를 정확히 위치한 후 연골을 재생하더라도 자성 입자가 체외로 배출되지 못하고 재생된 연골에 체류하거나 다른 조직으로 이동하여 체류함으로써 잠재적인 세포 독성을 유발할 수 있다.

이에 따라 연골 결손부위 또는 병변부위에 약물이나 세포를 표적화하여 치료효과를 극대화하면서도 자성 입자가 체내에 체류하지 않고 완전히 제거될 수 있는 새로운 약물전달 시스템의 개발이 필요하다.

한국 등록특허공보 제10-1504483호

본 발명의 목적은 자기장 구동을 통해 특정 영역에 표적화가 가능하며, 자성 나노입자의 회수가 가능한 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 자극에 의해 약물의 선택적인 방출이 가능한 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체는 자성 나노입자를 포함하는 제1하이드로겔; 및 약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 고분자 전달체;를 포함하며, 상기 제1하이드로겔 및 고분자 전달체는 물리적 또는 화학적으로 결합된 것이다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법은 친수성 제1중합체 수용액에 자성 나노입자가 분산된 제1용액을 제조하는 제1단계; 약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 치료용 제제, 제2중합체 및 용매를 혼합하여 제2용액을 제조하는 제2단계; 상기 제1용액 및 제2용액을 혼합하고 유화하여 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼의 분산상을 고형화하는 제3단계; 및 상기 에멀젼의 연속상을 고형화하는 제4단계;를 포함한다.

본 발명에 따른 자기장 구동 시스템은 약물전달 마이크로 구조체; 환부에 X-선을 조사한 후 상기 약물전달 마이크로 구조체 및 환부를 이미징하기 위한 영상촬영부; 상기 약물전달마이크로 구조체를 환부로 이동시키는 자계생성부; 및 상기 이미징을 실시간으로 검출하는 검출기;를 포함한다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 외부 자기장을 통해 병변부위로 마이크로 구조체를 이송시켜 약물 및 세포 등을 표적화할 수 있는 장점이 있다.

또한 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 병변부위 도달 전 약물의 조기 누출을 방지할 수 있으며, 타겟이 되는 부위외의 다른 조직에 대한 부작용을 방지할 수 있는 장점이 있다.

또한 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 자성 나노입자의 회수가 가능하여 자성 나노입자로 인한 독성의 유발이 없으며, 체내로부터 안전하게 자성 나노입자를 제거할 수 있는 장점이 있다.

또한 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 약물 전달 효과가 우수한 동시에, 약물의 선택적인 방출이 가능하며 우수한 치료효과를 가지는 장점이 있다.

또한 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 자성 나노입자의 유도 발열을 통해 우수한 온열 치료효과를 부여할 수 있는 장점이 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 제1구조의 약물전달 마이크로 구조체의 절개 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 제2구조의 약물전달 마이크로 구조체의 절개 사시도이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 제3구조의 약물전달 마이크로 구조체의 모식도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 제1구조의 마이크로 구조체의 자성 나노입자 방출 모식도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제2구조의 마이크로 구조체의 자성 나노입자 방출 모식도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 제3구조의 마이크로 구조체의 자성 나노입자 방출 모식도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 자기장 구동 시스템의 구성도이다.
도 8은 전자기 구동 타게팅 및 근적외선 조사부를 포함하는 자기장 구동 통합 시스템을 촬영한 사진이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물전달 마이크로 구조체를 적용한 자기장 구동 시스템의 흐름도이다.

이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 다음에 소개되는 도면들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 이하 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 이하 제시되는 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.

본 발명의 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.

또한 본 발명의 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.

또한 본 발명의 명세서에서 다른 정의가 없는 한, 중합체의 분자량은 중량평균 분자량을 의미한다.

또한 본 발명의 명세서에서 다른 정의가 없는 한, 입자의 평균입경은 입도 분석기를 통해 얻어진 D50을 의미한다.

또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 일례로서 분자량이 100 내지 10,000이고, 구체적으로 500 내지 5,000으로 한정된 경우 500 내지 10,000 또는 100 내지 5,000의 수치범위도 본 발명의 명세서에 기재된 것으로 해석되어야 한다. 본 발명의 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치범위 외의 값 역시 정의된 수치범위에 포함된다.

또한 본 발명의 명세서에서, “포함한다”는 표현은 “구비한다”, “함유한다”, “가진다” 또는 “특징으로 한다” 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다. 또한 “실질적으로…로 구성된다”는 표현은 특정된 요소, 재료 또는 공정과 함께 열거되어 있지 않은 다른 요소, 재료 또는 공정이 발명의 적어도 하나의 기본적이고 신규한 기술적 사상에 허용할 수 없을 만큼의 현저한 영향을 미치지 않는 양으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 또한 “구성된다”는 표현은 기재된 요소, 재료 또는 공정만이 존재하는 것을 의미한다.

또한 본 발명의 명세서에서 친수성(hydrophilic) 및 소수성(hydrophobic)은 물을 좋아하는 성질 및 물을 싫어하는 성질을 의미하지만, 친수성과 소수성이 동시에 사용될 경우에는 상대적 개념을 의미한다. 구체적인 일예로 히드록실기(-OH)와 알킬기의 경우 히드록실기가 친수성기이며 알킬기가 소수성기를 의미한다.

또한 본 발명의 명세서에서 하이드로젤은 물을 용매로 하여 팽윤성을 가지는 친수성 중합체를 포함하는 고체 물질을 의미하며, 정상 상태에서 고점성을 가져 실질적으로 변형이 되지 않거나 3차원적으로 물리적 또는 화학적 가교결합을 가짐으로써 유동성을 가지지 않는 것을 의미한다. 또한 졸은 물을 용매로 하여 중합체가 용해된 상태를 의미하며 정상 상태에서 유동성을 가지는 것을 의미한다.

또한 본 발명의 명세서에서 “중합체”는 1종 이상의 모노머(단량체)의 중합 생성물을 의미하고 “고분자”와 동일한 의미로 사용될 수 있으며, 다른 정의가 없는 한 호모중합체, 인터폴리머, 공중합체, 터폴리머(terpolymer) 등을 포함하고 중합체의 블록, 그라프트, 부가 혹은 축합을 포함한, 상기 중 어느 혼합형 및 수식형도 포함한다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 자성 나노입자를 포함하는 제1하이드로겔; 및 약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 고분자 전달체;를 포함하며, 상기 제1하이드로겔 및 고분자 전달체는 물리적 또는 화학적으로 결합된 약물전달 마이크로 구조체에 관한 것이다.

상기 약물은 저분자 합성 화합물, 저분자 천연 화합물, 펩타이드, 단백질, 항체, 치료용 DNA 또는 SiRNA일 수 있으며, 상기 약물과 다른 화합물과의 복합체일 수도 있다. 상기 복합체는 저분자 합성 화합물과 부형제와의 혼합물, 저분자 합성 화합물과 고분자와의 물리적 복합체(complex) 또는 화학적 복합체(polymer-drug conjugate), 펩타이드와 합성 고분자와의 정전기적 복합체(polyion complex), 엑소좀에 함입된 단백질, 치료용 DNA와 양이온성 고분자와의 정전기적 복합체(polyion complex) 등이 예시될 수 있으나, 이에 제한받는 것은 아니다. 상기 세포는 치료용 세포 단독으로 사용되거나 치료용 세포를 캡슐화한 하이드로겔의 형태로도 사용될 수 있다.

상기 고분자 전달체 및 제1하이드로겔의 부피비는 1:99 내지 99:1 일 수 있으며, 구체적으로 10:90 내지 90:10일 수 있으나 이는 일 예시일 뿐이며, 제1하이드로겔과 고분자 전달체가 후술하는 바와 같이 각각 연속상 및 분산상의 구조를 가지거나 야누스 형태의 구조를 가짐에 따라 달라질 수 있으므로 이에 제한받지 않는다. 또한 상기 고분자 전달체 및 제1하이드로겔 각각의 중합체의 중량비는 건조 중량 기준으로 1:99 내지 99:1 일 수 있으며, 구체적으로 10:90 내지 90:10일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.

약물전달 마이크로 구조체 구조의 구체적인 일 예로, 도 1에 도시된 바와 같이 제1하이드로겔이 연속상을 형성하고 고분자 전달체가 분산상을 형성함으로서 자성 나노입자는 연속상에 존재하고 약물 또는 세포는 분산상에 존재하는 제1구조; 도 2에 도시된 바와 같이 고분자 전달체가 연속상을 형성하고 제1하이드로겔이 분산상을 형성함으로서 자성 나노입자는 분산상에 존재하고 약물 또는 세포는 연속상에 존재하는 제2구조; 도 3에 도시된 바와 같이 제1하이드로겔과 고분자 전달체가 각각 독립된 반구의 형태로 결합되어 자성 나노입자와 약물 또는 세포가 각각 연속상에 존재하는 제3구조일 수 있다. 상기 제3구조는 야누스(Janus) 구조로 명명될 수 있다.

상기 야누스 구조인 제3구조는 하나의 입자가 두 개 이상의 상(phase)으로 이루어져 각 상이 서로 다른 물리적, 화학적 특성을 가지는 입자를 의미할 수 있다. 본 발명에 따른 제3구조의 야누스 구조의 입자는 자성을 가지는 제1하이드로겔 상과 자성을 가지지 않는 고분자 전달체 상의 두 개의 상으로 이루어진다. 상기 야누스 입자는 두 개의 상이 대칭을 이루거나, 비대칭을 이룰 수 있으며, 야누스 입자의 형태는 특별히 제한되지 않으나, 구형, 디스크형 또는 로드형 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에 따른 약물전달 마이크로 구조체의 평균입경은 100 nm 내지 3,000 ㎛, 구체적으로 500 nm 내지 1,000 ㎛인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 범위의 크기를 가지는 마이크로 구조체는 주사기를 이용하여 체내에 투입할 수 있어 바람직하다.

상기 제1구조의 마이크로 구조체에 있어, 마이크로 구조체 총 부피 중 고분자 전달체가 차지하는 부피는 1 내지 80 부피%일 수 있고, 구체적으로 5 내지 70 부피%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 제1구조의 마이크로 구조체의 평균입경 대비 고분자 전달체의 평균입경의 비는 1:0.0001 내지 1:0.5일 수 있고, 구체적으로 1:0.001 내지 1:0.2일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 제2구조의 마이크로 구조체에 있어, 마이크로 구조체 총 부피 중 제1하이드로겔이 차지하는 부피는 1 내지 80 부피%일 수 있고, 구체적으로 5 내지 70 부피%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 제2구조의 마이크로 구조체의 평균입경 대비 제1하이드로겔의 평균입경의 비는 1:0.01 내지 1:0.6일 수 있고, 구체적으로 1:0.05 내지 1:0.4일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 제2구조의 마이크로 구조체의 기공의 부피는 마이크로 구조체의 총 부피 대비 10 내지 80 부피%, 바람직하게는 50 내지 80 부피%일 수 있으며, 가장 바람직하게는 60 내지 70 부피%일 수 있다. 상기 수치범위에서 마이크로 구조체는 높은 기공 부피 및 3차원 열린 기공 구조를 포함하는 스캐폴드로서 세포의 증식 및 분화에 효과적일 수 있다.

상기 제3구조의 마이크로 구조체에 있어, 마이크로 구조체 총 부피 중 고분자 전달체가 차지하는 부피는 5 내지 95 부피%일 수 있고, 구체적으로 20 내지 80 부피%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 제1하이드로겔은 하나 이상의 자성 나노입자를 포함하며, 자성 나노입자가 제1하이드로겔 내에 균일하게 분산된 형태 또는 응집체를 형성하는 구조를 모두 포함할 수 있으며, 자기장을 인가할 시 제1하이드로겔 입자 또는 제1하이드로겔 입자를 포함하는 약물전달 마이크로 구조체가 이동할 수 있다면 자성 나노입자가 포함되는 형태는 제한받지 않는다.

상기 자성 나노입자를 포함하는 제1하이드로겔에서, 자성 나노입자의 함량은 자성 나노입자를 포함하는 제1하이드로겔의 건조 총 중량 중 10 내지 80 중량%, 바람직하게 30 내지 70 중량%일 수 있으며, 더욱 바람직하게 40 내지 60 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

자성 나노입자를 세포에 표지하거나 나노입자 또는 마이크로입자에 자성 나노입자를 포함하는 통상적인 전달체에 있어서, 자성 나노입자가 세포 또는 입자에 미량 포함되기 때문에 복잡한 표면 구조를 가지는 조직병변 부위에 정확하게 전달이 어려울 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 자성 나노입자가 제1하이드로겔에 복수개 포함되며, 상기 제1하이드로겔은 하나 이상의 입자로 약물전달 마이크로 구조체 내에 포함된다. 이러한 복합 구조에 따라 약물전달 마이크로 구조체는 다수의 자성 나노입자가 포함함에도 하나의 입자로 작용할 수 있어, 자기장의 인가시 자기장의 방향에 따라 즉각적 위치 이동이 가능하여 병변부위로 약물전달 마이크로 구조체가 정확하게 표적화(targeting)될 수 있다.

상기 고분자 전달체는 약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며 상기 약물 및 세포는 고분자 전달체에 모노리스(monolith) 또는 저장체(reservoir)의 구조로 포함될 수 있다. 상기 고분자 전달체를 구성하는 고분자는 하나의 고분자로 제한되지 아니하며, 서로 다른 2종 이상의 고분자가 균질하게 혼합되거나 서로 상이 분리된 형태로 포함되는 것일 수 있다.

구체적인 일 예로, 약물 또는 세포가 제1고분자로 이루어진 입자성 담체에 포함되고, 상기 입자성 담체가 제2고분자에 분산되는 구조를 가질 수 있다. 다른 구체적인 일 예로, 서로 다른 화학적 성질을 가지는 제1고분자 및 제2고분자가 약물 또는 세포와 균질하게 혼합됨으로써 상기 고분자 전달체를 통한 약물 또는 세포의 방출 거동을 조절할 수 있다. 이때 서로 다른 화학적 성질은 고분자의 생분해성, 용해도, 친수성 및 소수성으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 성질일 수 있다. 또한 상기 약물 및 세포가 모노리스(monolith) 또는 저장체(reservoir)의 구조로 고분자 전달체에 포함되는 것은 의약 전달 시스템에 공지이므로 당업계에 공지된 수단을 제한없이 사용할 수 있으므로 상세한 설명은 생략한다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 제1하이드로겔 및 고분자 전달체가 서로 독립된 상을 형성하여 물리적 또는 화학적으로 결합된 것일 수 있으며, 바람직하게 물리적으로 결합된 것일 수 있다. 상술한 바와 같이 자성 나노입자가 제1하이드로겔에 포함되고, 제1하이드로겔이 고분자 전달체와 결합됨에 따라 자기장을 인가할 시 제1하이드로겔이 고분자 전달체가 결합된 약물전달 마이크로 구조체의 위치를 자기장의 이동에 따라 표적 부위로 이동시킬 수 있다. 이에 따라 약물전달 마이크로 구조체의 표적화가 가능하여, 병변부위로 약물 또는 세포 등 치료제의 정확한 전달이 가능하다.

또한, 상기 약물전달 마이크로 구조체는 병변부위로 이동된 후, 외부자극을 통해 원하는 시점에 제1하이드로겔이 졸로 변환될 수 있다. 상세하게, 제1하이드로겔이 유동성을 가진 점성 유체인 졸로 변환됨에 따라 함입된 자성 나노입자가 마이크로 구조체의 외부로 방출될 수 있다. 또한 약물전달 마이크로 구조체 내의 제1하이드로겔이 차지하는 공간이 제거됨으로서 상기 치료제를 포함하는 고분자 전달체만 남게 되어 병변 부위로 상기 치료제를 표적화하여 전달할 수 있다.

제1하이드로겔이 졸로 변환됨에 따라 자성 나노입자는 마이크로 구조체 외부에 존재하는 체액이나 조직으로 방출될 수 있으며, 병변 부위 근처에서 자성 나노입자의 자유로운 이동을 가능하게 한다. 이에 따라 자기장을 인가하더라도 마이크로 구조체는 자기장의 인가 방향에 따라 이동하지 않고 병변 부위에 표적화되어 체류할 수 있다. 또한 병변 부위 근처의 체액이나 조직에 잔류하는 자성 나노입자는 자기장 구동을 통해 국소 부위로 고농도로 집중화될 수 있으며 카테터 또는 주사기 바늘을 통해 완전히 물리적으로 제거될 수 있다. 또 다른 양태로 자성을 가진 카테터 또는 주사기 바늘을 병변 부위에 삽입하고 자성을 가진 카테터 또는 주사기 바늘 부위로 자성 나노입자가 집중화된 후 체내로부터 완전히 물리적으로 제거할 수 있다.

자기장 구동 특성을 부여하는 상기 자성 나노입자의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 철, 산화철(Fe₃O₄, Fe₂O₃), 코발트, 니켈 및 이의 합금로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 자성 나노입자는 평균입경이 1 내지 1,000 nm, 구체적으로 2 내지 200 nm, 더욱 구체적으로 5 내지 100 nm인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 범위의 평균입경을 가지는 자성 나노입자는 병변부위에서 입자의 탈락 없이 안정적으로 머무를 수 있으며, 마이크로 구조체의 약물 방출 이후 자기장 구동을 통한 자성 나노입자의 제거 시, 카테터 또는 주사기 바늘 부위로 이동이 용이하고 카테터 또는 주사기 바늘의 관을 통한 체내로부터의 제거 또한 효과적이다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 고분자 전달체는 치료제를 담지하는 고분자로서, 당업계에서 통상적으로 사용되는 약물의 담지가 가능한 고분자라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 소수성 중합체 및 친수성 중합체에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 소수성 중합체는 바람직하게 소수성 생분해성 중합체일 수 있다. 구체적인 일 예로, 폴리-L-락트산(Poly(L-lactic acid)), 폴리-D,L-락트산(Poly(D,L-lactic acid)), 폴리-L-락트산-co-글리콜산(Poly(L-lactic-co-glycolic acid)), 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산(Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone), 폴리발레로락톤(Polyvalerolactone), 폴리하이드록시부티레이트(Polyhydroxy butyrate), 폴리하이드록시발러레이트(Polyhydroxyvalerate), 폴리-1,4-다이옥산-2-온(Poly(1,4-dioxane-2-one)), 폴리오르터에스테르(Polyorthoester) 및 이들의 단량체로부터 제조된 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 폴리에스테르계 고분자 또는 폴리카보네이트계 고분자일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 친수성 중합체는 구체적으로, 친수성 다당체, 친수성 단백질, 친수성 합성 고분자 및 친수성 폴리아미노산로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적이고 비한정적인 예로, 알지네이트(Alginate), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl cellulose), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose), 키토산(Chitosan), 한천(Agarose), 스타치(Starch), 펙틴(Pectin), 헤파린(Heparin), 덱스트란(Dextran), 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 이의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 친수성 다당체; 젤라틴, 콜라겐, 파이브리노젠, 알부민, 마트리겔(Matrigel) 및 이의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 친수성 단백질; 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리프로필렌 글리콜(Polypropylene glycol), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Poly(ethylene oxide)-b-Poly(propylene oxide) copolymer), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(Poly(hydroxyethyl methacrylate)), 상기 중합체의 유도체 및 상기 중합체의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 친수성 합성 고분자; 폴리글루타민산(Polyglutamic acid), 폴리아스파트산(Polyaspatic acid), 폴리라이신(Polylysine), 상기 중합체의 유도체 및 상기 중합체의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 친수성 폴리아미노산일 수 있으나 이는 하이드로겔을 형성할 수 있는 친수성 고분자의 주쇄의 일 예시일 뿐이며, 상기 구체적인 예로 제한받지 않는다. 또한 고분자의 친수성 및 소수성을 조절하기 위해 기타 임의의 소수성 단량체 및 소수성 치환기로 더 치환되는 고분자 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체에 있어서, 상기 고분자 전달체는 소수성 중합체로 이루어지는 것일 수 있으며, 이때 약물전달 마이크로 구조체는 소수성 중합체 입자가 제1하이드로겔 연속상에 분포하는 제1구조; 소수성 중합체 스캐폴드 내에 제1하이드로겔이 분산상을 형성하는 제2구조; 또는 제1하이드로겔과 소수성 중합체 입자가 각각 독립된 반구의 입자 형태로 서로 결합되어 하나의 입자로 존재하는 제3구조를 가질 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 소수성 중합체를 포함하는 고분자 전달체가 제1구조를 가질 경우, 제1하이드로겔이 졸로 변환됨에 따라 제1하이드로겔에 함입되어 있던 약물 또는 세포를 포함하는 소수성 중합체 입자가 방출될 수 있다. 약물전달 마이크로 구조체는 자기장의 인가에 의해 병변 부위에 표적화되어 있기 때문에 제1하이드로겔이 졸로 변환되더라도 소수성 중합체 입자 역시 병변 부위에 표적화됨으로써 치료 효과를 극대화할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 소수성 중합체를 포함하는 고분자 전달체가 제2구조를 가질 경우, 제1하이드로겔이 졸로 변환됨에 따라 소수성 중합체 스캐폴드 내에 함입되어 있던 제1하이드로겔이 용액으로 외부로 용출되어 약물전달 마이크로 구조체는 소수성 중합체 스캐폴드의 구조를 가지게 된다. 상술한 제1구조와 마찬가지로 제1하이드로겔이 졸로 변환되기 전 약물전달 마이크로 구조체는 자기장의 인가에 의해 병변 부위에 표적화되어 있기 때문에 소수성 중합체 스캐폴드 역시 병변 부위에 표적화되어 동일한 치료적 작용효과를 얻을 수 있다. 바람직하게 상시 소수성 중합체 스캐폴드는 3차원 열린 기공 구조를 가지는 다공성 구조체일 수 있으며, 소수성 중합체 스캐폴드의 기공의 부피는 스캐폴드 총 부피 대비 50 내지 80 부피%일 수 있으며, 바람직하게는 60 내지 70 부피%일 수 있다. 소수성 중합체 스캐폴드가 높은 기공 부피를 가지며 열린 기공 구조를 포함함에 따라 스캐폴드에 결합되어 있는 치료용 세포의 증식, 이동 및 분화에 보다 효과적이며 영양분의 확산에도 보다 효과적이어서 바람직하다. 상기 소수성 중합체 스캐폴드의 기공의 크기는 1 내지 200 ㎛일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 50 ㎛일 수 있으나, 이에 제한받지 않는다. 바람직하게 소수성 중합체 스캐폴드의 표면의 적어도 일부는 양이온성 분자로 수식될 수 있으며, 상기 스캐폴드의 표면에 존재하는 양이온성 분자에 의해 치료용 세포의 접착이 효과적으로 이뤄질 수 있다. 즉 제1하이드로겔이 졸로 변환된 후 스캐폴드의 내부 기공 표면에 양이온성 분자와 물리적으로 접착된 치료용 세포가 스캐폴드 내부에서 유실없이 증식되고 분화됨으로써 병변 부위를 치료 또는 재생할 수 있다. 상기 양이온성 분자는 양이온성 고분자 또는 양이온성 지질일 수 있으며, 구체적인 일 예로, 폴리에틸렌 이민(polyethyleneimine), 폴리아미도아민(poly(amido-amine)), 폴리디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(poly(N,N-dimethylaminoethyl methacrylate); PDEAEMA), 폴리라이신(polylysine), 키토산(chitosan), 폴리에틸피롤리딘 메타크릴레이트(poly(ethylpyrrolidine methacrylate); PEP), 폴리에틸피퍼라진 아크릴레이트(poly(ethyl piperazine acrylate)), 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판 (1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane; DOTAP), 1,2-디올레오일-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-dioleoyl-glycero-3-phosphoethanolamine; DOPE)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으나, 이는 일 예일 뿐 이에 제한받지 않는다.

상기 양이온성 분자가 소수성 중합체 스캐폴드의 표면에 수식되도록 하기 위해, 소수성 중합체 용액과 상기 양이온성 분자를 유기 용매에서 서로 혼합할 수 있다. 상기 소수성 중합체 및 양이온성 분자가 혼합된 용액이 제1하이드로겔을 형성하는 수용액과 계면을 형성할 때 상기 양이온성 분자는 계면활성력을 가지고 있기 때문에 자발적으로 소수성 중합체 스캐폴드의 표면에 우선적으로 분배될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 소수성 중합체를 포함하는 고분자 전달체가 제3구조를 가질 경우, 제1하이드로겔이 졸로 변환됨에 따라 제1하이드로겔과 결합되어 있는 소수성 중합체 입자가 독립적인 입자로 방출될 수 있으며 상술한 바와 같은 이유로 제1구조 및 제2구조와 동일한 치료적 작용효과를 얻을 수 있다.

바람직한 일 예로 소수성 중합체 입자가 보다 효과적으로 병변 부위의 표적화되도록 하기 위해 소수성 중합체 입자의 표면을 접착 펩티드(adhesion peptide)로 개질할 수 있다. 구체적인 예로, 병변 부위가 연골의 결손 부위일 경우 연골에 접착성을 가진 펩타이드인 CDPGYIGSR, RGD 및 YIGSR 등의 라미딘 유래 펩타이드(laminin-related peptide)에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나 이는 일 예일뿐 이에 제한받지 않는다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체에 있어서, 상기 고분자 전달체는 친수성 중합체로 이루어지는 것일 수 있으며, 이때 약물전달 마이크로 구조체는 친수성 중합체 입자가 제1하이드로겔 연속상에 분포하는 제1구조; 친수성 중합체 스캐폴드 내에 제1하이드로겔이 분산상을 형성하는 제2구조; 또는 제1하이드로겔과 친수성 중합체 입자가 각각 독립된 반구의 입자 형태로 서로 결합되어 하나의 입자로 존재하는 제3구조를 가질 수 있다. 구체적인 예로 상기 친수성 중합체 입자는 제2하이드로겔 입자일 수 있으며, 친수성 중합체 스캐폴드는 제2하이드로겔 스캐폴드일 수 있으며, 반구의 친수성 중합체 입자는 반구의 제2하이드로겔 입자일 수 있다.

상기 고분자 전달체의 친수성 중합체는 친수성 다당체, 친수성 단백질, 친수성 합성 고분자 및 친수성 폴리아미노산으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 친수성 중합체의 친수기 사이의 수소결합, 이온결합, 소수성 상호작용 또는 화학적 가교제에 의한 가교 반응 등을 통해 하이드로겔을 형성할 수 있다. 상기 고분자 전달체가 제2하이드로겔을 포함함에 따라 약물전달 마이크로 구조체에 포함되는 제1하이드로겔 및 제2하이드로겔은 수소 결합 등에 의해 높은 친화성으로 서로 결합될 수 있으며 서로 상이한 친수성 중합체가 가지는 물성적 단점을 상호 보완할 수 있다.

구체적인 일 예로, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 블록공중합체를 포함하는 제1하이드로젤 및 키토산을 포함하는 제2하이드로젤로 이루어지는 약물전달 마이크로 구조체가 예시될 수 있다. 키토산 하이드로겔은 낮은 기계적 강도를 나타내지만, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 블록공중합체가 포함됨으로서 낮은 기계적 강도를 보완함으로서 인성(toughness), 연성(ductility), 탄성(elasticity) 및 가소성(plasticity) 등의 물성을 향상시킬 수 있다. 또한 체액 또는 조직 방향으로 분배된 폴리에틸렌옥사이드 중합체 쇄에 의해 마이크로 구조체의 생체 적합성도 향상될 수 있다.

이에 따라 서로 상이한 친수성 중합체로 이루어지는 제1하이드로겔 및 제2하이드로겔은 서로 상이한 화학적 성질을 가지는 친수성 중합체의 조합이 바람직하게 선택될 수 있다. 구체적인 일 예로, 친수성 다당체 하이드로겔 및 친수성 합성 고분자 하이드로겔의 조합, 친수성 다당체 하이드로겔 및 친수성 단백질 하이드로겔의 조합, 친수성 합성 고분자 하이드로겔 및 친수성 폴리아미노산 하이드로겔의 조합, 친수성 합성 고분자 하이드로겔 및 친수성 단백질 하이드로겔의 조합 등이 예시될 수 있으나 이에 제한받지 않는다.

본 발명의 일 양태에서, 고분자 전달체가 제2하이드로겔 입자를 포함하는 제1구조를 가질 경우, 도 4에 도시된 바와 같이, 제1하이드로겔(120) 연속상에 고분자 전달체(130)인 제2하이드로겔 입자가 분산상으로 분포하는 구조를 가지는 것을 의미한다. 제1하이드로겔에 자극이 주어짐에 따라 제1하이드로겔 연속상이 졸로 변환되며, 이때 제1하이드로겔에 함입되어 있던 약물 또는 세포를 포함하는 제2하이드로겔 입자가 외부로 방출될 수 있다. 이에 따라, 제1하이드로겔 내 자성 나노입자(110)가 외부로 용이하게 방출하게 되어 후속적인 자기장 인가에 의해 용이하게 제거될 수 있다. 또한 약물전달 마이크로 구조체는 자극의 인가에 의해 약물 또는 세포를 담지한 제2하이드로겔 입자만이 병변 부위에 잔류하게 된다. 상기 제2하이드로겔 입자는 세포 지지체 또는 약물 전달체로서 약물을 전달하거나 치료용 세포를 배양하는 효과가 우수하며, 이에 따라 병변부위에서의 치료 효과를 현저히 향상시킬 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 고분자 전달체가 제2하이드로겔 스캐폴드를 포함하는 제2구조를 가질 경우, 도 5에 도시된 바와 같이, 분산상으로 분포하는 제1하이드로겔(120)이 자극의 인가에 의해 졸로 변환됨에 따라 고분자 전달체(130)인 제2하이드로겔 스캐폴드 내에 함입되어 있던 제1하이드로겔이 용액으로 외부로 용출되어 약물전달 마이크로 구조체는 3차원 열린 기공 구조를 가지는 다공성 하이드로겔 스캐폴드의 구조를 가지게 되며, 제1하이드로겔(120) 내 자성 나노입자(110)가 외부로 용이하게 방출하게 되어 후속적인 자기장 인가에 의해 용이하게 제거될 수 있다.

상기 제2하이드로겔 스캐폴드의 기공의 부피는 스캐폴드 총 부피 대비 50 내지 80 부피%일 수 있으며, 바람직하게는 60 내지 70 부피%일 수 있다. 제2하이드로겔 스캐폴드가 높은 기공 부피를 가지며 열린 기공 구조를 포함함에 따라 스캐폴드에 결합되어 있는 치료용 세포의 증식, 이동 및 분화에 보다 효과적이며 영양분의 확산에도 보다 효과적이어서 바람직하다. 상기 제2하이드로겔 스캐폴드의 기공의 크기는 1 내지 500 ㎛일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 200 ㎛일 수 있으나, 이에 제한받지 않는다. 바람직하게 제2하이드로겔 스캐폴드의 표면의 적어도 일부는 양이온성 분자로 수식될 수 있으며, 상기 스캐폴드의 표면에 존재하는 양이온성 분자에 의해 치료용 세포의 접착이 효과적으로 이뤄질 수 있다. 상기 양이온성 분자는 양이온성 고분자 또는 양이온성 지질일 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 고분자 전달체가 제2하이드로겔을 포함하는 제3구조를 가질 경우, 도 6에 도시된 바와 같이, 제1하이드로겔(120)이 졸로 변환됨에 따라 제1하이드로겔(120) 내 자성 나노입자(110)가 외부로 용이하게 방출하게 되어 후속적인 자기장 인가에 의해 용이하게 제거될 수 있으며, 상기 제1하이드로겔(120)과 결합되어 있는 고분자 전달체(130)인 제2하이드로겔 입자 또한 독립적인 입자로 방출될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 제1하이드로겔은 자극 민감성 고분자를 포함하는 것일 수 있다. 자극 민감성 고분자는 주변의 자극에 의해 중합체의 사슬에 급격하게 물리적 또는 화학적인 변화가 일어나는 고분자로서, 외부 자극을 신호로 인지하여 중합체 사슬 구조를 변경함으로써 반응한다.

자성 나노입자는 자극 민감성 고분자를 포함하는 제1하이드로겔에 담지될 수 있으며, 제1하이드로겔이 자극 민감성을 가짐에 따라 원하는 시점, 즉 병변부위로 약물전달 마이크로 구조체의 표적화를 완료한 후에 자극을 가하여 제1하이드로겔의 물에 대한 용해도 또는 친화도를 변화시킬 수 있다. 물에 대한 용해도 또는 친화도의 변화는 제1하이드로겔의 수축, 팽윤 또는 용해의 양태로 나타날 수 있으며, 자극에 의해 물에 대한 친화도가 감소할 경우 제1하이드로겔은 수축하여 팽윤도가 감소하며, 물에 대한 친화도가 증가할 경우 팽윤하여 팽윤도가 증가할 수 있다. 한편 자극에 의해 제1하이드로겔의 가교 네트워크가 파괴될 경우 졸로 변환되어 유동성을 가진 점성 유체로 변화될 수 있다.

바람직하게, 제1하이드로겔은 외부 자극에 의해 졸로 변환되는 것일 수 있고, 가교 네트워크가 파괴됨에 따라 제1하이드로겔을 구성하는 친수성 중합체가 수용성 중합체 용액으로 변환되는 것일 수 있다. 제1하이드로겔이 졸로 변환됨에 따라 제1하이드로겔 내에 함입(entrapment)되어 외부로 방출되지 못하던 자성 나노입자가 약물전달 마이크로 구조체의 외부로 자유 확산될 수 있으며, 자성 나노입자와 약물전달 마이크로 구조체는 물리적으로 분리됨으로써 후속적인 자성 나노입자의 완전한 제거가 용이할 수 있다. 즉 제1하이드로겔의 변화에 의해 제1하이드로겔에 담지되어 있는 자성 나노입자는 제1하이드로겔로부터 물리적으로 탈리되며, 이어서 마이크로 구조체로부터 방출되어 외부의 체액 또는 조직으로 자유롭게 이동이 가능하게 된다. 병변부위로 표적화가 완료된 마이크로 구조체로부터 방출된 자성 나노입자는 자기장 구동을 통해 국소 부위로 고농도로 집중화하거나, 자성을 가진 카테터 또는 주사기 바늘을 병변 부위에 삽입하여 카테터 또는 주사기 바늘 부위로 자성 나노입자를 집중화된 후 체내로부터 완전히 물리적으로 제거될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 자극은 온도, pH, 자기장, 전기장, 초음파, 생체분자 및 광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 자극은 생체 외부에서 가하는 것일 수 있고, 생체 분자의 경우 생체 내부 병변 부위에 존재하는 생체 분자의 인식을 통해 제1하이드로겔에 자극을 가하는 것일 수 있다.

변형된 일 예로, 상기 자극은 2개 이상의 자극이 결합되어 제1하이드로겔에 자극을 가하는 것일 수 있다. 즉 약물전달 마이크로 구조체에 제1자극이 가해짐에 따라 제1자극은 제2자극으로 변환될 수 있으며, 제2자극이 직접적으로 제1하이드로겔에 작용하여 제1하이드로겔의 물에 대한 용해도 또는 친화도를 변화시킬 수 있다. 이때 약물전달 마이크로 구조체는 제1자극 및 제2자극에 모두 민감성을 가지는 것으로 본 발명에서 정의된다. 구체적인 일 예로, 제1자극인 자기장을 약물전달 마이크로 구조체에 인가할 경우 자성 나노입자는 자기 유도 발열을 할 수 있으며, 국부적으로 발열된 자성 나노입자를 통해 제2자극인 온도의 상승을 통해 제1하이드로겔이 졸로 변환될 수 있다. 이때 약물전달 마이크로 구조체는 자기장 및 온도에 민감성을 가지는 것으로 해석된다. 다른 구체적인 일 예로, 제1자극인 광(NIR)을 약물전달 마이크로 구조체에 인가할 경우 자성 나노입자는 자기 유도 발열을 할 수도 있으므로, 이때 약물전달 마이크로 구조체는 광 및 온도에 민감성을 가지는 것으로도 해석된다.

상기 자극을 발생시키는 장치 및 자극 발생 방법은 당업계에서 통상적으로 사용하는 것이라면 제한되지 않는다.

상기와 같은 자극을 통해 겔에서 졸의 형태로 물성 변환이 가능한 제1하이드로겔을 자성 나노입자의 담지체로 사용할 수 있다. 상기 자극은 약물전달 마이크로 구조체가 체내 병변부위에 도달하였을 경우, 생체 내부 또는 외부로부터 제1하이드로겔에 자극을 가하여 졸로 변환되고, 담지된 자성 나노입자를 방출시킴으로서 상술한 바와 같은 자성 나노입자의 완전한 제거를 할 수 있어 바람직하다.

구체적인 일 예로 상기 자극이 온도일 경우, 약물전달 마이크로 구조체의 주변에서 국소적으로 발생하는 급격한 온도 변화 또는 체외에서 체내로 약물전달 마이크로 구조체의 주입 시 체온에 의한 온도상승인 것일 수 있다.

온도 변화를 자극으로 감지할 수 있는 중합체로는, 임계상한 용액온도(upper critical-solution temperature, UCST) 및 임계하한 용액온도(lower critical-solution temperature, LCST)에서 선택되는 적어도 어느 하나의 특성을 포함하는 중합체일 수 있다. 온도 민감성 제1하이드로겔을 형성하기 위해 상기 온도 민감성 중합체를 구성요소 그대로 포함하거나, 다른 물질과의 염 형태, 가교 형태 또는 다른 중합체와의 복합체의 형태로 포함할 수 있다.

LCST를 가지는 온도 민감성 중합체의 구체적인 일 예로, 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드(Poly(N-isopropyl acrylamide), PNIPAAm), 매트리겔(Matrigel), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 트리블록 공중합체(Poly(ethylene oxide)-b-Poly(propylene oxide)-b-Poly(ethylene oxide) triblock copolymer, PEO-PPO-PEO), 폴리에틸렌옥사이드-폴리(락트산-co-글리콜산)-폴리에틸렌옥사이드 트리블록 공중합체(Poly(ethylene oxide)-b-Poly(d,l-lactic acid-co-glycolic acid)-b-Poly(ethylene oxide) triblock copolymer; PEO-PLGA-PEO), 폴리디에틸아크릴아미드(Poly(N,N-diethylacrylamide), PDEAM), 폴리메틸비닐에테르(Poly(methylvinylether), PMVE), 폴리(N-비닐카프로락탐)(Poly(N-vinylcaprolactam), PNVCL)일 수 있으나 이는 일 예일뿐 이제 제한받지 않는다.

UCST를 가지는 온도 민감성 중합체의 구체적인 일 예로, 젤라틴, 한천(agarose), 폴리(N-비닐이미다졸-co-1-비닐-2-히드록시메틸이미다졸) 공중합체 (Poly(N-vinylimidazole-co-1-vinyl-2-(hydroxymethyl)imidazole)), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드-co-아크릴아미드) 공중합체/폴리에틸렌글리콜/포스포텅스텐산 복합체 (Poly(N-isopropyl acrylamide-co-acrylamide)/PEG/12-Phosphotunstic acid), 폴리트리메틸렌에테르 글리콜 (poly(trimethylene ether) glycol) 및 폴리(카프로락톤-co-글리콜산)-b-폴리에틸렌글리콜-b-폴리(카프로락톤-co-글리콜산) 트리블록 공중합체 (poly[(ε-caprolactone)-co-glycolide]-block-poly(ethylene glycol)-block-poly[(ε-caprolactone)-co-glycolide)]) 등이 예시될 수 있으나 이에 제한받지 않는다. 상기 중합체 또는 하이드로겔의 합성법 및 UCST의 조절은 JOURNAL OF POLYMER SCIENCE PART A-POLYMER CHEMISTRY, 2012, 50(20), pp. 4311-4315, MACROMOLECULAR RAPID COMMUNICATIONS 2013, 34(12), pp. 1026-1031, MACROMOLECULES, 2010, 43(3), pp. 1289-1298 및 Materials Letters 2015, 143, pp. 24-26이 참조될 수 있으며, 본 발명의 명세서에 기재된 것과 동일하게 취급된다.

온도 변화를 자극으로 감지할 수 있는 바람직한 중합체는 임계상한 용액온도(upper critical-solution temperature, UCST)를 가지는 중합체일 수 있으며, 약물전달 마이크로 구조체의 주변에서 국소적으로 발생하는 발열에 의해 제1하이드로겔의 온도가 UCST 이상의 온도로 상승되어 제1하이드로겔이 졸로 변환하는 것일 수 있다.

구체적인 일 예로 상기 자극이 pH일 경우, 체내 각각의 조직이 나타내는 고유의 pH 환경인 것일 수 있거나, 약물전달 마이크로 구조체의 특정 부재가 다른 자극에 의해 활성화된 후 상기 마이크로 구조체의 pH를 변화시키는 것일 수도 있다.

pH 민감성 중합체의 구체적인 일 예로, 키토산-폴리에틸렌옥사이드 복합체 (Chitosan-polyethylene oxide blend composite), 폴리아크릴산/폴리에틸렌옥사이드 복합체 (Polyacrylic acid/Polyethylene oxide blend composite), 젤라틴-폴리에틸렌옥사이드 복합체 (Gelatin/Polyethylene oxide blend composite), 폴리-(2-히드록시에틸메타크릴레이트)(Poly-(2-hydroxyethyl methacrylate)), 폴리(아크릴아미드-co-말레산) 공중합체 (Poly(acrylamide-co-maleic acid) copolymer), 알지네이트-키토산 복합체 등이 예시될 수 있으나 이에 제한받지 않는다. pH 민감성 제1하이드로겔을 형성하기 위해 상기 pH 민감성 중합체를 구성요소 그대로 포함하거나, 다른 물질과의 염 형태, 가교 형태 또는 다른 중합체와의 복합체의 형태로 포함할 수 있다.

상기 pH 민감성 중합체, 복합체 또는 하이드로겔의 합성법은 ACS Symposium Series 1996, Vol. 627 Hydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications, Chapter 17, pp 209-220, Drug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23(6), pp. 575-582, Langmuir 2004, 20(9), pp. 3785-3790, Pharmaceutical Development and Technology 2011, 16 (1), pp. 22-28이 참조될 수 있으며, 본 발명의 명세서에 기재된 것과 동일하게 취급된다.

구체적인 일 예로 상기 자극이 광일 경우, 근적외선 및 자외선 등의 광에 의해 중합체 사슬의 물리적 또는 화학적인 변화가 일어날 수 있으며, 광에 의해 민감성을 가지는 중합체이거나 광에 의해 민감성을 가지는 물질과 기타 중합체를 혼합한 복합체의 형태를 가질 수 있다. 광 민감성 중합체의 구체적인 일 예로, 아조벤젠(Azobenzene) 또는 스피로피란(Spiropyran) 등의 광 민감성 작용기를 포함하는 중합체, 4-브로모-7-히드록시쿠마린(4-bromo-7-hydroxycoumarin)과 같은 작용기를 측쇄에 포함하여 광에 의해 분해가능한 중합체, 니트로벤질 에테르(nitrobenzyl ether) 작용기를 아크릴기에 도입하여 광에 의해 분해가능한 중합체가 예시될 수 있으나 이에 제한받지 않는다. 또는 금 나노입자 또는 자성 나노입자가 함입된 제1하이드로겔에 NIR을 제1자극으로 가하고, 금 나노입자 또는 자성 나노입자가 유도 발열을 할 수 있으며, 국부적으로 발열된 금 나노입자 또는 자성 나노입자를 통해 제2자극인 온도의 상승을 통해 온도 민감성 제1하이드로겔이 졸로 변환될 수 있다.

상기 광 민감성 중합체, 복합체 또는 하이드로겔의 합성법은 Polymers 2017, 9, p. 238, Science 2009, 324(5923), pp. 59-63 및 Macromolecules 2011, 44(21), pp. 8590-8597 등이 참조될 수 있으며, 본 발명의 명세서에 기재된 것과 동일하게 취급된다.

본 발명의 일 양태에서, 상술한 바와 같은 자극 뿐만 아니라 제1하이드로겔은 전기장, 초음파 또는 자기장에 민감성을 가질 수 있으며, 상기의 자극은 외부로부터 인가되는 것일 수 있다.

구체적인 일 예로, 제1하이드로겔이 초음파 민감성인 경우, 초음파를 통한 공동 현상(cavitation phenomena) 또는 방사력(radiation force)에 의해 발생되는 물리적 힘으로 하이드로겔의 물리적 가교 구조를 가역적으로 해체할 수 있다. 물리적 가교 구조가 해체됨과 동시에 제1하이드로겔에 거대 기공(macropore)가 생성됨에 따라 제1하이드로겔에 함입되어 있는 자성 나노입자가 외부로 빠르게 방출될 수 있다.

상기 전기장, 초음파 또는 자기장에 민감성을 가지는 중합체 및 하이드로겔은 칼슘 알지네이트(calcium alginate), 폴리메타크릴산, 폴리디메틸아미노프로필아크릴아미드(Poly(dimethylaminopropyl acrylamide)), 폴리(글루타민산-co-티로신) 공중합체 등 당업계에 공지된 것을 사용할 수 있다. 상기 자극에 대해 민감성을 가지는 중합체, 복합체 또는 하이드로겔의 합성법은 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, 111, pp. 9762-9767, Progress in Chemistry 2007, 19(9) pp. 1393-1399, Langmuir. 2006, 22, pp. 5974-5978 및 J Controlled Release 2007, 121, pp. 181-189, Journal Controlled Release 2003, 92(1-2), pp. 1-17 등이 참조될 수 있으며, 본 발명의 명세서에 기재된 것과 동일하게 취급된다.

본 발명에 따른 구체적인 일 양태에서, 제1하이드로겔은 온도 및 자기장 또는 온도 및 광에 민감성을 가진 것일 수 있다. 자성 나노입자가 제1하이드로겔에 함입됨에 따라 자성 나노입자는 교류 자기장 또는 NIR에 의해 발열을 할 수 있으며, 국부적으로 발열된 자성 나노입자를 통해 제2자극인 온도의 상승을 유도할 수 있다.

이때 제1하이드로겔은 UCST 특성을 가지는 것이 바람직할 수 있고, 자성 나노입자의 유도 발열을 통해 제1하이드로겔의 UCST 이상의 온도로 상승되어 제1하이드로겔이 졸로 변환하는 것일 수 있다. 상술한 바와 같이 제1하이드로겔이 졸로 변환됨에 따라 제1하이드로겔에 담지되어 있던 자성 나노입자가 약물전달 마이크로 구조체에서 외부로 방출되는 것일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 UCST의 전이온도는 30 내지 80℃, 구체적으로 35 내지 60℃인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약물전달 마이크로 구조체의 체내 주입 시 체온으로 인한 온도 상승, 외부 열 발생 장치 또는 교류 자기장의 인가 등의 다양한 수단을 통해 제1하이드로겔은 상기 범위의 전이온도에 도달할 수 있다. 제1하이드로겔의 온도가 UCST에 도달함에 따라 제1하이드로겔은 졸로 변환될 수 있으며 자성 나노입자를 외부로 방출할 수 있다.

비한정적인 일 예로, 약 40도의 UCST 전이온도를 가지는 젤라틴을 제1하이드로겔의 고분자로 사용할 수 있다. 젤라틴 수용액 내에 자성 나노입자를 균일하게 분산한 후 응고하여 자성 나노입자가 분산된 제1하이드로겔을 제조할 수 있고, 상기 제1하이드로겔을 약물 마이크로 구조체에 포함할 수 있다.

상기 약물 마이크로 구조체가 체내 주입되더라도 체온 범위에서 UCST에 도달하지 못하기 때문에 제1하이드로겔은 졸로 변환되지 않는다. 그러나 교류 자기장 또는 NIR의 인가 시 자성 나노입자가 유도 발열되어 국부적으로 제1하이드로겔은 UCST 온도 이상으로 가열될 수 있으며, 이에 따라 제1하이드로겔은 젤라틴 수용액인 졸로 변환될 수 있다. 젤라틴 졸은 약물 마이크로 구조체로부터 외부로 방출되며, 자성 나노입자 역시 외부로 방출될 수 있다. 젤라틴은 마이크로 구조체로부터 체액 또는 조직으로 방출되더라도 생체적합성 및 생분해 특성이 뛰어나기 때문에 UCST 특성을 가지는 고분자로 특히 바람직할 수 있다.

상세하게, 제1하이드로겔이 자극의 인가에 의해 졸로 변환된 후, 잔류하는 고분자 전달체는 입자 또는 3차원 다공성 스캐폴드의 구조를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 자기장을 인가하여 자성 나노입자에 의해 병변 부위로 표적화되어 있기 때문에 입자형 고분자 전달체 또는 3차원 다공성 스캐폴드형 고분자 전달체 역시 병변 부위에 표적화되어 동일한 치료적 작용효과를 얻을 수 있다.

상기 자기장의 인가는 외부 전자기 구동 시스템(external magnetic actuation system)을 이용하여 본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체를 3차원적으로 이송시킬 수 있다. 외부 전자기 구동 시스템은 당업계에 공지된 것을 사용할 수 있으므로 상세한 시스템의 설명은 생략한다.

고분자 전달체에 담지되는 상기 약물 및 세포는 치료제로 사용되는 물질로서, 당업계에서 사용되는 치료용 약물 및 치료용 세포라면 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 세포는 배양 대상이 되는 세포로서, 영장류, 설치류 등을 포함하는 포유류로부터 유래한 세포일 수 있으며, 구체적인 예로, 골관절염 치료를 위한 연골생성 세포인 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

구체적인 예로, 상기 연골생성 세포는 연골세포 또는 줄기세포일 수 있으며, 상기 치료용 세포는 고분자 전달체와 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 줄기세포는 골막, 제대혈, 또는 골수 유래의 성체줄기세포일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

보다 구체적인 예로, 3차원 다공성 스캐폴드형 고분자 전달체에 존재하는 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)는 다른 세포에 비해 분리 정제와 대량 배양이 비교적 용이하며, 다능성(pluripotency)이 높아 필요한 부위에서 손상된 조직의 재생을 위해 바람직한 줄기세포로 선택될 수 있다. 줄기세포를 포함하는 3차원 다공성 스캐폴드형 고분자 전달체를 연골의 병변 부위에 표적화함으로서 줄기세포는 연골 주변에 존재하는 다양한 성장인자, 예를 들어 전환성장인자(transforming growth factor)와 함께 존재할 경우 3차원 다공성 스캐폴드형 고분자 전달체 내에서 연골세포로 용이하게 분화될 수 있다. 분화된 연골세포는 연골의 손상부위를 효과적으로 치료할 수 있으며, 우수한 생존력(viability)과 증식 속도를 나타낼 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 신체의 다양한 장기에 적용될 수 있으며, 보다 구체적으로 무릎을 포함하는 관절부위, 안구, 척수 및 방광 등 고정된 공간을 가지며 유체의 흐름이 적은 장기에 적용 시, 자기장 구동에 따른 마이크로 구조체의 표적효과 및 자성 나노입자의 완전한 회수 효과를 극대화 할 수 있어 바람직하다.

본 발명의 일 양태에 따른 약물전달 마이크로 구조체는 비경구 및 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 예를 들면, 경구, 경피, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 자기장 구동 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법은, 친수성 제1중합체 수용액에 자성 나노입자가 분산된 제1용액을 제조하는 제1단계; 약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 치료용 제제, 제2중합체 및 용매를 혼합하여 제2용액을 제조하는 제2단계; 상기 제1용액 및 제2용액을 혼합하고 유화하여 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼의 분산상을 고형화하는 제3단계; 및 상기 에멀젼의 연속상을 고형화하는 제4단계;를 포함한다.

상기 제1단계에서, 상기 친수성 제1중합체는 제1하이드로겔을 형성할 수 있는 중합체이며, 중량평균분자량은 500 내지 1,000,000일 수 있으며, 구체적으로 1,000 내지 500,000, 더욱 구체적으로 2,000 내지 200,000일 수 있으나 이에 제한받지 않는다. 상기 친수성 제1중합체는 증류수 또는 완충용액 중 어느 하나의 용매에 용해되어 고분자 용액을 제조하고, 상기 고분자 용액에 자성 나노입자를 투입하고 교반하여 균일하게 분산하여 제1용액을 제조할 수 있다.

상기 제1용액의 총 중량중 친수성 제1중합체의 함량은 0.1 내지 50 중량%, 구체적으로 1 내지 25 중량%일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.

상기 친수성 제1중합체는 자극 민감성 고분자일 수 있으며, 상기 자극은 온도, pH, 자기장, 전기장, 초음파, 생체분자 및 광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 친수성 제1중합체가 제1하이드로겔을 형성함에 따라 제1하이드로겔 역시 자극 민감성을 가질 수 있다.

구체적인 일 예로, 상기 자극은 온도일 수 있으며 온도 변화를 자극으로 감지할 수 있는 제1중합체는 UCST를 가지는 중합체가 바람직할 수 있다. 제1하이드로겔의 온도가 UCST 이상의 온도로 상승됨에 따라 제1하이드로겔이 졸로 변환될 수 있다. 상기 온도의 상승은 외부로부터 주어지는 것일 수 있고, 교류 자기장 또는 NIR을 약물전달 마이크로 구조체에 인가하여 제1하이드로겔 입자에 함입된 자성 나노입자의 유도 발열을 통해 온도의 상승을 유도하는 것일 수 있다.

제1용액은 물에 용해성이 없는 자성 나노입자가 고분자 용액에 균일하게 분산된 분산액을 의미하며 자성 나노입자가 분산성을 유지하기 위해 제1용액의 점도는 UCST 이상의 온도에서 10 cps 이상일 수 있다.

상기 제2단계에서, 치료용 제제는 약물, 약물 복합체, 세포 및 세포를 캡슐화한 하이드로겔으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다. 상기 약물은 상술한 바와 같은 저분자 합성 화합물, 저분자 천연 화합물, 펩타이드, 단백질, 항체, 치료용 DNA 또는 SiRNA일 수 있으며, 상기 약물과 다른 화합물과의 복합체일 수도 있다.

상기 치료용 제제는 제2중합체 및 용매와 혼합되어 제2용액이 제조되며, 일 양태로, 상기 제2중합체는 친수성 중합체이며 용매는 물을 포함하는 것일 수 있다. 상기 친수성 제2중합체는 제2하이드로겔을 형성할 수 있는 중합체이며, 중량평균분자량은 500 내지 1,000,000일 수 있으며, 구체적으로 1,000 내지 500,000, 더욱 구체적으로 2,000 내지 200,000일 수 있으나 이에 제한받지 않는다. 상기 친수성 제2중합체는 증류수 또는 완충용액 중 어느 하나의 용매에 용해되어 고분자 용액을 제조하고, 상기 고분자 용액에 치료용 제제가 용해 또는 균일하게 분산되어 제2용액이 제조될 수 있다. 상기 친수성 중합체는 구체적으로, 친수성 다당체, 친수성 단백질, 친수성 합성 고분자 및 친수성 폴리아미노산로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.

상기 제2용액의 총 중량중 친수성 제2중합체의 함량은 0.1 내지 50 중량%, 구체적으로 1 내지 25 중량%일 수 있으나 이에 제한받지 않는다.

상기 친수성 제1중합체 및 친수성 제2중합체는 서로 상이한 것을 특징으로 하며, 서로 상이한 화학적 성질을 가지는 친수성 중합체의 조합이 바람직하게 선택될 수 있다. 약물전달 마이크로 구조체에 포함되는 제1하이드로겔 및 제2하이드로겔이 서로 상이한 화학적 성질을 가짐에 따라 각각의 친수성 중합체가 가지는 물성적 단점을 상호 보완하여 상승효과를 나타낼 수 있다.

다른 일 양태로, 상기 제2중합체는 소수성 생분해성 중합체이며, 용매는 유기 용매를 포함하는 것일 수 있다. 상기 소수성 생분해성 중합체는 폴리에스테르계 고분자 또는 폴리카보네이트계 고분자일 수 있으며, 구체적으로 지방족 폴리에스테르계 고분자 또는 지방족 폴리카보네이트계 고분자일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

유기용매의 구체적인 일 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 다이옥산, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 디클로로에틸렌, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 테트라히드로퓨란, 디벤질에테르, 디메틸에테르, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논, 아세토페논, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 디이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸포르메이트, 에틸아세테이트, 디에틸카르보네이트, 디에틸설페이트, 부틸아세테이트, 디아세톤알콜, 디에틸글리콜모노부틸에테르, 데카놀, 벤젠산, 테트라클로로에탄, 헥사플루오로이소프로파놀, 헥사플루오로아세톤 세스키히드레이트, 아세토니트릴, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로에탄, 디플루오로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합용매일 수 있다.

상기 소수성 생분해성 중합체를 포함하는 제2용액의 총 중량중 소수성 생분해성 중합체의 함량은 0.1 내지 50 중량%, 구체적으로 1 내지 25 중량%일 수 있으나 이에 제한받지 않는다. 상기 소수성 생분해성 중합체가 용해되어 있는 고분자 용액에 치료용 제제가 교반 하에 투입되어 용해 또는 균일하게 분산되어 제2용액이 제조될 수 있다.

상기 제3단계에서, 상기 제1용액 및 제2용액을 교반하여 혼합하고 유화하여 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼의 분산상을 고형화하여 고형화된 분산상을 포함하는 에멀젼을 제조한다.

예를 들어, 제1용액을 고형화하여 입자를 제조할 경우 제1용액의 친수성 제1중합체는 자극 민감성 고분자이므로, 자극에 해당하는 온도, pH, 자기장, 전기장, 초음파, 생체분자 또는 광을 임계 조건 이상 또는 이하로 변화시켜 제1하이드로겔로 고형화하는 것을 의미할 수 있다. 보다 구체적인 예로, 제1용액의 친수성 제1중합체가 UCST를 가지는 온도 민감성 중합체일 경우, UCST 이상의 온도에서 제1용액을 제조한 후 UCST 이하의 온도로 감소킴으로써 제1하이드로겔로 고형화할 수 있다.

상기 제1용액의 고형화를 통해 자성 나노입자를 포함하는 제1하이드로겔이 에멀젼 내에서 제조될 수 있다.

다른 예로, 제2용액을 고형화하여 입자를 제조할 경우 제2용액의 제2중합체가 친수성 중합체일 때, 친수성 중합체의 농도의 증가에 의한 고분자 쇄의 엉킴 구조(chain entanglement), 2가 금속염에 의한 물리적 가교, 화학적 가교제에 의한 가교, 이온결합에 의한 물리적 가교, 친수성 중합체에 결합되어 있는 소수기 사이의 상호작용에 의한 소수성 코어의 형성, UV 가교 또는 감마선의 인가에 의한 가교 등 친수성 중합체의 고분자 수용액을 고형화하기 위한 공지의 수단이 제한없이 사용될 수 있으며, 이러한 수단은 당업계에 공지이므로 상세한 설명은 생략한다. 한편 제2용액의 제2중합체가 소수성 생분해성 중합체일 때, 제2용액의 유기 용매를 증발시킴으로서 용이하게 고형화할 수 있다.

상기 제2용액의 고형화를 통해 치료용 제제 및 제2중합체가 복합화된 고분자 전달체가 제조될 수 있다.

상기 제3단계에서 혼합 및 유화하여 에멀젼을 제조하기 위해 강한 기계적 전단력을 가할 수 있다. 즉 미세한 분산상 에멀젼 입자를 얻기 위해 강한 기계적 교반 또는 고압유화 등의 통상의 수단이 제한없이 사용될 수 있다. 이때 안정한 에멀젼을 얻기 위해 계면활성제가 제1용액 또는 제2용액에 포함될 수 있다. 상기 계면활성제는 저분자 또는 고분자 계면활성제일 수 있으며, 양이온성, 음이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.

상기 제4단계에서, 에멀젼의 연속상을 고형화하는 단계는 수상 또는 오일 배스(bath)상에 상기 에멀젼을 적하 및 교반하여 다중 에멀젼을 제조한 후 입자 형태로 고형화하는 방법 또는 마이크로유체장치(microfluidic device)를 통과하여 입자 형태로 고형화되는 방법이 사용될 수 있으나 이에 제한받지 않는다.

제3단계의 연속상과 제4단계의 연속상은 서로 비혼화성일 수 있다. 구체적으로, 제3단계의 에멀젼의 연속상이 수상일 경우 제3단계의 연속상을 고형화하기 위해 제4단계에서 연속상의 매질은 오일상일 수 있으며, 반대로 제3단계의 에멀젼의 연속상이 오일상일 경우 제4단계에서 연속상의 매질은 수상일 수 있다.

상기 마이크로유체장치는 당업계에 공지된 것을 제한없이 사용할 수 있으며, 구체적인 일 예로는 분산상 주입구, 연속상 주입구, 배출구를 포함하고, 상기 분산상 주입구에 연결된 미세채널과 상기 연속상 주입구와 연결된 미세채널이 교차하는 하나의 접합점 및 상기 접합점으로부터 배출구로 연결된 반응용 미세채널을 포함할 수 있으나 이는 일 예일 뿐 이에 제한받지 않는다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 제3단계는 제1용액이 분산상을 형성하고, 제2용액이 연속상을 형성하며, 제1용액 분산상을 고형화하여 제1하이드로겔을 제조하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 즉 제1용액 분산상이 고형화되어 제1하이드로겔을 형성하고, 상기 제1하이드로겔이 고형화되지 않은 상기 제2용액 연속상에 분산된 에멀젼을 형성한다.

상세하게, 제2용액의 용매가 물일 경우 상기 분산액은 수중수형(water-in-water dispersion, w/w dispersion) 분산액이 되며, 제2용액의 용매가 유기용매일 경우 상기 분산액은 유중수형(water-in-oil dispersion, w/o dispersion) 분산액이 되는 것을 의미한다. 이때 제2용액의 유기용매는 물에 비혼화성인 용매가 바람직하다.

상기 수중수형 및 유중수형 각각의 분산액 모두 제1하이드로겔은 분산상으로 존재하게 되며 제2용액의 제2중합체가 연속상의 매트리스를 형성한다. 최종적으로 제4단계에서 고형화되지 않는 제2용액인 연속상을 고형화함으로서 분산액을 고형화한다. 상술한 바와 같이 연속상에 포함되어 있는 친수성 중합체 또는 소수성 생분해성 중합체의 용액은 공지의 고형화 수단을 통해 고형화될 수 있으며, 최종적으로 제1하이드로겔이 분산상에 포함되는 약물전달 마이크로 구조체가 제조된다.

상기 약물전달 마이크로 구조체는, 제2용액의 제2중합체가 친수성 중합체일 경우 상술한 바와 같이 연속상인 제2하이드로겔 스캐폴드 내에 제1하이드로겔 입자들이 분산상을 형성하며 분포된 복합체를 형성할 수 있다. 반면 제2용액의 제2중합체가 소수성 생분해성 중합체일 경우 상술한 바와 같이 연속상인 소수성 생분해성 중합체 스캐폴드 내에 제1하이드로겔 입자들이 분산상을 형성하며 분포된 복합체를 형성할 수 있다.

바람직하게, 제1하이드로겔의 부피비가 높을수록 제1하이드로겔의 졸로 변환됨에 따라 약물전달 마이크로 구조체는 잘 발달된 3차원 열린 기공 구조를 포함할 수 있다. 약물전달 마이크로 구조체 총 부피 대비 제1하이드로겔의 부피가 50 내지 80 부피%, 바람직하게는 60 내지 70 부피%일 때 제1하이드로겔의 제거 후 제2하이드로겔 스캐폴드 또는 소수성 생분해성 중합체 스캐폴드는 3차원 열린 기공 구조를 가지는 다공성 구조체인 스캐폴드의 구조를 가질 수 있다.

3차원 열린 기공 구조를 가지는 하이드로겔 스캐폴드 또는 소수성 생분해성 중합체 스캐폴드는 치료용 제제를 포함함에 따라 병변 부위에서 치료효과가 뛰어나고, 특히 3차원 열린 기공 구조에 의해 치료용 세포의 증식, 이동 및 분화에 보다 효과적이며 영양분의 확산에도 효과적이어서 바람직하다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 제3단계는 제1용액이 연속상을 형성하고, 제2용액이 분산상을 형성하며, 제2용액 분산상을 고형화하여 고분자 전달체 입자를 제조하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 즉 제2용액 분산상이 고형화되어 고분자 전달체를 형성하고, 상기 고분자 전달체가 고형화되지 않은 상기 제1용액 연속상에 분산된 에멀젼을 형성한다.

상세하게, 상기 고분자 전달체 입자가 하이드로겔 입자일 경우 상기 분산액은 수중수형(water-in-water dispersion, w/w dispersion) 분산액이 되며, 상기 고분자 전달체 입자가 소수성 생분해성 중합체일 경우 상기 분산액은 수중유형(oil-in-water dispersion, o/w dispersion) 분산액이 되는 것을 의미한다. 상기 수중수형 및 수중유형 각각의 분산액 모두 고분자 전달체 입자가 분산상으로 존재하게 되며 제1용액이 고형화되어 제1하이드로겔이 연속상의 매트리스를 형성함으로써, 상술한 바와 같이 고분자 전달체 입자가 분산상에 포함되고, 제1하이드로겔이 연속상에 포함되는 약물전달 마이크로 구조체가 제조된다.

본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 약물전달 마이크로 구조체는 다양한 경로로 체내에 투입될 수 있으며, 마이크로 구조체 내의 자성 나노입자로 인하여 자기장 구동을 통한 표적화 효과가 우수하다. 또한 상기 자성 나노입자를 포함하는 제1하이드로겔은, 온도, pH, 자기장, 전기장, 초음파, 생체분자 및 광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 자극을 가했을 때 체내에서 졸로 변환되어 자성 나노입자를 방출하여, 자성 나노입자의 자유로운 움직임을 가능하게 한다. 약물전달 마이크로 구조체의 표적화가 완료되어 외부로 배출된 자성 나노입자는 외부 자기장을 가하여 특정 위치로 고농도로 집중화될 수 있으며 카테터 또는 주사기 바늘을 통해 완전히 물리적으로 제거될 수 있다.

한편, 자성 나노입자의 우수한 표적화 효과는 마이크로 구조체 내의 약물 또는 세포의 병변위치로의 정확한 전달을 가능하게 하여 약물로 인한 부작용의 위험을 현저히 감소시키는 효과를 부여한다.

도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 자기장 구동 시스템(200)을 개략적으로 나타낸 구성도이다. 도시한 바와 같이, 상부에는 X-선을 환자의 환부에 조사하는 영상촬영부(210)가 구성되어 있고 하부에는 상기 X-선을 이미지로 검출하는 검출기(230)가 구성되어 있으며 중앙부에는 환부에 투여된 약물전달 마이크로 구조체에 포함된 자성체를 환부에 정확하게 위치시키기 위한 자계생성부(220)가 구성되어 있다. 본 발명에 일 양태에서, 자기장 구동 시스템(200)은 무릎관절 연골치료에 적용될 수 있으며, 보다 구체적으로, 주사기(240)을 이용하여 연골세포를 포함하는 마이크로 구조체를 연골 결손 부위(250)에 투여한 후, 영상촬영부(210) 및 검출기(230)를 통하여 실시간으로 획득한 3차원 이미지를 따라 마이크로 구조체에 포함된 자성 나노입자의 위치와 환부의 정확한 위치를 파악한다. 이어서, 자계생성부(220)을 이용한 자기장 조절을 통해 상기 마이크로 구조체를 연골 결손부위에 정확하게 위치시킴에 따라 연골 치료 효율을 현저히 향상시킬 수 있다.

본 발명에 따른 자기장 구동 시스템은 근적외선 조사부를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 근적외선 조사부는 환부에 표적시킨 마이크로 구조체에 근적외선을 가함으로써, 마이크로 구조체에 포함된 자성 나노입자의 유도 발열을 통해 온도 상승을 유발하여 제1하이드로겔을 졸로 변환시킬 수 있다. 이에 따라 방출된 자성 나노입자를 카테터 또는 주사기 바늘을 통해 체내로부터 완전히 제거할 수 있다.

도 8은 도 7의 자기장 구동 시스템(200)을 보다 구체적으로 도시하고 있는 통합 시스템을 나타낸 것으로, 상세하게, 전자기 구동부 및 상기 근적외선(NIR) 조사부를 포함하는 자기장 구동 시스템 장치를 촬영한 사진이다. 상기와 같은 통합 시스템을 통하여 약물전달 마이크로 구조체를 원하는 병변 부위에 정확하게 표적화할 수 있으며, 표적화가 완료된 후 NIR을 인가하여 약물전달 마이크로 구조체에 외부 자극을 가하여 자성 나노입자를 방출시킬 수 있다.

상기 자기장 구동 시스템의 일 실시예에 따라 약물전달 마이크로구조체가 적용된 자기장 구동 시스템은 도 9와 같은 흐름도를 가질 수 있다. 도 9에 도시된 바와 같이, 먼저 약물전달 마이크로 구조체를 제작한다(S100). 이어서, 상기 마이크로 구조체를 주사기(240)에 넣고 도 7과 같이 자기장 구동 시스템(200)이 준비된 상태에서 환부에 국부 주사한다(S200). 이어서, 자계생성부(220)의 외부 자기장을 이용하여 마이크로 구조체를 표적화한다(S300). 이어서, 외부 자극, 예를 들어 근적외선 조사부를 통한 근적외선을 인가한다(S400). 이어서, 외부 자극을 통한 제1하이드로겔의 졸 변형을 유발시킨다(S500). 이어서, 선택적으로 자계생성부(220)를 이용한 자기장 조절을 통해 마이크로 구조체로부터 방출된 자성 나노입자를 고농도로 집중화시킨 후, 자성을 가진 주사기 바늘을 통해 자성 나노입자를 회수한다(S600).

이하 실시예 및 비교예를 바탕으로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 하나의 예시일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 비교예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1] 제1구조의 마이크로 구조체 제조

젤라틴(type A, porcine skin, 시그마알드리치) 1 g을 폴리비닐알콜(분자량 : 61,000g/mol, 시드마알드리치) 5 중량% 용액 10 mL에 용해한 후, 평균입경 30 nm 인 자성 나노입자 Fe₃O₄(시그마알드리치)를 10 mg을 첨가, 30 분간 교반하여 자성 나노입자가 분산된 젤라틴 수용액을 제조하였다.

이어서, 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA, 중량평균분자량 : 66,000 g/mol) 85 mg를 1 mL의 디클로로메탄(99.5%, DCM) 및 Span80(시그마알드리치) 혼합용매에 용해시켜 PLGA 용액을 제조하였다. 상기 혼합용매는 디클로로메탄 : Span80 = 100 : 1 (부피%)이었다. 상기 젤라틴 수용액 10 mL에 상기 PLGA 용액을 첨가하고 교반기를 사용하여 2,500 rpm에서 2분 30초간 교반하여 젤라틴 수용액이 연속상, PLGA 용액이 분산상인 에멀젼을 제조하였다. 이 후, DCM을 완전히 제거하기 위해 20℃에서 6 시간동안 감압 하에 교반하였다.

이어서, 상기 에멀젼을 마이크로유체장치의 주입구에 투입하고 연속상으로서 파라핀 오일(유속: 3 mL/min)을 주입하였으며, 아이스 배스 내 500 mL의 증류수로 배출시켜 PLGA 나노입자가 분산된 젤라틴 마이크로입자를 얻었다. 이 후, 상기 마이크로입자를 상온에서 증류수로 여러번 세척하여 평균 입경 320 μm의 마이크로 구조체를 제조하였다.

[실시예 2] 제2구조의 마이크로 구조체의 제조

폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA, 분자량 : 66,000g/mol, 시그마알드리치) 85 mg를 1 mL의 디클로로메탄(99.5%, DCM) 및 Span80(시그마알드리치) 혼합용매에 용해시켜 PLGA 용액을 제조하였다. 상기 혼합용매는 디클로로메탄 : Span80 = 100 : 1 (부피%)이었다.

이어서, 젤라틴(type A, porcine skin, 시그마알드리치) 1 g을 폴리비닐알콜(분자량 : 61,000g/mol, 시드마알드리치) 5 중량% 용액 10 mL에 용해한 후, 평균입경 30 nm 인 자성 나노입자인 Fe₃O₄(시그마알드리치)를 10 mg을 첨가하고 30 분간 교반하여 자성 나노입자가 분산된 젤라틴 수용액을 제조하였다. 상기 PLGA 용액 1mL에 상기 젤라틴 수용액 0.65mL을 첨가하고 2,500 rpm에서 2분 30초간 교반하여 젤라틴 수용액이 분산상, PLGA 용액이 연속상인 에멀젼을 제조하였다.

이어서, 상기 에멀젼을 마이크로유체장치의 주입구에 투입하고 연속상으로서 1 중량% 폴리비닐알콜 수용액(유속: 3 mL/min)을 주입하였으며, 아이스 배스 내 500 mL의 증류수로 배출시켜 자성 나노입자를 포함하는 젤라틴이 분산된 PLGA 입자를 얻었다. 이 후, DCM을 완전히 제거하기 위해 20℃에서 6 시간동안 감압 하에 교반하였다.

이 후, 상기 마이크로입자를 상온에서 증류수로 여러번 세척하여 입경 250 μm의 마이크로 구조체를 제조하였다.

[실시예 3] 수중수형 분산액 제1구조의 마이크로 구조체 제조

젤라틴(type A, porcine skin, 시그마알드리치) 1 g을 폴리비닐알콜(분자량 : 61,000g/mol, 시드마알드리치) 5 중량% 용액 10 mL에 용해한 후, 평균입경 30 nm 인 자성 나노입자인 Fe₃O₄(시그마알드리치)를 10 mg을 첨가, 30 분간 교반하여 자성 나노입자가 분산된 젤라틴 수용액을 제조하였다.

이어서, 디클로로메탄(99.5%, DCM) 및 Span80(시그마알드리치) 혼합용매 10 mL에 상기 젤라틴 수용액 1 mL을 첨가하고 2,500 rpm에서 2분 30초간 교반하여 젤라틴 수용액이 분산상, DCM 용액이 연속상인 에멀젼을 제조하였다. 제조된 에멀젼은 얼음 중탕에서 20분간 교반하여 젤라틴 수용액 분산상을 고화시켰다.

상기 에멀젼은 상온에서 3시간 교반하여 DCM의 일부를 증발시켜 농축된 에멀젼을 얻은 후, Pluronic F127 1 중량% 및 알지네이트 1중량% 농도의 혼합 수용액 2 mL에 상기 농축된 에멀젼을 투입하고 1시간 교반하여 젤라틴 분산상이 Pluronic F127/알지네이트 혼합 수용액 상에 균일하게 분산되도록 하였다. 이어서, 잔류하는 DCM을 완전히 제거하기 위해 20℃에서 6시간동안 감압 하에 교반하였다.

상기 혼합 수용액을 마이크로유체장치의 주입구에 투입하고 연속상으로서 염화칼슘이 용해된 파라핀 오일(유속: 3 mL/min)을 주입하였다. Pluronic F127의 LCST 이상이 되도록 30℃도의 증류수 배스로 배출시켜 젤라틴 나노입자가 분산된 Pluronic F127/알지네이트 마이크로입자를 얻었다. 이 후, 상기 마이크로입자를 상온에서 증류수로 여러번 세척하여 평균 입경 385 μm의 마이크로 구조체를 제조하였다.

[실시예 4] 제3구조의 야누스형 마이크로 구조체의 제조

젤라틴(type A, porcine skin, 시그마알드리치) 1 g을 폴리비닐알콜(분자량 : 61,000g/mol, 시드마알드리치) 5 중량% 용액 10 mL에 용해한 후, 평균입경 30 nm 인 자성 나노입자인 Fe₃O₄(시그마알드리치)를 10 mg 첨가, 30 분간 교반하여 자성 나노입자가 분산된 젤라틴 수용액을 제조하였다.

젤라틴(type A, porcine skin, 시그마알드리치) 5 g과 0.5 g의 4-디메틸아미노피리딘을 디메틸 설폭사이드(시그마알드리치)에 50℃의 조건에서 용해한 후, 2 mL 의 글리시딜 메타아크릴레이트(시그마알드리치)를 첨가하고, 2 일간 50℃의 질소 조건에서 교반한다. 이후, 증류수에 3일간 투석한 후 동결건조하여 메타크릴기로 개질된 젤라틴(Gel-MA) 분말을 제조하였다. 이어서 메타크릴기로 개질된 젤라틴(Gel-MA) 분말과 이과큐어(Irgacure) 2959 광개시제를 인산염 버퍼용액에 혼합하여 각각 8 중량% 의 메타크릴기로 개질된 젤라틴(Gel-MA) 및 0.2 중량% 의 이과큐어 2959 광개시제가 용해된 개질 젤라틴(Gel-MA) 수용액을 제조하였다.

상기 젤라틴 수용액을 70℃의 온도에서 마이크로유체장치의 제1투입구에 주입하고 90° 각도로 위치한 제2투입구에 상기 개질 젤라틴(Gel-MA) 수용액을 투입하여 유체 단면이 젤라틴 수용액과 Gel-MA 수용액으로 나뉘어진 분산상이 되도록 한 후, 연속상으로 20 중량% Span 80 계면활성제와 미네랄 오일을 넣어 플로우 포커싱 방식으로 마이크로 구조체를 제조하였다. 제조된 마이크로 입자는 아이스 배스를 이용하여 젤라틴을 고형화시켰으며, 자외선을 850 mW에서 5 분간 8cm 거리에서 노출시켜 메타크릴기로 개질된 젤라틴(Gel-MA)을 경화시켜 젤라틴과 메타크릴기로 개질된 젤라틴(Gel-MA)이 각각 독립된 반구의 형태로 결합된 야누스 형 마이크로 구조체를 제조하였다. 이어서, 제조된 야누스형 마이크로 구조체를 1.5 mL 마이크로 튜브에 넣고 20 분간 보관 후 원심분리기를 사용하여 연속상의 미네랄 오일을 제거하였다. 이 후, 상기 마이크로입자를 상온에서 증류수로 여러번 세척하여 평균 입경 257 μm의 마이크로 구조체를 제조하였다.

[실시예 5] 자기장 구동 표적 실험

실시예 1에서 제조된 마이크로 구조체의 관절 결손 부위로의 표적능을 관찰을 위하여, 3D 프린터를 이용하여 무릎 팬텀 모델을 제작하였다. 표적영역으로 깊이 3 mm, 직경 2 mm의 구멍을 대퇴골(femur)의 내측에 형성하였고 상기 제조된 모델은 글리세린(70 중량%) 용액을 채운 아크릴 챔버에 위치시켰다. 그 후, 실시예 1로부터 제조된 마이크로 구조체를 도 7에 도시된 자기장 구동 시스템을 이용하여 주사기를 통해 관절 결손부위 사이에 주입하였으며, 마이크로 구조체가 표적 영역으로 이동되는 것을 관찰하였다.

이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.

본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

100 : 약물전달 마이크로 구조체 110 : 자성 나노입자 120 : 제1하이드로겔 130 : 고분자 전달체
200 : 자기장 구동 시스템 210 : 영상촬영부 220 : 자계생성부 230 : 검출기 240 : 주사기 250 : 연골 결손 부위

Claims

자성 나노입자를 포함하고, 자극에 의해 졸로 변환되는 자극 민감성 고분자를 포함하는 제1하이드로겔; 및
약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 고분자 전달체;를 포함하며,
상기 제1하이드로겔 및 고분자 전달체는,
상기 제1하이드로겔이 상기 고분자 전달체 연속상 내에 분산 함입된 구조; 상기 고분자 전달체가 상기 제1하이드로겔 연속상 내에 분산 함입된 구조; 및 상기 제1하이드로겔과 상기 고분자 전달체가 각각 반구형으로 결합된 야누스 구조;에서 선택되는 어느 하나의 구조를 가지는 것인 약물전달 마이크로 구조체.
제 1항에 있어서,
상기 고분자 전달체는 친수성 중합체로 이루어진 제2하이드로겔을 포함하는 약물전달 마이크로 구조체.
제 2항에 있어서,
상기 제1하이드로겔의 친수성 중합체와 상기 제2하이드로겔의 친수성 중합체는 서로 상이한 것인 약물전달 마이크로 구조체.
제 1항에 있어서,
상기 고분자 전달체는 소수성 생분해성 중합체를 포함하는 약물전달 마이크로 구조체.
삭제
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제 1항에 있어서,
상기 자극은 온도, pH, 자기장, 전기장, 초음파, 생체분자 및 광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 약물전달 마이크로 구조체.
삭제
제 1항에 있어서,
상기 제1하이드로겔이 상기 고분자 전달체 연속상 내에 분산 함입된 구조를 가지는 상기 마이크로 구조체의 고분자 전달체는 제1하이드로겔이 제거된 후 3차원 열린 기공 구조를 가지는 다공성 구조체인 약물전달 마이크로 구조체.
삭제
삭제
제 1항에 있어서,
상기 제1하이드로겔은 UCST 거동을 나타내는 친수성 중합체로 이루어진 약물전달 마이크로 구조체.
제 1항 내지 제4항, 제7항, 제9항 및 제12항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
상기 약물전달 마이크로 구조체는 연골 재생용 약물전달 마이크로 구조체
자극 민감성 고분자를 포함하는 친수성 제1중합체를 포함하는 수용액에 자성 나노입자가 분산된 제1용액을 제조하는 제1단계;
약물 및 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 치료용 제제, 제2중합체 및 용매를 혼합하여 제2용액을 제조하는 제2단계;
상기 제1용액 및 제2용액을 혼합하고 유화하여 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼의 분산상을 고형화하는 제3단계; 및
상기 에멀젼의 연속상을 고형화하는 제4단계;를 포함하는 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법.
제14항에 있어서,
상기 제3단계는 제1용액이 분산상을 형성하고, 제2용액이 연속상을 형성하며, 제1용액 분산상을 고형화하여 제1하이드로겔을 제조하는 단계를 포함하는 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법.
제14항에 있어서,
상기 제3단계는 제1용액이 연속상을 형성하고, 제2용액이 분산상을 형성하며, 제2용액 분산상을 고형화하여 고분자 전달체 입자를 제조하는 단계를 포함하는 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법.
제14항에 있어서,
상기 제2단계의 치료용 제제는 약물, 약물 복합체, 세포 및 세포를 캡슐화한 하이드로겔으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법.
삭제
제14항 내지 제17항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
상기 제2중합체는 친수성 중합체이며, 용매는 물을 포함하는 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법.
제14항 내지 제17항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
상기 제2중합체는 소수성 생분해성 중합체이며, 용매는 유기 용매를 포함하는 약물전달 마이크로 구조체의 제조방법.
제1항 내지 제4항, 제9항 및 제12항에서 선택되는 어느 한 항의 약물전달 마이크로 구조체;
환부에 X-선을 조사한 후 상기 약물전달 마이크로 구조체 및 환부를 이미징하기 위한 영상촬영부;
상기 약물전달마이크로 구조체를 환부로 이동시키는 자계생성부; 및
상기 이미징을 실시간으로 검출하는 검출기;를 포함하는 자기장 구동 장치.
제21항에 있어서,
상기 자기장 구동 장치는 근적외선 조사부를 더 포함하는 것인 자기장 구동 장치.