KR101927196B1 - 자기구동 관절연골 재생 시스템 - Google Patents

자기구동 관절연골 재생 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효율적이고 비수술적으로 관절연골을 재생시키기 위한 자기구동 관절연골 재생 시스템을 제공한다.

Description

자기구동 관절연골 재생 시스템{Magnetic actuated articular cartilage regeneration system}
본 발명은 자기구동 관절연골 재생 시스템에 관한 것으로서, 더 상세하게는 비수술적으로 관절연골을 재생시키기 위해 연골 재생용 조성물, 영상촬영부 및 자계생성부로 이루어진 자기구동 관절연골 재생 시스템에 관한 것이다.
최근 골관절염(osteoarthritis)은 전 세계적으로 65세 이상 인구 중 70% 이상 발병하고 있으며 우리나라 50세 이상 인구 중 24% 이상에서 발병하는 노인에서 가장 흔히 발병하는 질환으로 무릎, 골반, 손끝 관절 등에 호발하여 관절 연골의 결손과 함께 관절 주위의 골 이상을 동반하여 관절기능의 저하 및 상실을 야기한다. 관절은 조직 내 줄기세포와 전구세포의 밀도가 상대적으로 낮고, 혈관이 없어 연골 손상 후 주변으로부터 연골세포의 이동이 제한적이어서 재생력은 다른 조직에 비해 낮다. 연골 손상 시 치유에 관여하는 줄기세포들 또한 기계적 성질이 약한 섬유 연골로 재생되거나 재생 능력이 제한적이다. 이러한 이유로 관절염 등의 관절 연골의 손상 치료법은 초기에 약물 또는 물리치료 등의 보존요법이었으며 증상 호전이 없을 경우 관절경 수술 또는 인공 관절 치환술 등의 치료법에 의한다. 줄기세포를 이용한 관절연골 손상의 재생 치료법의 경우, 생체재료를 이용한 미세골절술, 자가 연골세포 또는 기질기반 연골세포 이식술 등의 수술적 방법에 의한 줄기세포 이식이 이루어지고 있는데 이러한 연골재생을 위한 세포(연골세포, 줄기세포)를 이식하는 기존의 방법은 결손부위를 수술적 방법에 의해 노출시켜 시술하거나 관절 연골 결손부위에 다량의 세포를 정확히 위치시키고 치료기간 동안 그 수를 유지시키는데 문제점을 가지고 있다. 이를 보완하기 위해 줄기세포에 마그네틱 파티클 (magnetic particles)을 삽입하고 이를 X-ray 영상과 외부의 영구자석을 이용하여 원하는 방향으로 조종하여 지향해 주는 방법이 제안되었다(Goki Kamei et al., Am J Sports Med, Vol. 41, No. 6, 1255:1264, 2013).
그러나, 상기 선행기술의 경우, 초전도체를 이용하므로 전력소모에 따른 비용이 많이 들고 결손 부위 내 위치한 세포를 장기간 유지하기 힘든 문제점이 있고그리고 줄기세포내에 마그네틱 파티클을 직접 삽입하므로 줄기세포에 작용하여 증식, 분화 등에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 효율적이고 비수술적으로 관절연골을 재생시키기 위한 자기구동 관절연골 재생 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 자성체 및 연골생성 세포의 미세구조체를 포함하는 연골 재생용 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 상기 연골 재생용 조성물; 연골 결손 부위에 X-선을 조사한 후 상기 연골 재생용 조성물 및 환부를 이미징하기 위한 영상촬영부; 및 상기 연골 재생용 조성물을 연골 결손부위로 이동시키는 자계생성부를 포함하는, 자기구동 관절연골 재생 시스템이 제공된다.
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 일 실시예에 따르면, 자기구동 관절연골 재생 시스템을 이용하여 비수술적이고 효율적인 관절연골 재생효과를 구현할 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 연골재생용 단일 세포 또는 세포구조체를 제조하는 과정을 나타내는 개요도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 코일형 전자계 생성장치 및 착용형 자계 생성장치의 개략적인 형태를 나타내는 구성도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 자기구동 관절연골 재생 시스템을 이용한 관절연골 치료과정을 나타내는 구성도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 환부에 연골치료제를 주입한 후 코일형 전자계 생성장치 및 착용형 자계 생성장치를 이용하여 치료하는 모습을 나타내는 개요도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 줄기세포를 담지한 마이크로-스캐폴드의 공초점 레이저 현미경 사진(a,b) 및 줄기세포내의 증식력을 검증한 사진이다(c)
도 6는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로-스캐폴드 내부의 줄기세포의 모습을 나타낸 공초점 레이저 현미경 사진이다.
도 7는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로-스캐폴드 내에서 배양된 줄기세포가 연골세포로 분화된 모습을 나타낸 공초점 레이저 현미경 사진이다.
도 8a는 본 발명의 일 실시예에 따른 2D 표적능 테스트를 수행하여 표적영역에 대해 마이크로-스캐폴드의 자기구동 능력을 측정한 현미경 사진이고, 도 8b는 본 발명의 마이크로-스캐폴드 중간엽 줄기세포 복합체의 자기구동에 사용된 자기구동(EMA) 시스템을 촬영한 사진이며, 도 8c는 본 발명의 일 실시예에 따른 2D 표적능 테스트를 수행하여 표적영역에 대해 마이크로-스캐폴드의 자기구동 능력을 측정한 사진이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 3D 표적능 테스트를 위한 무릎 팬텀 모델을 도시하는 그림이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 무릎 팬텀을 이용한 3D 표적능 테스트에서 마이크로-스캐폴드의 표적 가능성을 나타내는 사진이다.
용어의 정의:
본 문서에서 사용되는 용어 "골관절염(osteoarthritis)"은 퇴행성관절염이라고도 하며 국소적인 관절에 점진적인 관절 연골의 소실 및 그와 관련된 이차적인 변화와 증상을 동반하는 질환으로 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나서 염증과 통증이 생기는 질환이다.
본 문서에서 사용되는 용어 "자계(magnetic field)"는 자장 또는 자기장이라고도 하며 자기력선(lines of magnetic force)이 펼쳐진 공간 즉 전류나 자석의 주위, 지구의 표면 등과 같이 자기작용이 영향을 미치는 공간을 말한다.
본 문서에서 사용되는 용어 "생체재료를 이용한 미세골절술"은 단기임상에 적합했던 미세골절술을 개선한 방법으로 손상부위에 골수 줄기세포(bone merrow mesenchymal stem cells)를 새어 나오게 한 후 콜라겐으로 손상부위를 봉합하는 AMIC(autologous matrix-induced chondrogenesis) 또는 겔 형태의 생체재료를 이용해 줄기세포를 결손부위에 고정하는 ACIC(autologous collagen induced chondrogenesis)를 의미한다.
본 문서에서 사용되는 용어 "연골세포 이식술" 연골 결손부위를 콜라겐 또는 골막으로 막고 체외 배양한 자가 연골세포를 이식하여 연골재생을 유도하는 자가 연골세포 이식술(autologous chondrocyte implantation, ACI)과 막의 적용이 어려운 국소부위에 생체재료에 자가 연골세포를 포함하여 이식하는 기질 기반 연골세포 이식술(matrix-induced autologous chondrocyte implantation, MACI)을 의미한다.
발명의 상세한 설명:
본 발명의 일 관점에 따르면, 자성체 및 연골생성 세포의 미세구조체를 포함하는 연골 재생용 조성물이 제공된다.
상기 조성물에 있어서, 상기 연골생성 세포는 연골세포 또는 줄기세포일 수 있고, 상기 줄기세포는 골수 유래 줄기세포, 제대혈 유래 줄기세포 또는 지방 유래 줄기세포일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 역분화 줄기세포 및 배아 유래 줄기세포 등도 사용될 수도 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 미세구조체는 생적합성 폴리머 지지체에 골생성 세포가 부착된 것 또는 상기 연골생성 세포의 3차원적 배양체일 수 있다.
본 문서에서 사용되는 용어 "생적합성 폴리머"는 생분해성 폴리머 또는 난분해성 폴리머 중 생체 내에서 생체에 대하여 부작용을 유발하지 않는 생체적합성을 갖는 폴리머를 의미하며, 생분해성 폴리머가 더욱 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 폴리머는 미세구조체 형성을 위해 다공성의 구조체를 형성할 수 있고, 상기 생분해성 폴리머는 천연 폴리머 또는 합성 폴리머일 수 있는데, 상기 천연 폴리머는 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 또는 키토산일 수 있고, 상기 합성 폴리머는 PLGA{poly(lactic-co-glycolic acid)}, PGA{poly(glycolic acid)}, PLA{poly(lactic acid)}, 또는 PEG(poyethylene glycol)일 수 있다. 상기 난분해성 폴리머는 폴리에스터, 테플론, PET, 나일론, 폴리프로필렌, 또는 폴리스티렌일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 연골생성 세포의 3차원적 배양체는 통상의 평판 배양용기가 아닌 원추형 홈을 가진 세포 3차원 배양용 배양용기에서 배양 대상 연골생성 세포를 배양할 경우 자연스럽게 형성될 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 자성체는 연골생성 세포 내로 흡수(uptake)될 수 있고, 상기 연골생성 세포의 표면 또는 상기 폴리머 지지체에 공유결합 또는 비공유결합에 의해 부착된 것일 수 있다. 연골생성 세포 내로 자성체의 흡수는 상기 연골생성 세포를 상기 자성체를 함유된 배지에서 배양 시 상기 연골생성 세포의 탐식작용(phagocytosis)에 의해 자연스럽게 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 연골 재생용 조성물; 연골 결손 부위에 X-선을 조사한 후 상기 연골 재생용 조성물 및 환부를 이미징하기 위한 영상촬영부; 및 상기 연골 재생용 조성물을 연골 결손부위로 이동시키는 자계생성부를 포함하는, 자기구동 관절연골 재생 시스템이 제공된다.
상기 자기구동 관절연골 재생 시스템에 있어서, 상기 자계생성부는 코일형 또는 착용형일 수 있고, 상기 자기생성부의 자계 생성은 연자석(soft magnet), 영구자석, 또는 전자석에 의한 것일 수 있다. 이 때, 상기 영구자석은 페라이트(ferrite), 네오듐(neodymium), 알리코, 사마륨코발트(samarium cobalt) 또는 고무자석(rubber magnet)일 수 있다.
상기 자기구동 관절연골 재생 시스템에 있어서, 상기 연골생성 세포는 연골세포 또는 줄기세포일 수 있고, 상기 줄기세포는 골수 유래 줄기세포, 제대혈 유래 줄기세포 또는 지방 유래 줄기세포일 수 있다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려 이들 실시예들은 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다. 또한, 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 과장된 것이다.
명세서 전체에 걸쳐서, 막, 영역 또는 기판과 같은 하나의 구성요소가 다른 구성요소 "상에", "연결되어", "적층되어" 또는 "커플링되어" 위치한다고 언급할 때는, 상기 하나의 구성요소가 직접적으로 다른 구성요소 "상에", "연결되어", "적층되어" 또는 "커플링되어" 접촉하거나, 그 사이에 개재되는 또 다른 구성요소들이 존재할 수 있다고 해석될 수 있다. 반면에, 하나의 구성요소가 다른 구성요소 "직접적으로 상에", "직접 연결되어", 또는 "직접 커플링되어" 위치한다고 언급할 때는, 그 사이에 개재되는 다른 구성요소들이 존재하지 않는다고 해석된다. 균일한 부호는 균일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 제 1, 제 2 등의 용어가 다양한 부재, 부품, 영역, 층들 및/또는 부분들을 설명하기 위하여 사용되지만, 이들 부재, 부품, 영역, 층들 및/또는 부분들은 이들 용어에 의해 한정되어서는 안됨은 자명하다. 이들 용어는 하나의 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분을 다른 영역, 층 또는 부분과 구별하기 위하여만 사용된다. 따라서, 이하 상술할 제 1 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분은 본 발명의 가르침으로부터 벗어나지 않고서도 제 2 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분을 지칭할 수 있다.
또한, "상의" 또는 "위의" 및 "하의" 또는 "아래의"와 같은 상대적인 용어들은 도면들에서 도해되는 것처럼 다른 요소들에 대한 어떤 요소들의 관계를 기술하기 위해 여기에서 사용될 수 있다. 상대적 용어들은 도면들에서 묘사되는 방향에 추가하여 소자의 다른 방향들을 포함하는 것을 의도한다고 이해될 수 있다. 예를 들어, 도면들에서 소자가 뒤집어 진다면(turned over), 다른 요소들의 상부의 면 상에 존재하는 것으로 묘사되는 요소들은 상기 다른 요소들의 하부의 면 상에 방향을 가지게 된다. 그러므로, 예로써 든 "상의"라는 용어는, 도면의 특정한 방향에 의존하여 "하의" 및 "상의" 방향 모두를 포함할 수 있다. 소자가 다른 방향으로 향한다면(다른 방향에 대하여 90도 회전), 본 명세서에 사용되는 상대적인 설명들은 이에 따라 해석될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
이하, 본 발명의 실시예들은 본 발명의 이상적인 실시예들을 개략적으로 도시하는 도면들을 참조하여 설명한다. 도면들에 있어서, 예를 들면, 제조 기술 및/또는 공차(tolerance)에 따라, 도시된 형상의 변형들이 예상될 수 있다. 따라서, 본 발명 사상의 실시예는 본 명세서에 도시된 영역의 특정 형상에 제한된 것으로 해석되어서는 아니 되며, 예를 들면 제조상 초래되는 형상의 변화를 포함하여야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 자성체(magnetic particles)를 포함하는 연골치료제를 제조하는 과정을 개략적으로 나타내고 있다. 도 1에 도시한 바와 같이, 연골치료를 위한 연골재생용 세포에 자성체(직경 5-100 nm)를 첨가한 후 12시간 동안 공배양(co-culture)하면 세포막을 이용하여 밖에서 안으로 물질을 도입하는 엔도사이토시스(endocytosis)의 작용에 의해 세포내 자장에 반응하는 자성체를 포함하는 연골재생용 세포를 제조할 수 있다. 상기 연골재생용 세포의 형태도 단일 연골재생용 세포에 자성체를 첨가하여 연골재생용 단일세포(A)를 제조하여 연골치료를 위해 사용할 수 있으나 치료의 효율성을 도모하기 위하여 스캐폴드(scaffold)와 같은 미세구조체에 연골재생용 세포와 자성체를 입체 배양(three-dimensional culture)하는 방법을 통해 구(spheroid) 형태의 연골재생용 세포구조체를 제조할 수도 있다(B). 상기 세포구조체는 연골치료용 세포와 더불어 많은 양의 자성체를 포함하고 있으므로 자기장에 반응하는 능력이 뛰어남에 따라 환자의 환부에 정확하게 위치시키는 것이 훨씬 더 용이하며 치료 효과 또한 높다.
상기 연골치료제를 제조는 연구자의 목적 또는 환부의 상태에 따라 적절히 조절하여 제조하는 것이 가능하나 최적의 연골치료를 위해서는 1 x 105/ml의 연골재생용 세포에 100 μg/ml의 자성체를 첨가하여 공배양하는 것이 바람직하다. 이때 상기 연골재생용 세포는 연골세포 또는 연골로 분화할 수 있는 줄기세포를 사용할 수 있고 상기 줄기세포는 지방 유래 줄기세포, 제대혈 유래 줄기세포 또는 골수 유래 줄기세포를 사용할 수 있다.
도 2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 자기구동 관절연골 재생 시스템(100)을 개략적으로 나타낸 구성도이다. 도시한 바와 같이, 상부에는 X-선을 환자의 환부에 조사하는 영상촬영부(110)가 구성되어 있고 하부에는 상기 X-선을 이미지로 검출하는 검출기(115)가 구성되어 있으며 중앙부에는 환부에 투여된 연골치료제에 포함된 자성체를 환부에 정확하게 위치시키기 위한 8개의 코일형 전자계 생성기구로 구성된 코일형 자계생성부(150)이 구성되어 있다. 자기구동 관절연골 재생 시스템(100)은 환자의 무릎관절에 연골치료제를 투여한 후 영상촬영부(110) 및 검출기(115)를 통하여 실시간으로 X-선을 통해 3차원 이미지를 획득함에 따라서 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 연골치료제에 포함된 자성체의 위치와 환부의 정확한 위치를 파악하고 코일형 자계생성부(150)을 이용한 자기장 조절을 통해 상기 연골치료제를 연골 결손부위에 정확하게 위치시킬 수 있다. 종래 보다 정확하게 자성체가 포함된 연골치료제를 환부로 위치시키기 위하여 높은 세기의 자계를 생성하는 것이 중요한데 이를 위해서 각각의 전자계 생성기구는 연자석(soft magnet)으로 이루어진 코어(core)에 전자기 코일(coil)이 둘러싼 형태인 코일형으로 구성되어 있어 자계의 세기가 높고 자계의 세기와 방향을 자유자재로 조정 할 수 있다. 또한, 이러한 자계생성 기구는 외부의 영구자석(permanent magnet)의 배치와 위치조절을 이용하여 자계의 세기와 방향을 조정할 수 있다. 따라서 영상촬영부(110) 및 검출기(115)의 이미징을 바탕으로 관절연골의 치료를 극대화할 수 있다.
본 발명의 코일형 자계생성부(150)은 본 발명의 특징을 나타내고 관절연골 치료를 위한 최적의 자계생성 효과를 위해서 8개의 코일형 전자계 생성기구로 구성되어 있으나 이 또한, 연구자의 목적 및 환부의 위치에 따라 그 수와 형태가 적절히 조절될 수 있다. 코일형 자계생성부(150)에 의한 연골치료제의 치료영역 및 위치가 파악되고 난 후 도 2b에 도시한 바와 같이, 코일형이 아닌 착용형 자계 생성기구(200)를 착용하여 연골치료의 효율성을 도모하게 되는데 착용형 자계 생성기구(200)는 편의성을 고려하여 무릎에 착용하기 위한 착용형 기구(210)로 구성되어 있고 그 내부에는 투여된 연골치료제의 자성체에 대하여 자계를 생성하기 위한 복수의 영구자석(250)이 구성되어 있다. 이때 영구자석(250)은 페라이트(ferrite), 네오듐(neodymium), 알리코, 사마륨코발트(samarium cobalt) 또는 고무자석(rubber magnet)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 연골치료제(단일세포 또는 세포구조체) 투여에 따른 코일형 자계생성부(150)을 이용한 연골재생 치료과정은 도 3에서 상세히 설명하기로 한다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 자기구동 관절연골 재생 시스템(100)을 이용한 관절연골 치료과정을 나타내는 구성도이다. 먼저, 단일 연골재생용 세포에 자성체가 결합된 연골재생용 단일세포 또는 복수의 연골재생용 세포에 자성체가 입체적으로 결합된 구(spheroid) 형태의 연골재생용 세포구조체 형태의 연골치료제(130)를 환자의 환부에 주사기를 통해 투여하고 영상촬영부(110)는 환부에 X-선을 조사하고 이는 검출기(115)를 통해 3차원 실시간 이미징으로 구현됨에 따라서 상기 투여된 단일세포 또는 세포구조체의 위치를 파악할 수 있게 된다. 이때 상기 촬영된 3차원 실시간 이미징을 바탕으로 코일형 자계생성부(150)을 구동하여 상기 단일세포 또는 세포구조체를 환자의 연골 결손부위에 가까이 이동하도록 자계의 세기를 조정하는데 각 8개의 코일형 자계생성부(150)의 일부 또는 전부의 자계의 세기를 조정하여 연골 환부에 정밀하게 위치시킬 수 있다. 상기 코일형 자계생성부(150)의 자계의 세기는 약 1000 mT 이내로 생성될 수 있는데 이를 이용하여 적절한 연골치료에 활용하여 자기의 세기를 조절하는 것이 바람직하다.
또한, 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 착용형 자계 생성기구(200)를 연골 결손부위에 착용한 모습을 나타내고 있다. 상술한 바와 같이, 착용형 자계 생성기구(200)는 앞서 자기구동 관절연골 재생 시스템(100)을 이용하여 코일형 자계생성부(150)의 자기장 방향 및 세기를 제어함에 따라 파악된 치료영역을 기초로 하여 환부에 대한 자계 생성위치를 고정하기 위하여 착용한다. 착용형 자계 생성기구(200)는 별도의 추가적인 장치 없이 환부에 대해 환자가 직접 착용이 가능하며 간편하게 휴대할 수도 있다. 투여한 연골치료제(단일세포 또는 세포구조체)에 포함된 자성체는 착용형 기구(210) 내부에 구성된 영구자석(250)은 연골 결손부위 치료를 위해 가장 최적화된 위치에 분포하게 된다. 따라서 착용형 기구(210) 내부에 설치되는 복수의 영구자석(250)은 치료의 효율성을 고려하여 환부 한곳에 집중적으로 분포할 수 도 있고 분산하여 분포할 수 도 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 자기구동 관절연골 재생 시스템(100)을 이용하여 결손연골을 치료하는 과정을 나타내는 개요도이다. 도시한 바와 같이, 먼저, 수술 전 획득된 환자의 관절 환부의 3D 영상 (예컨대 CT, MRI 등)을 분석한 후 환부를 추출하고 치료영역을 설정한다. 이 후, 연골재생용 세포(줄기세포 또는 연골세포)와 자성체가 결합된 연골치료제를 치료영역 근접 주위에 주사기 등을 이용하여 투여하는데 환부의 정도와 위치에 따라 단일세포 또는 세포구조체 형태의 연골치료제(130)가 투여될 수 있다. 이어서 영상촬영부(110) 및 검출기(115)를 통해서 획득한 실시간 영상정보를 기초로 하여 코일형 자계생성부(150)가 작동하게 되고 생성된 자기장의 방향 및 세기를 실시간으로 제어하여 상기 연골치료제(130)를 치료영역으로 정확하게 전달하게 된다. 마지막으로 상기 전달된 연골치료제(130)의 치료 영역 내 분포를 파악하여 착용형 자계 생성기구(200)의 영구자석(250)의 위치 및 분포를 고정하게 되고 장기간 관절 연골 치료의 효율을 높일 수 있게 된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: PLGA 마이크로 스캐폴드 바디 제작
본 발명의 일 실시예에 따라 PLGA 마이크로-스캐폴드 바디(micro-scaffold body)는 약간 변형된 프로세스를 가진 유체장치(fluidic device)를 이용한 이중 에멀전(double emulsion) 방법을 통하여 준비하였다.
구체적으로, 유체 장치는 PVC 튜브(1/32 in i.d. × 3/32 in o.d.), 21G 니들 및 시린지 펌프로 구성되어 있는데 양방향 흐름 채널(two-way flow channels) 장치는 상기 PVC 튜브에 니들을 삽입하여 제작하였다. 먼저, W-O 에멀전(emulation)을 위해, PLGA 용액 및 젤라틴 용액을 준비한 후 상기 용액은 각각 100 ml PVA 5%, 수성 젤라틴(0.1 g/ml) 용액, 1 ml DCM/Span80 (100:1, v/v) 용액에서 PLGA(85 mg/ml)를 용해하였고 W-O 에멀전은 PLGA 용액에서 2500 rpm으로 2분 30초 동안 젤라틴 용액(0.55-0.85 ml, 0.1 ml 인터벌, 최적화된 값: 0.65 ml)을 혼합하여 제조하였다. W-O 에멀전은 26G 니들 주사기에 붓고 이를 유체장치의 PVC 튜브를 통하여 연속적으로 분당 3 ml을 통과시키는 유량(flow rate)을 가진 PVA 1%로 형성된 유체장치의 21G 니들의 중앙에 삽입하였다. 그 후, 유체 채널에서 형성된 W-O-W 방울(droplets)은 유체 장치의 21G 니들을 따라 유입되었고 냉수조(ice bath)의 500 ml 비커가 위치한 탈 이온수(deionized water)로 수집되었다. 이어서 상기 수집된 방울의 DCM은 6시간 동안 부드럽게 교반하면서 증발시켰고 방울의 젤라틴 제거를 위해, 37℃, 500 ml 비커의 탈 이온수(deionized water)에 침지하였으며 4시간동안 부드럽게 교반하였다. 마지막으로 상기 방울을 탈 이온수로 3회 세척한 후, 젤라틴이 침출된 PLGA 스캐폴드 바디를 25ml 바이알의 탈 이온수에 보관하였다.
실시예 2: 아민 기능화 Fe 3 O 4 MNPs의 준비
본 발명의 일 실시예에 따라 상기 실시예 1에서 제작된 스캐폴드 바디에 전자기 구동 능력을 부여하기 위한 아민 기능화 Fe3O4 MNPs를 제조하였다.
구체적으로, 아민기(amine group)를 가진 생체적합성 재료 중에서 양성자 스폰지 효과(proton sponge effect)에 의해 고효율로 유전자 전달을 위한 MNPs 표면을 수정하기 위해 PEI(polyethylenimine)를 선택하였다. 먼저, 10 mM 염화제2철 및 5 mM 염화제1철은 12 ml 염산(1 M) 용액에 용해시킨 후 상기 혼합 용액을 기계식 교반기를 갖춘 4개-목을 가진 둥근바닥 플라스크에서 50 ml 나트륨(1 M) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 용액은 건조 질소하에서 80℃로 가열하고 2시간동안 격렬하게 교반하였고 상기 단계에서 Fe3O4 MNPs를 형성하였고 플라스크 바닥에서 침전하였다. 그 후, PEI(10 g)를 Fe3O4 용액에 첨가하였고 상기 용액을 90℃로 가열하였으며 1시간동안 유지하였다. 상기 MNPs로 코팅된 PEI 침전물은 탈이온수로 5회 동안 세척하였고 수용액에서 분산시켰다.
실시예 3: 자성 나노입자가 부착된 마이크로-스캐폴드의 제작
본 발명의 일 실시예에 따라 PLGA 마이크로-스캐폴드의 표면에 상기 실시예 2에 제작된 Fe3O4 MNP가 코팅된 PEI를 부착하기 위하여 아미노 결합 형성(amino bond formation)을 이용한 결합 공정(coupling process)을 이용하였다. 먼저, PLGA 스캐폴드는 33℃에서 1.5 mM NHS(N-hydroxysuccinimide) 및 EDC(1-Ethyl-(dimethylaminopropyl)carbodiimide)가 첨가된 5 ml MES (0.1 M) 용액에 침지하였고 마이크로-스캐폴드를 포함하는 용액은 PLGA 마이크로-스캐폴드의 표면에서 카복실기(carboxyl groups)를 활성화하기 위해 6시간동안 기계적으로 교반하였다. 마이크로-스캐폴드 표면의 활성 후에 5 ml MES(0.1 M)에서 변형된 MNPs(10 mg/ml)가 분산된 PEI를 상기 용액에 첨가하였고 33℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액은 무반응(unreactive) MNPs를 제거하기 위해 여과하였고 필터에서 고정화된 마이크로-스캐폴드의 MNPs를 수집하였고 탈이온수로 3회 세척하였다.
실시예 4: 줄기세포 적재된 마이크로-스캐폴드의 제작 및 배양
10% FBS 포함 DMEM 배지 내에 상기 실시예 3에서 제조된 자성 나노입자(MNP)가 부착된 마이크로-스캐폴드를 침지시킨 후, 현미경 하에서 마우스 골수유래 중간엽 줄기세포(MSC) 1x106 cells/scaffold를 상기 마이크로-스캐폴드 위에 주입한 후, 5% CO2 배양기에 37℃에서 배양하였고 매 2일마다 배양액을 교체하여, 상기 마이크로-스캐폴드 내에 상기 중간엽 줄기세포를 정착시켰다. 이 때, 대조군으로 자성 나노입자가 부착되지 않은 마이크로-스캐폴드에 동일한 농도의 중간엽 줄기세포를 주입하였다.
상기와 같이 중간엽 줄기세포가 도입된 마이크로-스캐폴드를 36℃ 5% CO2 조건에서 배양하면서 세포의 수를 Cell Titer 96 Cell Proliferation Assay 키트(Promega, USA)로 측정하였다.
그 결과 도 5에 나타난 것과 같이, 자성 나노입자를 도입하거나 도입하지 않은 마이크로-스캐폴드 모두 중간엽 줄기세포가 정상적으로 성장함을 확인할 수 있었으며, 현미경의 배율을 더 확대하여 상기 마이크로-스캐폴드의 상세 구조를 확인한 결과, 도 6에서 나타난 바와 같이, 상기 마이크로-스캐폴드 내부의 공극(pore)까지 줄기세포가 침투해 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 줄기세포 분화능 확인 실험
본 발명자들은 상기 실시예 4에서 제조된 중간엽 줄기세포가 도입된 마이크로-스캐폴드 구조체에 부착된 중간엽 줄기세포가 실제 연골세포로 분화될 수 있는지 연골세포 분화능을 조사하였다.
구체적으로, 상기 실시예 4에서 제조된 중간엽 줄기세포가 도입된 자성 나노입자 코팅 마이크로-스캐폴드 구조체가 담겨 있는 배양접시에 연골세포 분화키트(StemPro Chondrocyte Differentiation Kit, Thermo Fisher Scientific, USA)를 처리한 후 21일 경과 후, Alcian Blue를 이용한 염색을 수행하여 연골세포로의 분화정도를 관찰하였다.
그 결과, 도 7에서 나타난 바와 같이, 마이크로-스캐폴드 내에 정착된 골수유래 중간엽 줄기세포가 연골세포 분화하였음을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 2D 자기 구동 실험
본 발명의 일 실시예에 따라 MNPs가 도입된 마이크로-스캐폴드 중간엽 줄기세포 복합체가 본 발명의 자기구동 시스템을 통해 이동 조절이 가능한지 확인하기 위해, 미세유체 챔버를 이용한 2D 자기구동 실험을 수행하였다.
구체적으로 PDMS 챔버의 몰드를 유리 기판(glass substrate)에 3D 프린터를 이용하여 제조한 아령형(dumbbell-type) 구조를 부착하여 제작하였다. 그 후, PDMS 폴리머를 10:1 비율의 경화제 및 PDMS 전구체를 혼합하여 준비하였고 몰드에 캐스팅한 후, 플라즈마를 이용하여 슬라이드 글래스에 대해 PDMS 블록을 부착하였고 상기 제조한 챔버는 3개 영역(대조, 적재 및 표적 영역)으로 구분하였다(도 8a). 이어 상기 실시예 4에서 제조된 자성 나노입자 적재 마이크로-스캐폴드 MSC 복합체 10개를 미세유체 챔버의 적재 영역에 적재하였고 상기 미세유체 챔버 내의 마이크로-스캐폴드 MSC 복합체에 대한 광학 이미지 및 형광 이미지를 실시간으로 확인할 수 있는 도립 현미경이 장착된 EMA 시스템의 작업대에 위치시킨 후 관찰하였다.
상기 EMA 시스템은 955 kA/m의 자화값(magnetization value)을 가진 4개 원통형 네오디뮴 자석(직경 10 mm X 높이 20 mm)으로 구성된 영구자석으로 구성된 자기구동 시스템(도 8b)을 이용하여 하기와 같이 테스트하였다. 마이크로-스캐폴드는 상온의 점도가 활액과 유사한 글리세린(70 wt%)용액이 담지된 PDMS 소재의 미세유체 챔버의 적재 구역에 적재한 후, 상기 미세유체 챔버를 자기구동A 시스템의 작업대에 위치하였으며 고정 균일 자장(30 mT) 및 가변 경사 자장(0.2-1.2 T/m, interval 0.2 T/m)은 각 x- 및 z-축을 따라 EMA 시스템에서 생성되었고 마이크로-스캐폴드는 경사 자장의 방향으로 추진하였다. 마지막으로 속도(velocity)를 획득하기 위하여 마이크로-스캐폴드의 기록된 이동운동(locomotion)을 분석하였다.
그 결과, 도 8c에서 나타난 바와 같이, 10개의 마이크로-스캐폴드 중에서 9개가 표적영역으로 이동하였고 마이크로-스캐폴드는 표적 영역에 대해 자계 조절을 통하여 유도되는 것을 확인하였다,
실시예 8: 3D 표적능 테스트
본 발명의 일 실시예에 따라 제작한 자기구동 마이크로-스캐폴드의 관절 결손 부위로의 표적능을 관찰하였다. 먼저, 3D 표적능 테스트를 위한 무릎 팬텀(knee phantom)은 무릎의 3D CAD 모델로 부터 3D 프린터를 이용하여 제작하였다(도 9). 그 후, 표적영역으로 깊이 3 mm, 직경 2 mm의 구멍을 대퇴골(femur)의 내측에 형성하였고 3D 표적능 테스트를 위해 상기 제조된 모델은 글리세린(70 wt%) 용액을 채운 아크릴 챔버에 위치시켰다. 그 후, 5개의 마이크로-스캐폴드들은 피펫팅을 통해 무릎 모델 팬텀의 관절 결손부위 사이에 주입되었고 표적 영역으로의 이동을 관찰하였다.
그 결과, 비슷한 속도를 가진 5개의 마이크로-스캐폴드들이 주입 위치에서부터 표적 영역으로 이동하여 3D 표적능 테스트에서 마이크로-스캐폴드의 표적능이 가능하다는 것을 관찰하였다(도 10).
결론적으로 본발명의 자기구동 관절연골 재생 시스템(100)을 이용하면 자성체를 포함하는 연골치료제의 투여한 후 실시간 영상정보를 기초로 하여 자기장의 세기를 조절하며 연골치료제를 환부에 정확하게 위치시키고 고정함으로써 비수술적이고 보다 효율적인 연골 치료효과를 도모할 수 있다.
본 발명은 상술한 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 키토산, PLGA{poly(lactic-co-glycolic acid)}, PGA{poly(glycolic acid)}, PLA{poly(lactic acid)} 및 PEG(poyethylene glycol)로 구성된 군으로부터 선택되는 생분해성 폴리머로 이루어진 다공성 미세구조체의 표면에 아민기를 가진 생체적합성 재료로 아민 기능화된 직경 5 - 100 nm의 자성 나노입자가 표면에 부착되고 연골생성 세포가 배양에 의해 정착된, 자성 나노입자 및 연골생성 세포가 부착된 다공성 미세구조체를 포함하는 연골 재생용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기연골생성 세포는 연골세포 또는 줄기세포인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 줄기세포는 골수유래 줄기세포 또는 지방유래 줄기세포인, 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항의 연골 재생용 조성물;
    연골 결손 부위에 X-선을 조사한 후 상기 연골 재생용 조성물 및 환부를 이미징하기 위한 영상촬영부;
    상기 연골 재생용 조성물을 연골 결손부위로 이동시키는 자계생성부를 포함하는, 자기구동 관절연골 재생 시스템.
  6. 제5항에 있어서
    상기 자계생성부는 코일형 또는 착용형인, 자기구동 관절연골 재생 시스템.
  7. 제6항에 있어서
    상기 자계생성부의 자계 생성은 전자석(electromagnet) 또는 영구자석(permanent magnet)에 의한, 자기구동 관절연골 재생 시스템.
  8. 제7항에 있어서
    상기 영구자석은 페라이트(ferrite), 네오듐(neodymium), 알리코, 사마륨코발트(samarium cobalt) 또는 고무자석(rubber magnet)인, 자기구동 관절연골 재생 시스템.
  9. 제5항에 있어서
    상기 연골생성 세포는 연골세포 또는 줄기세포인, 자기구동 관절연골 재생 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 줄기세포는 지방, 제대혈 또는 골수 유래 줄기세포인, 자기구동 관절연골 재생 시스템.
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