JP7433692B2 - 異物反応が低減された三次元埋入型マトリックス - Google Patents
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Description
[0006]例えば、WO2016/038083A1およびChhaya M. P.らによる関連の論文「Transformation of Breast Reconstruction via Additive Biomanufacturing」、Scientific Reports 2016年、6:28030には、硬質熱可塑性ポリマーの3Dプリントによって得られる、臨床的に適切な体積の乳房組織を再建および再生するための構造的に安定した大きな足場が開示されている。そのようにして得られた足場の平均孔径は容易に調整することができ、足場の固体成分を形成するポリマーフィラメント間の距離を制御することによって孔の間の相互連結性が最大限に達し得る。しかし、その足場は、ポリマーの剛性が比較的厚い局所厚み(200~300μm)と相まって、3Dコンストラクト/マトリックスの機械的特性と周囲/隣接組織の機械的特性との間に不適合を示す。これは、周囲/隣接組織に対する摩擦によって、in vivoでマトリックスに対して力学的に誘導された異物反応を引き起こし、間葉系幹細胞の脂肪生成分化のための力学的に誘導されたシグナル伝達のプロセスを妨げる可能性がある。このような理由のため、自己由来の脂肪吸引物を埋入された足場に注入することによって生物学的性能の低下を改善する必要があり、そうでない場合には、埋入された足場内で確認される組織の性質は、線維性が優性となり、脂肪組織が不十分である。
40kg/m3以下、好ましくは5kg/m3~30kg/m3の範囲、より好ましくは10kg/m3~25kg/m3の範囲の密度;
算術平均が95μm以下であるマトリックスの固体成分の複数の局所厚みであって、前記複数の局所厚みが2つの分布範囲、すなわち、(i)上限範囲、好ましくは20μm~95μm、より好ましくは25μm~40μm;および(ii)下限範囲、好ましくは2μm~15μm、より好ましくは5μm~10μmに入る、局所厚み;
15,000μm以下、好ましくは2,000μm~10,000μmの範囲、より好ましくは1,000μm~5,000μmの範囲の平均孔径/空隙スペース径;
算術平均が3μm以下の孔壁/フィラメントの表面粗さRa;
軟組織の場合、0.2kPa~100kPaの範囲、好ましくは0.2kPa~10kPaの範囲、より好ましくは0.2kPa~5kPaの範囲の圧縮弾性率(Ec)により表される、インプラント領域での組織の力学的特性と適合する力学的特性;
110°以下、好ましくは10°~90°の範囲、より好ましくは30°~60°の範囲である、固体成分の接触角θ
により特徴づけられる、相互連結された孔/空隙スペースを持つ固体成分を有する埋入型の生分解性ポリマーマトリックスを提供する。
[0013]本発明の第1の実施形態では、マトリックスは多孔質構造を有し、その孔は、マトリックス体積全体にランダムに分布された不均一な形状(非幾何学的でも)および大きさを有する。この種のマトリックスは、例えば、発泡、相分離、粉末床融合、微粒子浸出、およびそのような技術の組合せによって生成することができる。
細胞療法;
細胞送達;
バイオリアクター;
脱細胞化マトリックス;
薬物スクリーニング試験;
埋入型デバイスのコーティング;
in vitroおよび/またはin vivo生物学的試験;
生物活性分子、ペプチド、薬物の放出および/または送達;
美容整形;
高精度放射線治療のためおよび放射線治療のための標的としての埋入型スペーサー;
腫瘍切除後の積極的なフォローアップ、ならびに腫瘍の早期診断および腫瘍再発の検出のための埋入型デバイスとして;
生物学的組織および器官の損傷部分の創傷治癒および修復
が含まれる。
RU23Aは、シンプルな立方体形状を有する;
RU23Bは、さらに内部に直線フィラメント22B’を含む;
RU23C、23Dは、外部立方体形状および内部円柱形状を有し、立方体の角は凹状円弧で置き換えられている;さらに、角領域は、RU23Cでは中空であり、RU23Dでは中実である(すなわち、ポリマー材料で充填されている);
RU23E、23Fは、RU23C、23Dと同様に、外部立方体形状および内部円柱形状を有し、角領域は、RU23Eでは中空であり、RU23Fでは中実である;RU23E、23Fは、さらに内部に円形フィラメント22E’、22F’を含む;
RU23G、23Hは、RU23E、23Fと同様の形状を有するが、円形フィラメントを欠いている。
[0028]図3は、例えば、乳房再建および豊胸用の足場で必要とされる、軟組織および結合組織の大部分(V≧20cm3)を再生するための埋入型マトリックス30A...30Fの一部の例の外部形態を示す。また、この図の説明では、マトリックスおよびその部分に関する接尾語A...Fは、特定の構成が言及されない限り、省略される。半円形で平底の楕円形マトリックス30A、30Bは、体積230cm3、長さ110mm、および最大突出部47mmである;半円形で凹底の楕円形マトリックス30C、30Dは、体積150cm3、長さ110mm、最大突出部47mmである;円形マトリックス30E、30Fは、体積220cm3、最大直径90mm、最大突出部45mm、上部丸縁35mm、下部丸縁10mmである。それらの形状が何れであれ、マトリックス30は、相互連結された空隙スペース31(図1および図2でそれぞれ示した孔または開口RU)を持つ内部構造を有する。図の下段のマトリックス30B、30D、30Fについて示したように、マトリックス30はまた、製造技術に応じて、孔/空隙スペースまたはRUと相互連結され得るかまたは相互連結され得ない三次元通路(channel)34を含むこともできる。通路34の特徴、配置、および機能は、WO2017/037649A1に開示されている。示した例では、通路34の直径は5mm程度であり、それらの相互距離は5mm~30mmの範囲内である。
40kg/m3以下、好ましくは5kg/m3~30kg/m3の範囲、より好ましくは10kg/m3~25kg/m3の範囲の密度;
算術平均が95μm以下である、孔壁/フィラメントの複数の局所厚み;より詳しくは、局所厚みについては2つの分布範囲が特定され得る、すなわち:(i)上限局所厚み範囲、好ましくは20μm~95μm、より好ましくは25μm~40μm;および(ii)下限局所厚み範囲、好ましくは2μm~15μm、より好ましくは5μm~10μm;
15,000μm以下、好ましくは2,000μm~15,000μmの範囲、より好ましくは1,000μm~5,000μmの範囲の平均孔径/空隙径。さらに、2,000μm~10,000μmの範囲の径を有する孔/空隙スペースは、総孔/空隙スペース数の30%~100%、好ましくは40%~80%、より好ましくは50%~70%に達する;
マトリックスの固体成分(孔壁12/フィラメント22/RU23の固体角の材料)の表面粗さRaは、3μm以下の算術平均を有する;
再生および/または復元および/または創生される標的組織の力学的特性と適合する力学的特性。この適合は、軟組織の場合、0.2kPa~100kPaの範囲、好ましくは0.2kPa~10kPaの範囲、より好ましくは0.2kPa~5kPaの範囲の圧縮弾性率(Ec)によって表される。
[0033]好ましい実施形態では、異なる程度の剛性/弾性は、基材の剛性と相関して細胞移動を促進するように達成される。より詳しくは、ソフトマトリックスは、標準ASTM D395-16に従って測定される、10%以下の圧縮永久歪みとEc.<5kPaを有し、これにより、70%の圧縮ひずみと130%の引張ひずみまで変形した後、元の形状に回復する能力を有する。この種のマトリックスは、チューブまたは針を使用して生体内に簡単に注入することができるので、侵襲性が極めて小さい外科的アプローチが可能である。
[0037]接触角θ、したがって親水性は、液滴法を使用して決定することができる。
1)細胞接着性および生体適合性の観点から、in vitroおよび/またはin vivoでの生物学的性能を増強する目的で、インテグリン結合タンパク質、ポリペプチド、疑似ペプチドまたは合成高分子(複数可)でコーティングされる。インテグリン結合物質および細胞接着分子およびマトリックス表面に固定化することができる高分子の非限定的な例としては、次のものが挙げられる:タンパク質、ペプチド、タンパク質-ペプチド複合体、ポリペプチド、およびそれらの化学修飾誘導体、例えば、コラーゲン;ゼラチン;ラミニン;フィブロネクチン;ビトロネクチン;血清タンパク質、RGD(アルギニン-グリシン-アスパラギン酸)トリペプチドモチーフ、RGD-タンパク質複合体、RGD誘導体、繰り返し単位中にRGDペプチド模倣モチーフを含む合成ポリマー;ポリ(L-リジン)などの合成細胞接着性ポリマー;
2)埋入後に前記マトリックスに対する細胞応答を制御して、細胞分化のプロセスを促進し、特定の医薬品治療をin situで実施することを目的として、生物学的に活性な分子および/または薬物が装填される;
3)腫瘍および疾患の診断のため、ならびに腫瘍再発の検出のための放射線不透過性物質(複数可)および/または物体(複数可)が充填される。前記放射線不透過性物質および/または物体は、マトリックス表面上に固定化することもできる;
4)有機材料および/または無機材料、例えば、金属粒子またはセラミックが充填される;
5)分子画像診断用の化学プローブ(複数可)が充填される。前記プローブは、マトリックス表面に固定化することもできる。
マトリックス表面に固定化され、および/またはモノマーとして、もしくは繰り返し単位としてマトリックスのポリマー構造に挿入される、細胞接着受容体アクチベーター(複数可);
コラーゲン架橋酵素の阻害剤(複数可)、例えば、リシルオキシダーゼ(LOX)またはトランスグルタミナーゼ2の阻害剤(複数可);
TGF(トランスフォーミング増殖因子)-ベータサイトカイン活性の阻害剤(複数可)。前記阻害剤(複数可)は、マトリックス表面に固定化され、および/またはマトリックスポリマー構造に共重合され、および/またはマトリックスからマトリックス内およびマトリックスを取り囲む/隣接する組織および細胞に対して、in vitroおよび/またはin vivoで放出され得る;
抗腫瘍薬、例えば、アントラサイクリンおよびタキサン。
PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)-ガンマ活性化物質(複数可);この分子は、マトリックスにその製造中に装填される可能性があり、および/またはマトリックス自体の高分子構造の化学的分解または酵素的分解から生じ得る。PPAR-ガンマ活性化物質の非限定的な例は:(i)代謝脂肪酸、例えば:リノール酸、アラキドン酸、オレイン酸、パルミチン酸;ラウリン酸;(ii)チアゾリジンジオン(TZD)、例えば:ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾン;(iii)抗炎症薬としても作用する合成PPAR-ガンマアゴニスト、例えば:インドメタシン;フェノプロフェン;イブプロフェン;フルフェナム酸である。
生体、例えば、単一細胞としての、または膵島もしくはオルガノイドで組織化された、ならびに/あるいはマクロ粒子および/または微粒子中に含まれた、異なる種類の細胞(成体、人工多能性幹細胞(iPS)、胚性幹細胞および臍帯血幹細胞、分化細胞、免疫系細胞など)。
[0050]成分に応じて、他の生物医学適用および医薬適用が想定され、限定するものではないが、次のものが含まれる:
細胞療法(I型):マトリックスがin vitroで細胞と播種され、生体組織が採取され、前記マトリックスを通してin vitroで培養された後、宿主生物に埋入される;
細胞療法(II型):マトリックスが細胞なしで(無細胞)埋入され、生体組織および/または細胞が、直ちにまたはしばらく後に、宿主生物に既に埋入された前記マトリックスへのin vivo注入のために処置される;
バイオリアクターとして:マトリックスが細胞なしで(無細胞)埋入され、宿主細胞によって定着され血管新生されるまで静置した後、定着されたマトリックスに治療細胞が注入される;
脱細胞化マトリックスとして:マトリックスがin vitroで細胞と播種され、生体組織が採取され、in vitroで静的および/または動的条件下にて培養され、マトリックス孔内に細胞外マトリックスを生成させる。次いで、構築マトリックス+細胞+細胞外マトリックスが、十分に規定された手順に従って処理され、望ましくない細胞成分が除去される;
薬物スクリーニング試験において、細胞がin vitroで前記マトリックスへと播種され、次いで、構築マトリックス+細胞がin vitroでの試験薬物に対する細胞応答を試験するために使用される;
埋入型デバイスのコーティングとして:マトリックスが、前記デバイスと周囲/隣接組織との間の境界面に配置されて、デバイスに対する異物反応が低減され、被膜拘縮が最小限に抑制される;
in vitro生物学的試験のため、電気的刺激および/または電磁的刺激、機械的刺激、分子的刺激を含む様々な刺激の影響に対処することを目的とする;
生物活性分子、ペプチド、薬物の放出のため;
審美的および/または美容的処置のため、例えば、豊胸術および/または先天性奇形の処置;
生物学的組織および器官の損傷部分の創傷治癒および修復において。
[0052]本発明によるマトリックス10、20、30の非限定的な例を、同じマトリックスを製造するための適切な製造方法および出発生体材料とともに、以下の実施例で報告する。
[0054]これらの実施例は、低密度で可撓性があり柔らかい(D≦30kg/m3、Ec≦10kPa)ポリウレタンベースの生分解性埋入型マトリックス10(図1)の発泡法による調製を示す。
反応混合物を1,000~10,000rpmで2~20秒間混合して、反応混合物の全成分の迅速かつ効果的な混合を達成し、微細な気泡(10μm<気泡Φ<5μm)により核形成させる;
混合を1~20秒間停止して、マイクロメートルの気泡核形成の安定を保持する;
30~300rpmで2~50秒間、混合を再開し、一定量のパーセンテージの気泡が崩壊した後に反応混合物を均質化し、巨視的な気泡(500μm<気泡Φ<10,000μm)を核形成させる;
混合速度を20~100rpmに落とし、ゲルポイントに達するまで、生成反応混合物が崩壊または沸騰するのを防ぎながら、そうして得られた気泡を膨張させる。
1)マトリックスを水中に完全浸漬しながら、室温で80%歪みまで複数回の圧縮-減圧サイクルを実施する;
2)T<-5℃の温度で少なくとも2時間凍結する;
3)解凍する;
4)非膨潤水から排出する;
5)T<-5℃で少なくとも2時間再凍結する;
6)凍結乾燥する;
7)2)~6)のステップを少なくとも2回繰り返す。
[0056]表1
[0057]機械的混合パラメータ
[0059]形態学的特徴
[0066]表3
[0067]UCTスキャンによって算出された、2つのポリウレタン-エステル-エーテル発泡マトリックスの形態学的特徴。
[0070]実施例7および実施例8は、光硬化性前駆体のステレオリソグラフィー(SLA)3Dプリントによる、軟組織および器官の臨床的に適切な体積の再生用生分解性埋入型マトリックス20(図2)の調製を示す。
溶液A:300g Bloomのゲル強度を有するブタ皮膚由来のゼラチンタイプAをPBS 1X pH7.4に50℃で3%(w/v)の濃度にて溶解した。ゼラチン溶液の粘度は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミドEDC/NHSの存在下で、ゼラチン由来のNH2とNO-5-CA由来のCOOHがそれぞれ1:1のモル比のノルボルネン-5-カルボン酸(NO-5-CA)とのカップリングにより高めた。
[0080]表4
[0081]2種類の3D-プリントマトリックスの形態学的特徴
D-プリントマトリックス
Claims (15)
- 軟組織および/もしくは結合組織ならびに/または器官を再建および/または再生および/または創生するための異物反応が低減された三次元生分解性埋入型マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)であって、
該マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)は、算術平均が95μm以下である複数の局所厚みおよび110°以下の接触角θを示す、相互連結された孔/空隙スペース(11;21A…21H;31A…31F)を持つ固体成分(12;22A…22H)を有し、
40kg/m3以下の密度;
固体成分(12;22A…22H)の前記局所厚みが2つの分布範囲、すなわち、上限局所厚み範囲および下限局所厚み範囲に入り、下限局所厚み範囲が2μmから15μmであること;
1,000から15,000μmの範囲の平均孔径/空隙スペース径(11;21A…21H;31A…31F);
算術平均が3μm以下である固体成分(12;22A…22H)の表面粗さRa
により特徴づけられる、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - 前記密度が、5kg/m3から30kg/m3の範囲であり;
前記上限局所厚み範囲が、20μmから45μmであり;
前記平均孔径/空隙スペース径(11;21A…21H;31A…31F)が、2,000μmから15,000μmの範囲であり、2,000μmから10,000μmの範囲の径を有する孔/空隙スペースが総孔/空隙スペース数の30%から100%に達するような分布を有し;
前記接触角θが、10°から90°の範囲である、
請求項1に記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - マトリックスで満たされた体積の力学的特性と標的組織の力学的特性との間の即時適合を可能にする、請求項1または2に記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。
- 再建および/または再生および/または創生され得る前記組織が軟組織であり、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)が、
10%以下の、ASTM D395-16に従って測定される圧縮永久歪みにより表される弾性と、
0.2kPaから100kPaの範囲の圧縮弾性率(Ec)とを有し、
これにより、最大70%の圧縮ひずみと130%の引張ひずみまで変形した後、元の形状を回復する能力を有し、埋入部位への注入または針もしくはチューブによる挿入を含む侵襲性が極めて小さい外科的アプローチにより埋入可能である、
請求項1から3のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - 腫瘍の診断、および再発の検出のための放射線不透過性の物質(複数可)および/または物体(複数可);
金属粒子またはセラミックを含む有機材料および/または無機材料(複数可);
分子イメージング診断用の化学プローブ(複数可)
で充填されている、および/または表面上で機能化されている、
請求項1から4のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - タンパク質(複数可)、ペプチド(複数可)、ポリペプチド(複数可)、タンパク質-ペプチド複合体、疑似ペプチド(複数可)または合成高分子(複数可)である、細胞受容体インテグリン結合物質(複数可)および/または細胞接着分子もしくは高分子で化学的および/または物理的に官能基化および/またはコーティングされた、請求項1から5のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)であって、
前記インテグリン結合物質(複数可)および細胞接着分子(複数可)および高分子(複数可)が、
植物起源または動物起源のゼラチン;
コラーゲン;
ラミニン;
フィブロネクチン;
ビトロネクチン;
血清タンパク質;
ポリ(L-リジン);
ペプチド模倣繰り返し単位を含む合成ポリマー;
RGD(アルギニン-グリシン-アスパラギン酸)トリペプチド;
RGDトリペプチドモチーフ;
RGD-タンパク質複合体(複数可);
RGD誘導体
から選択される、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - 細胞接着受容体アクチベーター;
リシルオキシダーゼ(LOX)の阻害剤およびトランスグルタミナーゼ2の阻害剤(複数可)から選択される、コラーゲン架橋酵素の阻害剤;
TGF(トランスフォーミング増殖因子)-ベータサイトカイン活性の阻害剤;
細胞外マトリックス(ECM)成分;
アントラサイクリンおよびタキサンから選択される、抗腫瘍薬
から選択される1つまたは複数の追加成分を含む、請求項1から6のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - ・以下の(a)~(c)から選ばれる、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)-ガンマ活性化物質(複数可):
(a)リノール酸、アラキドン酸、オレイン酸およびパルミチン酸から選択される代謝脂肪酸;またはラウリン酸;
(b)ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾンから選択される、チアゾリジンジオン(TZD);
(c)インドメタシン、フェノプロフェン、イブプロフェンおよびフルフェナム酸から選択される、抗炎症薬としても作用する合成PPAR-ガンマアゴニスト;
・生物活性分子または高分子;
・宿主全身に放出される可能性もある、細胞、抗体および/またはウイルスである、生物および/または非生物;
・生物活性分子または細胞または細胞小島も含み得る、マイクロ粒子および/またはナノ粒子;
・分子イメージングまたはin vivo診断用の放射性標識マーカー(複数可)または診断プローブ(複数可)
のうちの1つまたは複数が、in vitroで培養細胞および培養組織に放出されるように、ならびに/あるいはin vivoで埋入部位近傍の局所組織に送達され、および/または非経口投与により全身に送達されるように配置される、
請求項1から7のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。 - マトリックス体積全体にわたってランダムに分布された不均一な形状および大きさを持つ孔/空隙スペース(11;31A…31F)を有する多孔質構造から構成される、請求項1から8のいずれかに記載のマトリックス(10;30A…30F)。
- 相互連結された開口孔/空隙スペースを有する所定の形状および大きさの複数の単位(23A…23H)からなり、前記単位が、孔/空隙スペース(21A…21H)を規定するポリマーフィラメント(22A…22H)から形成され、三次元構造の軸に沿って繰り返される、
請求項1から8のいずれかに記載のマトリックス(20A…20H;30A…30F)。 - 前記孔/空隙スペース(11;21A…21H;31A…31F)と相互連結された三次元通路(34)をさらに含む、請求項1から10のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。
- 空隙スペース/孔/繰り返し単位が、場合によってはマトリックスの生分解性材料とは異なる生体材料を含む、生体再吸収性または生体除去性または除去可能な材料で一時的に充填され、密封されている、請求項1から11のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。
- 前記軟組織および/もしくは結合組織ならびに/または器官の臨床的に適切な体積を再建、創生および/または再生するための、請求項1から12のいずれかに記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。
- 乳房再建および豊胸のための、請求項13に記載のマトリックス(10;20A…20H;30A…30F)。
- 以下の適用のうちの1つ以上のための、請求項1から14のいずれかに記載のマトリックス:
第1の細胞療法において、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)がin vitroで細胞と共に播種され、生体組織が採取され、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)を通してin vitroで培養された後、宿主生物に埋入される;
第2の細胞療法において、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)は細胞なしで埋入され、生体組織および/または細胞が、宿主生物に既に埋入された前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)に、直ちにまたはしばらく後に、注入される;
バイオリアクターとして、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)は細胞なしで埋入され、宿主細胞によって定着され血管新生されるまで静置した後、定着されたマトリックスに治療細胞が注入される;
細胞送達;
脱細胞化マトリックスとして、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)はin vitroで細胞と播種され、生体組織が採取され、in vitroで静的および/または動的条件下にて培養され、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)の孔/空隙スペース(11;21A…21H)内に細胞外マトリックスを生成させ、次いで、出発マトリックス+細胞+細胞外マトリックスが処理され、望ましくない細胞成分が除去される;
薬物スクリーニング試験を含むin vitro生物学的アッセイにおいて、細胞はin vitroで前記マトリックスへと播種され、試験薬物に対する細胞応答がマトリックス+前記細胞によってin vitroで試験される;
埋入型デバイスのコーティングとして、前記マトリックス(10;20A…20H;30A…30F)は、前記デバイスと周囲/隣接組織との間の境界面に配置されて、デバイスに対する異物反応が低減され、被膜拘縮が最小限に抑制される;
生物活性分子、ペプチド、薬物の放出および/または送達のため;
高精度放射線治療のための埋入型スペーサーとして;
放射線治療のための標的として;
腫瘍切除後の積極的なフォローアップ、ならびに腫瘍の早期診断および腫瘍再発の検出のための埋入型デバイスとして;
生物学的組織および器官の損傷部分の創傷治癒ならびに修復/再建において;
豊胸および/または先天性奇形の処置を含む、審美的および/または美容的処置のため;
美容外科のため。
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