CN116322813A - 降低异物反应的三维可植入基质 - Google Patents

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Abstract

一种用于软组织和结缔组织和/或器官的再生和/或重建和/或创建并降低异物反应的可植入和可生物降解的聚合物基质(10)，其具有：等于或小于40kg/m3的密度；算术平均值等于或低于95μm的固体成分(12)的多个局部厚度；平均尺寸等于或小于15,000μm的孔隙/空隙空间(11)；固体成分(12)的表面粗糙度Ra的算术平均值等于或小于3μm；固体成分(12)的接触角θ小于110°，优选在10°‑90°的范围内，更优选在30°‑60°的范围。

Description

降低异物反应的三维可植入基质
技术领域
本发明涉及医用植入物，更具体地，本发明涉及一种用于软组织和/或结缔组织和/或器官的再生和/或重建和/或创建、并降低异物反应的三维(3D)可生物降解的可植入基质(或支架，这两个术语在本文中可互换使用)。
优选但非排他性地，所述基质旨在用于所述组织和/或器官的临床相关体积的重建和/或创建和/或再生。本文所述的“临床相关体积”指的是体积≥20cm3。需要此类临床相关体积的示例性应用是乳房重建，例如在乳房肿瘤切除术或乳房切除术后。
背景技术
医学中使用的可植入生物材料的异物反应是伤口愈合和组织修复的关键过程。这一过程涉及许多细胞活动，它们可根据可植入生物材料的特性进行调节。在植入生物材料后涉及炎症和异物反应的细胞活动，包括蛋白质吸附、单核细胞粘附和异物巨细胞的形成，与生物材料的化学及其物理和形态特征有关(安德森，J.M.等人，“对生物材料的异物反应”，免疫学研讨会，学术出版社，2008年，第86-100页)。针对植入生物材料的异物反应的强度和持久性可以划定伤口愈合和植入失败之间的界限。严重的异物反应，特别是对于用于组织修复的可植入支架，不仅会危及植入物的安全性，还会危及其功效，也会影响到周围/邻近组织的整合和组织向内生长。与严重身体反应相关的缺陷可能或多或少是显著的，这取决于所涉及的一系列局部和/或全身活动，并且可以从生物膜形成升级到纤维包膜挛缩直至肿瘤形成(Mempin，M.等人，“A,B,C硅胶乳房植入物：间变性大细胞淋巴瘤、生物膜和包膜挛缩”，材料，2018年，11.12：2393；Fitzal，F.等人，“与乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤是乳房植入物手术的风险吗？”，开放生物学，2019年，9.4：190006)。
与体积相对较小(V<20cm3)的2D网格和3D支架不同，大型3D支架(V≥20cm3)面临一系列问题，主要涉及：(i)力学-与周围/邻近宿主组织的摩擦；(ii)物理-由于随着支架体积的增加，细胞和体液难以到达支架的内核，因此通过内核的细胞定殖和血管形成延迟；以及(iii)化学-与小型支架降解产生的降解副产物相比，降解副产物的局部浓度更高，其可改变例如周围/邻近组织的局部pH值，并因此触发酸介导的炎症反应。
许多旨在调节针对可植入基质的异物反应和临床相关体积的再生的建议是已知的。
例如，WO2016/038083A1和Chhaya M.P.等人的相关论文“通过增材生物制造实现乳房重建的转型”科学报告2016，6：28030，公开了结构稳定的大型支架，其用于通过刚性热塑性聚合物的3D打印获得的乳腺组织的临床相关体积的重建和再生。通过控制形成支架的固体成分的聚合物细丝之间的距离，可以很容易地调节由此获得的支架的平均孔径，并最大程度地提高孔之间的互连性。然而，由于聚合物的刚性以及相对较高的局部厚度(200-300μm)，该支架表现出了3D构造/基质的机械性能与周围/邻近组织的机械性能之间的不匹配性。由于与周围/邻近组织的摩擦，这可能会在体内触发机械诱导的针对基质的异物反应，阻碍间充质干细胞成脂分化的机械诱导的信号传导过程。因此，有必要通过将自体脂肪组织提取物注射到植入的支架中来弥补不良的生物学性能，否则，在植入的支架内发现的组织的性质通常是纤维性的，并且脂肪组织较少。
WO2017/029633A1公开了一种用于制造软组织再生植入物的支架材料。所述材料呈可成形的糊状物形式，其由具有用于供宿主组织向内生长的孔的液体吸收性微凝胶颗粒获得，所述孔的平均孔径可达几厘米。所述可成形糊状物的干物质含量的总质量在0.1％和10％之间，因此对微凝胶材料的异物反应由支架中固体材料的低含量控制。然而，支架在变形后无法恢复其原来的形状，因此无法承受与患者日常活动相关的持续机械性需求和应力。弹性的缺乏可能会抑制从支架到未分化间充质细胞的正确机械信号传导，并且还会损害为新再生组织提供足够机械支持的能力(Mitsak，A.G.等人，“用于软组织工程的聚(甘油癸二酸酯)的力学表征和非线性弹性建模”，生物医学材料的力学行为杂志，2012年，11，3-15；Dado,D.等人，“干细胞分化的机械控制”，再生医学，2012年，7(1)，101-116)。因此，现有技术的支架并不特别适用于大体积软组织的再生。
WO2017/037649A1公开了一种由软聚合物泡沫制成的用于乳房再造或隆胸的可生物降解医疗器械。就孔隙率(80-90％，实施例1和表1)和孔壁厚度而言(图2)而言，所得基质的形态参数并不能完全令人满意。
Ra Jo,A.等人，“使用编织技术制造圆柱形PCL支架并评估支架中的细胞增殖”，组织工程和再生医学，2014年，11.1：16-22，公开了通过卷起聚己内酯(PCL)的2D编织平片生产的圆柱形支架。在聚合物单丝的厚度(100微米)方面，所述支架的特性代表了与本发明接近的现有技术。这样的厚度明显低于WO2016/038083A1和Chhaya等人的相关论文中公开的支架的厚度(200-300微米)，但其仍然太高了，在软组织/结缔组织再生方面，无法达到令人满意的使用。事实上，这些支架的高密度(密度>200kg/m3；孔隙率<78％)，加上PCL的刚性，使得这些支架更适合骨组织修复(与软组织不同，触发致密胶原束形成是理想的结果)。事实上，利用骨肉瘤细胞在体外评估了这些支架的生物学性能。
因此，仍然需要一种生物活性支架，当植入人体时，特别是当与待创建和/或修复的组织和/或器官的临床相关体积结合使用时，其能够减少对生物活性支架的过度异物反应相关的问题。
发明内容
本发明提供了一种可植入且可生物降解的聚合物基质，其包括具有相互连接的孔隙/空隙空间的固体成分，其中：
密度等于或小于40kg/m3，优选在5kg/m3-30kg/m3范围内，以及更优选在10kg/m3-25kg/m3的范围内；
基质的固体成分的多个局部厚度具有等于或小于95μm的算术平均值，其中，所述多个局部厚度落在两个分布范围内，即：(i)上限范围，优选20μm-95μm，更优选25μm-40μm；(ii)下限范围，优选2μm-15μm，更优选5μm-10μm；
孔隙/空隙空间的平均尺寸等于或小于15,000μm，优选在2,000μm-10,000μm的范围内，并且更优选在1,000μm至5,000μm的范围内；
孔壁/细丝的表面粗糙度Ra的算术平均值等于或小于3μm；
机械性能与植入区域的组织相匹配，对于软组织，其表现为0.2kPa-100kPa范围内、优选0.2kPa-10kPa范围内，更优选0.2kPa-5kPa范围内的压缩弹性模量(Ec)；
固体成分的接触角θ等于至或小于110°，优选在10°-90°的范围内并且更优选在30°-60°的范围内。
由于上述特性，本发明的基质具有降低异物反应和非常高的生物相容性的特征。
在本发明的第一种实施方式中，所述基质具有多孔结构，其中所述孔隙在整个基质体积中随机分布的不均匀形状(甚至非几何形状)以及尺寸。这种基质可以通过例如发泡、相分离、粉末床熔合、颗粒浸出以及这些技术的组合来生产。
在本发明的第二种实施方式中，所述基质由多个具有彼此连接的开放空隙空间、并具有预定形状和尺寸的单元(重复单元)组成，这些单元沿着三维结构的轴线重复并由限定所述空隙空间的细丝形成。所述实施方式的基质可以通过在基质的整个体积中相同地重复相同几何形状和形态(例如立方体、平行六面体、具有任何多边形底面的棱柱体或通常为多面体)的“重复单元”或通过组合不同形状和几何形态的重复单元来获得。这种基质可以通过，例如细纤维的编织和/或针织、牺牲模板浸出(sacrificial template leaching)、逐层熔融沉积、光刻、立体光刻、热塑性聚合物的3D打印、可光交联前体的3D打印以及这些技术的组合来生产。
在优选的应用中，基质旨在用于软组织和/或结缔组织和/或器官的临床相关体积(≥20cm3)的重建和/或创建和/或再生。此类应用的一个示例是乳房重建，并且本发明还涉及一种用于乳房重建的包含上述基质的支架。
在一优选实施方式中，本发明的基质用于多种生物医学和/或药物应用，包括但不限于：
细胞疗法；
细胞递送；
生物反应器；
脱细胞基质；
药物筛选试验；
可植入装置的涂层；
体外和/或体内生物学试验；
生物活性分子、肽、药物的释放和/或递送；
整容手术；
用于高精度放射治疗和作为放射治疗靶点的可植入垫片；
作为肿瘤切除后积极随访以及用于肿瘤的早期诊断和肿瘤复发检测的可植入式装置；
生物组织和器官的损伤部位的伤口愈合和修复。
附图说明
结合附图，通过下文中非限制性实施例对优选实施方式进行的描述，本发明的上述和其他特点和优势将变得更加明显，其中：
图1示出了根据本发明的第一实施方式的基质的UCT(超快速计算机断层扫描)扫描的2D渲染图；
图2是根据本发明的第二实施方式的多个可植入基质的内部形态的图示；
图3是根据本发明的用于临床相关软组织体积的再生和修复的多个可植入基质的示例性外部形态的图示；
图4是根据本发明的第一实施方式的用于制备发泡的交联聚氨酯基基质的两种示例性混合曲线的图示；
图5是根据实施1中描述的方法产生根据本发明的第一种实施方式的移植基质(来自猪动物模型，植入三个月后)的切片的组织学图像；
图6和图7是分别对应于图1和图5的与现有技术的基质相关的图示。
具体实施方式
图1示出了根据本发明的第一种实施方式的具有互连多孔结构的基质10，其通过在交联过程中使一聚合物前体或多个聚合物前体发泡而得。基质10的孔隙11具有在整个基质体积中随机分布的不均匀形状和尺寸。附图标记12表示孔壁，根据本发明，其具有多个局部厚度，这将在下文中更详细地讨论。
图2根据本发明的第二种实施方式，示出了互连网状结构的可植入基质20A…20H的一些示例的内部形态。基质20A...20H由具有预定形态、几何形状和尺寸的大致立方体开放模板(重复单元RU)23A...23H沿X、Y和Z轴重复形成，并由限定孔隙21A…21H的聚合物细丝22A…22H制成。在下文中，除非涉及特定配置，否则将省略后缀A…H。基质20可以通过组合相同几何形状和形态的RU23或者不同几何形状和形态的RU23来得到。在图中，左列和中间列分别是示例性RU23的2D和3D表示。右列依次在每一行显示包括3×3×3阵列中的二十七个RU23的基质20的一部分。有利的是，立方体RU的边具有几毫米的平均长度，例如大约3毫米。
RU23可具有不同的形状和结构(立方体、平行六面体、具有任何多边形底面的棱柱体，或通常为多面体)，从而导致所述基质的不同内部形态。在所示的示例中：
RU23A具有简单的立方体；
RU23B内部还包含直线状的细丝22B'；
RU23C、23D的外部为立方体，内部为圆柱形状，立方角由凹弧代替；此外，RU23C的角区域是空心的，RU23D的角区域是实心的(即填充有聚合物材料)；
RU23E、23F与RU23C、23D类似，具有外部立方体形状和内部圆柱形状，并且RU23E的角区域是空心，而RU23F的角区域是实心的；RU23E、23F的内部还包含圆形细丝22E'、22F'；
RU23G、23H具有类似于RU23E、23F的形状，但没有圆形细丝。
与图1中的孔壁12类似，细丝22呈现出多个局部厚度。例如，已经示出了10μm和40μm的双重局部厚度。
图3示出了可植入基质30A...30F的一些示例的外部形态，所述可植入基质用于根据例如用于乳房重建和隆胸的支架中的需要而再生大的部分的软组织和结缔组织(V≥20cm3)，。同样在讨论该图时，除非提及特定的配置，否则将省略基质及其部分的后缀A…F。半圆形和平底椭圆形基质30A、30B具有230cm3的体积、110mm的长度和47mm的最大投影；半圆形和凹底椭圆形基质30C、30D具有150cm3的体积、110mm的长度、47mm的最大投影；圆形基质30E、30F具有220cm3的体积、90mm的最大直径、45mm的最大投影、35mm的上圆角和10mm的下圆角。无论它们的几何形状如何，基质30具有带有互连的空隙空间31(分别如图1和2所示的孔隙或开放RU)的内部结构。如图的底行中的基质30B、30D、30F所示，基质30还可包括三维通道34，其可与孔隙/空隙空间或RU互连或不互连，这取决于生产技术。WO2017/037649Al中公开通道34的特征、布置和功能。在所示的示例中，通道34的直径大约为5mm，并且它们彼此距离5mm-30mm。
基质30可以通过任何制造技术生产，当植入人体时能降低异物反应并且所述基质的特性提供了这样的结果，特别是在用于软组织和/或结缔组织的大的部分的再生/恢复/创建的情况下，因为其可出现在例如用于乳房重建和隆胸的支架中。下文中将更详细地描述提供这种结果的特性。在这些技术中，除了已经提到的发泡外，我们还可以举出：逐层熔融沉积、相分离、粉末床熔合、静电纺丝、细纤维的编织和/或针织、光刻、立体光刻、3D打印、颗粒浸出、牺牲模板浸出。不同技术的组合也是可能的。
更具体地，发泡、相分离、粉末床熔合和颗粒浸出适用于生产其中孔隙/空隙空间不具有确定的几何形状并且具有随机尺寸分布的基质，例如如图1所示的基质10。相反，细纤维的编织和/或针织、牺牲模板浸出、逐层熔融沉积、光刻、立体光刻、热塑性聚合物或可光交联/可光固化前体的3D打印适用于生产其中孔隙/空隙空间具有明确且相似的几何形状(重复单元)的基质，例如如图2所示的基质20A…20H。
可用于生产基质10、20、30的生物材料的示例是合成聚合物、天然聚合物、化学改性的天然聚合物、蛋白质功能化的天然和合成聚合物、生物分子和/或生物大分子、多核苷酸例如DNA和RNA、多糖或它们的混合物。优选地，所述聚合材料为聚氨酯基材料。
无论制造技术和起始材料如何，本发明的基质在植入人体，尤其是用于软组织和/或结缔组织的大的部分(≥20cm3)的创建和/或恢复和/或再生时能够降低与异物反应的相关问题，所述基质具有以下特点：
密度等于或小于40kg/m3，优选在5kg/m3-30kg/m3范围内，更优选在10kg/m3-25kg/m3范围内；
孔壁/细丝的多个局部厚度，其算术平均值等于或小于95μm。更具体地，可以确定局部厚度的两个分布范围，即：(i)局部厚度范围上限，优选20μm-95μm，更优选25μm-40μm；(i i)局部厚度范围下限，优选2μm-15μm，更优选5μm-10μm；
平均孔隙/空隙尺寸等于或小于15,000μm，优选在2,000μm-15,000μm范围内，且更优选在1,000μm-5,000μm的范围内。此外，尺寸在2,000μm-10,000μm范围内的孔隙/空隙空间占总孔隙/空隙空间计数的30％-100％，优选40％-80％，更优选50％-70％；
基质的固体成分(孔壁12/细丝22/RU23的实心角材料)的表面粗糙度Ra的算术平均值等于或小于3μm；
与待再生和/或恢复和/或创建的靶组织相匹配的机械性能，对于软组织，这种匹配由0.2kPa-100kPa、优选0.2kPa-10kPa、更优选0.2kPa-5kPa范围内的压缩弹性模量(Ec)表示。
固体成分的接触角θ等于或小于110°，优选10°-90°，更优选30°-60°。具有这些值的接触角提高了基质的亲水性。
在优选实施方式中，实现不同程度的刚度/弹性以促进细胞迁移作为基底刚度的函数。更具体地，软基质可具有根据标准ASTMD395-16测量的低于或等于10％的压缩形变和Ec<5kPa，因此它们能够在高达70％的压缩应变和130％的拉伸应变后恢复其原始形状。这种基质可以很容易地通过管子或针头注射到生物体中，因此可以采用微创手术方法。
根据ASTM D3574-08(测试A，第9-15节)指南，本发明的基质的密度可以通过将干燥基质的标称重量(kg)除以基质所占的体积(m3)来测量，所述体积包括孔隙/空隙空间所占的体积。
孔隙/空隙空间尺寸的算术平均值及其分布作为孔隙/空隙空间计数、以及局部厚度的算术平均值的函数(以及其分布可作为孔壁计数的函数)，可以通过UCT(超快计算机断层扫描)进行量化。
表面粗糙度可根据ISO13565-3指南通过原子力显微镜(AFM)来测量。
接触角θ以及由此产生的亲水特性，可以通过使用液滴法来确定。
在一优选实施方式中，基质的空隙空间/孔隙/RU由生物可吸收或生物可消除或可移除材料(例如不同于起始生物可降解材料)填充和暂时密封。植入后，所述材料响应于化学或物理刺激，例如：离子力、局部温度、pH的变化或响应外部刺激，例如磁场或辐射(γ-射线、β-射线、X-射线)，或通过降解，例如酶促或水解反应或通过机械去除(例如抽吸)而经历从固态到液态的相变。在所述材料的程序性溶解、崩解或去除之后，基质的相关区域变得可接近细胞和体液。这有利于在不同的基质区域中按阶段程序化的细胞定殖。
在优选实施方式中，所述基质是：
1)包覆有整合素结合蛋白、多肽、伪肽或合成大分子，其目的在于在细胞粘附和生物相容性方面提高体外和/或体内的生物学性能。可固定在基质表面上的整合素结合剂和细胞粘附分子和大分子的非限制性示例包括：蛋白质、肽、蛋白质-肽缀合物、多肽及其化学改性的衍生物，例如：胶原蛋白、明胶、层粘连蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、血清蛋白、RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)三肽基序、RGD-蛋白偶联物、RGD衍生物、在重复单元中含有RGD肽模拟基序的合成聚合物；合成细胞粘附聚合物，如聚(L-赖氨酸)；
2)载有生物活性分子和/或药物，其目的在于在植入后调节细胞对所述基质的反应，以驱动细胞分化过程并进行原位特异性药物治疗；
3)填充有不透射线的物质和/或物体，以用于诊断肿瘤和疾病以及检测肿瘤复发。所述不透射线的物质和/或物体也可以固定在基质表面；
4)填充有有机和/或无机材料，例如金属颗粒或陶瓷；
5)填充有用于分子成像诊断的化学探针。所述探针也可以固定在基质表面上。
在优选实施方式中，所述基质可选地包括一种或多种以下其它成分：
细胞粘附受体激动剂，其固定在基质表面上和/或作为单体或作为重复单元插入到基质的聚合物结构中；
胶原交联酶抑制剂，如赖氨酰氧化酶(LOX)或谷氨酰胺转移酶2的抑制剂；
TGF(转化生长因子)-β细胞因子活性的抑制剂。所述抑制剂可在体外和/体内固定到基质表面上和/或共聚合到基质聚合物结构上和/或从基质释放到基质内部和基质周围/邻近基质的组织和细胞；
抗肿瘤药物，如蒽环类和紫杉烷类药物。
在优选实施方式中，所述基质可用于在体外向培养的细胞和组织释放和/或递送，和/或在体内通过肠胃外给药向植入部位附近的局部组织和/或全身递送一种或多种以下物质：
PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)-γ激动剂；分子可以在其生产过程中被加载到基质中，和/或它们可以由基质本身的大分子结构的化学或酶分解产生。PPAR-γ激动剂的非限制性示例包括：(i)代谢脂肪酸，例如：亚油酸、花生四烯酸、油酸、棕榈酸；月桂酸；(ii)噻唑烷二酮类(TZD)，例如：罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮；(iii)也可用作抗炎药物的合成PPAR-γ激动剂，例如：吲哚美辛、非诺洛芬、布洛芬、氟芬那酸。
生物活性分子和大分子、抗体、多肽、蛋白质、细胞成分、病毒、灭活病毒或病毒的一部分等，例如用于个性化治疗和预防性治疗。所述生物活性物质在其生产过程中最初加入到基质中或以其原始状态固定在基质表面或封装成微米颗粒和/或纳米颗粒；
生物体，例如不同类型的细胞(成人细胞，诱导多能细胞(iPS)，胚胎细胞和脐带血干细胞、分化细胞、免疫系统细胞等)，例如在胰岛或类器官中和/或包含在大颗粒和/或微粒中的单细胞或组织细胞。
上述特征协同作用以减少植入后对所述基质的异物反应，并通过所述基质向新再生的组织传递正确的机械和生化信号，从而提高体内生物学性能。
特别地，所述基质赋予直接匹配的柔软度或刚度，可与植入部位中所述基质周围/邻近或与其相邻的自然组织的柔软度或刚度相媲美，或与通过所述基质再生和/或恢复和/或创建的靶组织的柔软度或刚度相当。
非常低的局部厚度，加上大孔隙/空隙/RU尺寸、表面光滑度和增强的亲水特性，共同有助于在植入后的最初几个小时内防止单核细胞和淋巴细胞的粘附，并阻碍包括趋化细胞因子在内的非特异性蛋白质的吸附。
多个局部厚度和由此产生的孔壁/细丝刚度的细微差异旨在微观尺度上创建一机械梯度。因此，宿主细胞可以通过支架感知细胞迁移的机械信号(机械趋向性mechanotaxis)。
与靶组织的机械性能相匹配，再加上基质的低密度，有助于减少对周围/相邻组织的局部摩擦，从而相应地减少与巨噬细胞将所述基质识别为异物相关的机械信号。
上述大孔径，结合PPAR-γ激动剂和可能的胶原蛋白交联酶抑制剂的局部释放，防止了胶原蛋白束的组装和增厚，并有助于阻止支架周围成纤维细胞的分层，从而减缓内部纤维化和促进从纤维血管到软分化组织，例如脂肪组织的组织重塑。
此外，微米尺度的局部厚度，结合匹配的机械性能和胶原交联酶抑制剂的局部释放，旨在减少和/或避免通过新再生组织募集的血管组织钙化(Jover等人“抑制参与胶原交联的酶可减少血管平滑肌细胞钙化”，《美国实验生物学学会联合会杂志》，2018年)。
本发明的基质特别适合用于肿瘤切除或因创伤导致的畸形后的乳房重建的支架。
根据成分的不同，还设想了其他生物医学和药物应用，包括但不限于：
细胞疗法(I型)：在体外将基质植入细胞，并在植入到宿主生物体之前，通过所述基质收获活组织并在体外培养；
细胞疗法(II型)：在没有细胞(无细胞)的情况下植入基质，并处理活组织和/或细胞以立即或稍后注射在宿主生物体中体内已经植入的所述基质中；
作为生物反应器：在没有细胞(无细胞)的情况下植入基质，并在将治疗细胞注射到定殖基质中之前，被宿主细胞定殖和血管化；
作为脱细胞基质：基质在体外被植入细胞，收获活组织并在静态和/或动态条件下进行体外培养，以在基质孔隙内产生细胞外基质。然后根据明确定义的程序处理构建基质和细胞以及细胞外基质，以消除不需要的细胞成分；
在药物筛选试验中，其中细胞在体外接种到所述基质中，然后利用构建基质和细胞在体外测试细胞对受试药物的反应；
作为可植入装置的涂层：将基质置于所述装置与周围/邻近组织之间的界面上，以减少对装置的异物反应并最大限度地减少包膜挛缩；
用于体外生物试验，旨在解决不同刺激的影响，包括电和/或电磁刺激、机械刺激、分子刺激；
用于释放生物活性分子、肽、药物；
用于美容和/或整容手术，如隆胸和/或先天性畸形治疗；
伤口愈合和修复生物组织和器官的损伤部分。
这些应用并不相互排斥，而是可以组合在一起。
在以下实施例中给出了本发明的基质10、20、30的非限制性实例，以及用于制造相同基质的合适的制造方法和起始生物材料。
实施例
实施例1-实施例6
这些实施例说明了通过发泡法制备低密度、柔性且柔软的(D≤30kg/m3，Ec≤10kPa)聚氨酯基可生物降解可植入基质10(图1)。
每个大分子的平均反应基团数≥3的多官能团多异氰酸酯封端预聚物，在NCO指数范围为95-110的低分子量多元醇、两种HLB值(亲水-亲油平衡的差异)分别为4和12的表面活性剂以及有机锡基催化剂的存在下进行交联。反应混合物通过定制的计量混合机混合，其中反应混合物在混合头处的温度为30℃。如表1和图4中针对实施例1(黑线)和实施例4(灰线)所示，对反应混合物进行机械混合，以实现沿基质体积随机分布的孔壁12的多个局部厚度(图1)(平均局部厚度<50μm)和不均匀孔径(平均孔径<15,000μm)。所述机械混合过程包括以下步骤：
反应混合物在1,000-10,000rpm的速度下混合2-20秒，以使得反应混合物的所有组分快速有效混合，并能以细气泡(10μm<Φ气泡<5μm)成核；
停止混合1-20秒，以保持微米气泡成核的稳定性；
在30-300rpm的速度下重新开始混合2-50秒，以在一定比例的气泡破裂后使反应混合物均化，并使宏观气泡成核(500μm<Φ气泡<10,000μm)；
将混合速度降至20-100rpm以使所获得的气泡膨胀，同时防止升高的反应性混合物塌陷或沸腾，直至达到凝胶点。
交联的原始基质可根据以下步骤可选地进行多次冷冻-干燥循环：
1)当基质完全浸入水中时，在室温下进行多次压缩-减压循环至80％应变；
2)在T<-5℃下冷冻至少2小时；
3)解冻；
4)排出未溶胀的水；
5)在T<-5℃下再冷冻至少2小时；
6)冷冻干燥；
7)重复步骤2)-步骤6)至少两次。
表2中给出了所获得的基质的形态特征。
表1机械混合参数
Figure BDA0004164262630000141
Figure BDA0004164262630000151
表2
形态特征
实施例编号 #1 #2 #3 #4 #5 #6
平均孔径(μm) 4,000 3,500 2,000 1,000 500 300
局部厚度(μm) 15；44 12；40 10；40 10；40 10；35 8；30
压缩弹性模量(Ec) 1.8 2 2.5 3 3.2 3.5
孔隙率(％) 97.8 97.8 97.5 97.2 97.0 97.0
为了证明本发明相对于现有技术的优势所在，将按照实施例4生产的低密度基质(基质I)与按照WO2017/037649A1的实施例1生产的高密度基质(基质II)进行比较。对比了猪模型皮下植入后纤维包膜形成的内部形态和生物学性能。两种基质都属于交联聚氨酯-酯-醚基泡沫家族。
图5示出了在猪模型中皮下植入3个月后，外植基质I的苏木精和伊红(HE)染色切片的组织学图像。与图1所示的元素相对应的元素由相应的附图标记表示，并带有后缀A。附图标记14表示外部纤维包膜，也用星号表示。
图6和图7示出了现有技术基质II的图像，分别类似于图1和图5所示的图像。在图6和图7中，与图1和图5中的元素相对应的元素由相应的附图标记表示，以数字4开始。外部纤维包膜44以双星号表示。
为了确定形态学特性，对每个基质的样品进行了UCT扫描。使用4μm焦点X射线管的商用柜式锥束μCT(μCT50，SCANCO医疗公司，Brüttisellen，瑞士)来测量样品。光子由基于CCD的区域检测器检测，投影数据由计算机重建成3042×3042图像矩阵。以X射线吸收>0.2cm-1(相当于-120mg HA/ccm)的聚合物材料阈值进行分割扫描图像。使用IPL(SCANCO医疗公司)进行图像处理。
根据本发明，使用HLB值相差至少五个点的两种表面活性分子保证了具有不同亲水特性的活性成分的有效胶束化，并减少了被聚合物基质的非常薄的基底包围的孔的联合，尤其是在交联的早期阶段。上述机械混合使得反应混合物有效成核并精准控制孔径，而无需要通过使用有机溶剂来控制混合物的粘度，如WO2017/037649A1中所述。
表3中示出了两个分析样品在密度、平均孔径和局部厚度方面的差异，并且在图1和图6之间的比较中也很明显。
表3
通过UCT扫描计算的两种聚氨酯-酯-醚泡沫基质的形态特征。
Figure BDA0004164262630000161
对于生物学性能，将大体积基质(V＝25cm3)作为无细胞基质皮下植入平均体重为50-70kg的雌性小猪体内3个月。处死后，将支架和周围组织一起切除并固定在10％的中性福尔马林缓冲液中。将福尔马林固定的样品包埋在石蜡中，切成厚度为4μm的切片，常规用苏木精和伊红(HE)染色，并在光学显微镜下进行宿主反应的组织学评估。图5和图7中染色的外植体的组织学图像显示，在两个支架周围形成的纤维包膜14、44的厚度之间存在明显差异。具体地，按照本发明的实施例4中描述的方法生产的外植低密度基质I被薄且不连续的纤维包膜14(厚度约为100μm)包围，而按照WO2017/037649A1的实施例1生产的高密度基质II被厚而致密的纤维包膜44(厚度约1200μm)包围。由于厚而致密的纤维包膜的形成，在基质II中，支架内的组织生长是部分的，而基质I则完全被血管化的结缔软组织定殖。
实施例7和实施例8
实施例7和实施例8示出了可生物降解的可植入基质20(图2)的制备，其用于通过光固化前体的立体光刻(SLA)3D打印来再生临床相关体积的软组织和器官。
在实施例7中，光固化前体为化学改性的壳聚糖光固化前体，其平均分子脱乙酰度在30-90％范围内。起始，制备了两种溶液：
溶液A：将壳聚糖和降冰片烯-尿素NB-CA溶解在pH为7.4的磷酸盐缓冲盐溶液PBS1X中，利用壳聚糖和NB-CA的NH官能团之间的等摩尔比，溶液中的最终浓度为20％(w/v)。壳聚糖的官能团化在40℃-60℃的温度下进行5-35小时，避免直接暴露在光线下；
溶液B：将二肽半胱氨酰-半胱氨酸(硫醇交联剂)和层粘连蛋白肽(整合素结合剂)以1:1的重量比在pH为7.4的PBS 1X中混合，并在室温下以200rpm的速度机械搅拌20分钟。溶液B的最终浓度为100mg/ml。
在500rpm的机械搅拌下，将溶液B滴加到溶液A中，直至获得均匀的溶液，然后加入核黄素(光引发剂)、β-氨基丙腈(LOX抑制剂)和小檗碱(PPAR-γ激动剂)，并溶解在所述混合物中，然后装入SLA-3D打印设备的腔室中。
制备了最终对象的CAD矢量方案，并将其输入到SLA-3D打印设备。紫外-可见光曝光设置为400nm处的可见波长，功率设置为5-15mW/cm-2。获得交联时间为20s-30s，具体取决于基质体积和光功率。
在实施例8中，可光固化前体是化学改性的明胶。如实施例7所示，制备了两种溶液：
溶液A：将来自猪皮的、凝胶强度为300g Bloom的A型明胶在50℃下以3％(w/v)的浓度溶于pH为7.4的PBS 1X中。在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺EDC/NHS存在下，通过与降冰片烯-5-羧酸(NO-5-CA)的偶联来增加明胶溶液的粘度，其中，明胶的NH2和NO-5-CA的COOH之间的摩尔比为1:1。
溶液B：二肽半胱氨酰-半胱氨酸(硫醇交联剂)以1:1的重量比混合于pH为7.4的PBS 1X中，并在室温下以200rpm的速度机械搅拌20分钟，温度为50℃。
在500rpm的机械搅拌下，将溶液B滴加到溶液A中，直至获得均匀溶液，然后在装入SLA-3D打印设备的腔室中之前，加入樟脑醌(光引发剂)、(2-氯吡啶-4-基)甲胺(LOX抑制剂)和小檗碱(PPAR-γ激动剂)，并溶解在所述混合物中。
由于明胶的大分子结构大量包含RGD基序，如Berardi,A.C.(主编)的“组织工程和生物材料的细胞外基质”，胡马纳出版社(2018年)中所述，该配方中没有添加额外的整合素结合剂。
准备了最终对象的CAD矢量方案，并将其输入到SLA-3D打印设备中。紫外-可见光曝光设置为400nm处的可见波长，功率设置为10-20mW/cm-2。获得交联时间为30s-120s，具体取决于基质体积和光功率。
表4中示出了根据实施例7和实施例8制得的基质的形态特征。
表4
两个3D打印基质的形态特征
实施例 #7 #8
密度(kg/m3) 10-30 10-40
孔径(mm) 1-3 1-3
平均孔隙率(％) 97-99 96-99
局部厚度(算术平均值,μm) 10；40 10；40
压缩弹性模量Ec(kPa) 5-20 2-15
选择所述基质的聚合物细丝的局部厚度(算术平均值为10μm和40μm)，以减少对所述基质的异物反应，并在植入后，细胞渗透到支架中并定殖的阶段促进细胞的机械运动。
显然，以上描述仅通过非限制性示例的方式给出，并且在不脱离所附权利要求所要求保护的本发明的范围的情况下，可以对其进行变化和修改。

Claims (15)

1.一种用于软组织和/或结缔组织和/或器官的重建和/或再生和/或创建并降低异物反应的三维可生物降解的可植入基质(10；20A…20H；30A…30F)，所述基质(10；20A…20H；30A…30F)包括具有彼此互联的孔隙/空隙空间(11；21A…21H；31A…31F)的固体成分(12；22A…22H)，其特征在于：
密度等于或小于40kg/m3；
所述固体成分(12；22A…22H)的多个局部厚度的算术平均值等于或小于95μm，其中，所述多个局部厚度落在两个分布范围内，即：局部厚度范围上限和局部厚度范围下限；
所述孔隙/空隙空间(11；21A…21H；31A…31F)的平均尺寸等于或小于15,000μm；
所述固体成分(12；22A…22H)的表面粗糙度Ra的算术平均值等于或小于3μm；
所述固体成分(12；22A…22H)的接触角θ等于或小于110°。
2.根据权利要求1所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：
所述密度优选为5kg/m3-30kg/m3，更优选10kg/m3-25kg/m3；
所述局部厚度范围上限优选为20μm-45μm，更优选25μm-40μm；所述局部厚度范围下限优选为2μm-15μm，更优选5μm-10μm；
所述孔隙/空隙空间(11；21A…21H；31A…31F)的平均尺寸优选在2,000μm-15,000μm的范围内，更优选在1,000μm-5,000μm的范围内；且所述孔隙/空隙空间具有这样的分布：平均尺寸在2000μm至10000μm范围内的孔隙/空隙占总孔隙/空隙空间数的30％-100％，优选40％-80％，更优选50％-70％；
所述接触角θ优选为10°-90°，更优选在30°-60°的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：使填充有基质的体积的机械性能与靶组织的机械性能之间的即时匹配。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：所述待重建和/或再生和/或创建的组织为软组织，且所述基质(10；20A…20H；30A…30F)具有：
按照ASTM D395-16测量的由压缩形变表示的弹性，其等于或低于10％；
压缩弹性模量(Ec)在0.2kPa至100kPa的范围内，优选低于5kPa；
由此，其具有在高达70％的压缩应变和130％的拉伸应变的变形后恢复其原始形状的能力，并可通过手术微创方法植入，包括注射到植入部位或通过针或管插入。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：其表面上填充有和/或官能化有：
用于诊断肿瘤和复发检测的不透射线物质和/或物体；
有机和/或无机材料，包括金属颗粒或陶瓷；
用于分子成像诊断的化学探针。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：化学和/或物理官能化和/或包覆有细胞受体整合素结合剂和/或细胞粘附分子和大分子，特别是蛋白质、肽、多肽、蛋白质-肽缀合物、伪肽或合成大分子，其中，所述整合素结合剂和细胞粘附分子和大分子优选选自：
来自植物或动物来源的明胶；
胶原蛋白；
层粘连蛋白；
纤连蛋白；
玻连蛋白；
血清蛋白；
聚(L-赖氨酸)；
含有肽模拟重复单元的合成聚合物；
RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)三肽；
RGD三肽基序；
RGD-蛋白质缀合物；
RGD衍生物。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：包括一种或多种其它组分，所述其它组分选自：
细胞粘附受体激动剂；
胶原交联酶抑制剂，包括赖氨酰氧化酶(LOX)和谷氨酰胺转移酶2的抑制剂；
TGF(转化生长因子)-β细胞因子活性的抑制剂；
细胞外基质(ECM)成分；
抗肿瘤药物，包括蒽环类药物和紫杉烷类药物。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：其被设置成在体外向培养的细胞和组织释放、和/或在体内通过肠胃外给药向植入部位附近的局部组织和/或全身递送一种或多种以下物质：
PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)-γ激动剂，其优选选自：
代谢脂肪酸，其包括：亚油酸、花生四烯酸、油酸、棕榈酸；月桂酸；
噻唑烷二酮类(TZD)，其包括：罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮；
也可用作抗炎药物的合成PPAR-γ激动剂，包括：吲哚美辛、非诺洛芬、布洛芬、氟芬那酸；
生物活性分子和大分子；
活的和/或非活的生物体，包括细胞、抗体和/或病毒，其可以被释放到宿主的全身；
微米和/或纳米颗粒，其也可包含生物活性分子或细胞或胰岛细胞；
用于分子成像和体内诊断的放射性标记标记物或诊断探针。
9.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：其包括具有在整个基质体积中随机分布的不均匀形状和尺寸的孔隙/空隙空间(11；31A…31F)的多孔结构。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的基质(20A…20H；30A…30F)，其特征在于：包括具有互联的开放孔隙/空隙空间、且具有预定形状和尺寸的多个单元(23A…23H)，所述单元由限定所述孔隙/空隙空间(21A…21H)的聚合物细丝(22A…22H)形成，并沿着三维结构的轴重复。
11.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：还包括与所述孔隙/空隙空间(11；21A…21H；31A…31F)互联的三维通道(34)。
12.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：所述空隙空间/孔隙/重复单元由生物可吸收或生物可消除或可去除的材料暂时填充和密封，所述材料可包括与基质的生物材料不同的生物材料。
13.根据前述权利要求中任意一项所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：用于重建、创建和/或再生所述软组织和/或缔结组织和/或器官的临床相关体积，尤其是≥20cm3的体积。
14.根据权利要求13所述的基质(10；20A…20H；30A…30F)，其特征在于：用于乳房重建和隆胸。
15.如前述权利要求中任意一项所述的基质在以下一个或多个应用中的用途：
第一细胞疗法，其中，在所述基质(10；20A…20H；30A…30F)中在体外植入细胞，并在植入到宿主生物体之前，通过所述基质(10；20A…20H；30A…30F)获得活组织并在体外培养；
第二细胞疗法，其中，所述基质(10；20A…20H；30A…30F)在没有细胞的情况下被植入，并且活组织和/或细胞被立即或稍后注射到已经植入在所述宿主生物体中的所述基质(10；20A…20H；30A…30F)中；
作为生物反应器，所述基质(10；20A…20H；30A…30F)在没有细胞的情况下被植入，并在将治疗细胞注射到定殖基质中之前，被宿主细胞定殖和血管化；
细胞递送；
作为脱细胞基质：所述基质(10；20A…20H；30A…30F)在体外被植入细胞，获得活组织并在静态和/或动态条件下进行体外培养，以在所述基质(10；20A…20H；30A…30F)的孔隙/空隙空间(11；21A…21H；31A…31F)内产生细胞外基质，然后处理起始基质和细胞以及细胞外基质，以消除不需要的细胞成分；
体外生物试验，包括药物筛选试验，其中，细胞在体外接种到所述基质中，然后通过所述基质和细胞在体外测试细胞对受试药物的反应；
作为可植入装置的涂层，其中，将所述基质(10；20A…20H；30A…30F)置于所述装置与周围/邻近组织之间的界面上，以减少对所述装置的异物反应并最大限度地减少包膜挛缩；用于释放和/或递送生物活性分子、肽、药物；
作为高精度放射治疗的可植入垫片；
作为放射治疗的靶；
作为肿瘤切除后的积极随访、肿瘤早期诊断和肿瘤复发检测的可植入式装置；
用于伤口愈合和修复/重建生物组织和器官的损伤部分；
用于美容和/或整容手术，包括隆胸和/或先天性畸形治疗；
用于整容外科。
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