KR20140121590A - 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법 - Google Patents

자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생체 적합성이 우수하면서도 외부의 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어하여 목표하는 위치에 용이하게 도달하도록 할 수 있는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체에 관한 것이다.

Description

자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법{Mobile bio-scaffold controlled by magnetic field and manufacturing method thereof}
본 발명은 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 외부의 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어하여 목표하는 위치에 도달하도록 할 수 있는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
최근 생명공학 분야 중에서도 조직의 치료 및 재생을 위한 조직공학(tissue engineering) 분야가 발달하고 있다. 조직공학은 생명과학과 공학의 기본 개념과 기술을 통합 응용하여 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관관계를 이해하고, 나아가 생체조직의 대용품을 만들어 다시 체내에 이식함으로써 우리 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 하는 응용학문이다.
높은 수준의 의료공학 기술이 급속한 성장을 보이고 있음에도 불구하고, 인체장기나 조직의 손상은 빈번히 발생하고, 이를 치료하기 위한 장기이식 수술은 기술적인 어려움, 높은 비용, 기증자의 부족 및 면역 억제제의 사용에 따른 부작용 등과 같은 많은 문제점을 안고 있다.
장기 이식의 새로운 접근법으로서 조직 공학을 이용한 인공장기의 개발이나 조직의 재생에 대한 필요성이 크게 대두되고 있다. 조직 공학의 기본 원리는 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고 그 조직으로부터 세포를 분리한 다음 분리된 세포를 지지체에 배양하여 세포-지지체 복합체를 제조한 후 세포-지지체 복합체를 다시 인체 내에 이식하는 것이다.
이러한 세포-지지체는 생체 내 안전성뿐만 아니라 다양한 조건을 만족해야 한다. 먼저, 세포의 부착, 증식, 분화의 활성에 도움을 주는 재료로 제조되어야 하고, 지지체 전체적으로 세포의 증식과 조직 재생이 원활할 수 있는 다공성 구조로 제조되어야 하며, 이러한 다공성 구조의 기공들 간에 상호 연결성이 좋아야 한다. 생체지지체는 생체 적합성을 가져야 하며, 이식되는 세포와 조직의 일체화가 쉽도록 넓은 표면적을 제공하기 위한 공극을 가지게 되며, 적용되는 위치에 따라 생분해 재료를 사용하여야 할 때도 있다. 현재 사용되는 생체 지지체는 뼈, 피부, 장기 등의 재생에 주로 사용되며, 생체 지지체에 이식되는 세포와 조직에 맞는 구조물의 형태와 공극의 크기가 결정된다. 구조체 상에 새로운 조직을 형성하는 것은 구조체의 다공성, 크기 및 3차원적 다공간 연결구조에 따라 크게 영향을 받기 때문에 이들은 매우 중요한 요소이다. 적절한 다공 구조는 충분한 수의 세포를 운반하기 위해서 필요하며, 상호 연결된 다공 구조는 영양성분 확산을 위해서 필요하다.
이와 같은 조직의 치료 및 재생에 보다 효과적이고 안정적으로 사용할 수 있는 생체 지지체를 제조하고자 하는 연구 개발이 최근 들어 계속하여 이어지고 있다.
그러나, 종래에는 이러한 지지체를 생체 내 삽입하여 이식 부위에 위치시키기 위해서는 수술적 방법 및 기계의 도움을 받아 직접 삽입하고 원하는 위치에 정착시켜야 하는 어려움이 있었다. 또한, 이와 같은 방법으로는 삽입과정에서 감염 및 외상의 위험이 있고, 접근하기 힘든 국소부위나 혈관 및 뇌조직과 같은 외부에 노출되면 위험한 부분에 적용에는 한계가 있다는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 우수한 생체 적합성을 가지면서도 외부의 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어하여 목표하는 위치까지 용이하게 도달하도록 할 수 있는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체 및 그 제조방법을 제공하려는 목적이 있다.
상술한 과제를 해결하기 위하여 본 발명은,
다공성 생체 지지체(bio-scaffold); 및 상기 생체 지지체 상에 코팅된 자성체층;을 포함하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold)를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 자성체층 상에 코팅된 생체 적합성 금속층; 을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 다공 내에 배양된 세포를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 다공성 생체 지지체는 광경화 폴리머를 포함하는 3차원의 입체구조를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 다공성 생체 지지체는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, XYZ 좌표 상에서, 상기 다공성 생체 지지체는 XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 사각형, 구형, 삼각형 또는 변이 5개 이상인 다각형 중 어느 하나이고, 상기 XY, YZ 및 XZ면에 의해 잘린 각 단면의 형태는 서로 같거나 상이한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 자기장 제어 가능한 생체 지지체를 외부 자기장에 의해 제어하여 생체 내 목표 위치로 이동시키는 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 다공성의 생체 지지체(bio-scaffold)를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 생체 지지체(bio-scaffold) 상에 자성물질을 코팅하는 단계;를 포함하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 생체 지지체를 제조하는 단계는, 광경화 폴리머를 이용한 리소그래피(lithography)법으로 다공성의 생체 지지체를 3차원 형태의 생체 지지체(bio-scaffold)를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 자성물질을 코팅하는 단계 후에, 코팅된 자성물질 상에 생체 적합성 금속을 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 생체 적합성 금속을 코팅하는 단계 후에, 금속이 코팅된 자기장 제어 가능한 생체 지지체의 다공 내에 세포를 배양하는 단계; 를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 3차원의 생체 지지체는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형일 수 있다.
본 발명의 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체는 생체 적합성이 우수하면서도 외부의 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어하여 목표하는 위치에 용이하게 도달하도록 할 수 있다. 따라서 수술적 방법 및 기계의 도움을 받아 이식 부위에 직접 삽입하지 않아도 되며, 국소부위나 혈관 및 뇌조직과 같은 외부에 노출되면 위험한 부분에 까지도 생체 지지체를 용이하게 위치시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일구현예에 따른 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 제조공정을 예시적으로 도시한 공정도이다.
도 2는 실시예 1 또는 실시예 2의 방법에 따라 제조된 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 SEM 사진이다.
도 3은 실시예1의 방법에 따라 제조된 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체를 확대한 SEM 사진이다.
도 4는 실시예 2의 방법에 따라 제조된 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체를 확대한 SEM 사진이다.
도 5는 실시예 3의 방법에 따라 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체에 세포가 배양된 모습을 나타낸 사진이다.
도 6은 본 발명의 바람직한 일구현예에 따른 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 외부 자기장에 의한 제어모습을 나타낸 이미지이다.
이하, 본 발명을 첨부된 도면을 참고하여 더욱 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이 종래의 생체 지지체는 생체 내 삽입하여 이식 부위에 위치시키기 위해서는 수술적 방법 및 기계의 도움을 받아 직접 삽입하고 원하는 위치에 정착시켜야 하는 어려움이 있었다. 또한, 이와 같은 방법으로는 접근하기 힘든 국소부위나 혈관 및 뇌조직과 같은 외부에 노출되면 위험한 부분에 적용하는 것이 한계가 있다는 문제점이 있었다.
이에 본 발명에서는 다공성 생체 지지체(bio-scaffold); 및 상기 생체 지지체 상에 코팅된 자성체층; 을 포함하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold)를 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다.
이를 통해 생체 적합성이 우수하면서도 외부의 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어하여 목표하는 위치에 용이하게 도달하도록 할 수 있다.
본 발명의 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold)는 다공성 생체 지지체 상에 자성 물질을 코팅하여 자성체층을 형성함으로써 외부 자기장에 의해 생체 지지체를 원하는 위치까지 이동시킬 수 있다.
먼저, 상기 다공성 생체 지지체는 통상의 생체 지지체로 사용될 수 있는 재료 및 형태라면 특별한 제한은 없으며, 고분자, 세라믹, 나노섬유, 인지질층 또는 생체적합성 금속 등으로 제조될 수 있고, 2차원 형태뿐 아니라 3차원적 구조를 형성할 수도 있다.
바람직하게는 상기 다공성 생체 지지체는 광경화 폴리머를 포함하는 3차원의 구조를 가질 수 있으며, 3차원의 구조는 세포의 이동과 침윤을 지지하기 유리한 장점이 있다. 또한, 더욱 바람직하게는 상기 다공생 생체 지지체는 광경화 폴리머를 이용하여 리소그래피(lithography)법으로 제조함에 따라 생체 내 이동이 용이한 마이크로 크기의 3차원 구조 다공성 생체 지지체를 형성할 수 있다.
상기 광경화 폴리머는 빛을 조사하면 경화하는 폴리머로, 리소그래피법을 통해 3차원의 생체 지지체를 형성할 수 있는 것이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 SU-8 폴리머, KMPR, IP-L 또는 IP-G 등의 단독 또는 혼합 형태일 수 있고, 가장 바람직하게는 SU-8폴리머일 수 있다.
이와 같이 형성된 3차원의 생체 지지체는 이식되는 세포와 조직에 따라 그 형태를 적절하게 조절할 수 있고 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형 등일 수 있다.
또한, 상기 3차원의 생체 지지체는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형의 1 형태에 상기 1 형태와 동일하거나 다른 형태의 2 형태를 추가로 가질 수 있다. 예를 들면, 원통형의 1 형태 및 나선형의 2 형태가 접합된 형태의 3차원 생체 지지체 또는 육면체형 1 형태 및 상기 1 형태보다 좁은 가로 길이 또는 세로 길이를 가지는 물결형의 육면체형 2 형태가 접합된 형태의 3차원 생체 지지체를 제조할 수 있다.
나아가, 상기 3차원 생체 지지체는 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 구형, 사각형 또는 삼각형일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일구현예에 따르면, 상기 3차원 생체 지지체가 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 구형일 경우, 상기 단면의 면적이 3.14 내지 785,000 ㎛2 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일구현예에 따르면, 상기 3차원 생체 지지체가 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 사격형일 경우, 상기 단면의 면적이 1 내지 106 ㎛2 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 3차원 생체 지지체가 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 삼각형일 경우, 상기 단면의 면적이 0.5 내지 5*105 ㎛2 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면의 형태는 서로 같거나 상이한 것일 수 있다.
나아가, 상기 3차원 생체 지지체의 크기는 생체 내에 삽입되어 이동할 수 있는 것이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 가로, 세로 길이 또는 지름(diameter)이 1 내지 1,000 ㎛이고, 높이는 1 내지 1,000 ㎛ 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 가로, 세로 길이 또는 지름이 10 내지 300 ㎛이고, 높이는 10 내지 300 ㎛일 수 있다. 만약 생체 지지체가 상기 범위를 만족한다면, 외부 자기장에 의해 생체 내에서 이동이 용이할 수 있고, 혈관, 뇌실, 장기 내 점탄 성질 및 유체 등을 유영하는데 유리한 장점이 있다. 예를 들어, 실시예 1의 원통형의 경우 지름이 75 ㎛, 높이가 150 ㎛으로 하였으며, 실시예 2의 육면체의 경우 가로 길이가 75 ㎛, 세로 길이가 75 ㎛, 높이가 150 ㎛로 한 것을 확인할 수 있다.
또한, 상기 다공성 생체 지지체의 평균 공경 크기(pore size)는 생체 지지체에 이식되는 세포와 조직에 따라 조절될 수 있으며 이에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직하게는 5 내지 30 ㎛일 수 있고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 ㎛일 수 있다.
본 발명은 이와 같은 다공성 생체 지지체 상에 코팅된 자성체층을 포함한다. 자성 물질을 생체 지지체 상에 코팅함으로써 외부 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어할 수 있으며, 따라서 수술적 방법이나 기계의 도움을 받아 이식 부위에 생체 지지체를 직접 삽입하지 않고도 이식 부위에 생체 지지체를 위치시킬 수 있다. 만약 자성 물질을 다공성 생체 지지체 상에 코팅하지 않고, 생체 지지체 내에 자성 입자를 포함하는 경우에는 외부 자기장에 의한 제어가 어려울 뿐만 아니라 리소그래피법을 이용한 3차원 구조의 생체 지지체를 형성하는 데에 어려움이 있다. 자성 입자는 빛에 대한 투과성이 없어 빛을 조사할 경우 간섭이 증가하므로 리소그래피법으로 원하는 형태의 3차원 생체 지지체를 형성하기 어려우며, 생체 지지체의 형태가 매끄럽지 않고 불규칙하게 형성될 수 있고, 다공의 크기 및 배열도 불규칙적으로 형성되는 문제점이 있다. 외부 자기장에 의해 생체 내에서 이동이 용이한 마이크로 크기의 3차원 생체 지지체를 제조하기 위해서는 리소그래피법이 바람직하므로 따라서, 자성 입자를 포함하여 생체 지지체를 제조하는 것은 적합하지 않다.
상기 코팅된 자성체층은 자성을 띠고, 부식성(반응성)이 크지 않은 금속이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 니켈(Ni), 철(Fe), 코발트(Co) 또는 네오디뮴(Nd) 등의 단독 또는 혼합 형태일 수 있으며, 가장 바람직하게는 니켈(Ni)을 포함할 수 있다.
상기 자성체층의 두께는 생체지지체가 외부의 자기장에 의하여 생체 내를 이동할 수 있는 자성을 가지는 두께라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 50 내지 200 ㎚일 수 있고, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 ㎚일 수 있다. 만약, 자성체층의 두께가 50 ㎚ 미만일 경우 자성이 미비하여 외부 자기장에 의해 생체 내 지지체의 제어가 어려운 문제가 있으며, 200 ㎚를 초과하는 경우 자성체층의 증착에 오랜 시간이 걸리며, 자성체 층이 기판으로부터 깨끗하게 분리되지 않아 생체 지지체의 표면이 매끄럽지 않고, 자성체가 광경화성 폴리머 위에 균일하게 증착되지 않으며, 두껍게 형성된 자성체층이 광경화성 폴리머로부터 통째로 떨어져나가는 문제가 있을 수 있다.
나아가, 상기 자기장 제어 가능한 생체 지지체는 생체 내에서의 안정성 및 생체 적합성을 향상시키기 위해서 상기 코팅된 자성체층 상에 코팅된 생체 적합성 금속층을 더 포함할 수 있다.
상기 생체 적합성 금속층은 생체 내에서 안정적이고, 생체 적합성이 우수한 금속이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 타이타늄(Ti), 의료용 스테인리스 스틸, 알루미나(Al2O3) 또는 금(Au) 등의 단독 또는 혼합 형태일 수 있으며, 가장 바람직하게는 타이타늄(Ti)을 포함할 수 있다.
상기 생체 적합성 금속층의 두께는 생체 지지체의 생체 적합성을 떨어뜨리지 않는 두께라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 10 내지 50 ㎚일 수 있다. 만약 생체 적합성 금속층의 두께가 10 ㎚ 미만일 경우 생체 적합성이 현저히 떨어지는 문제가 있으며, 50 ㎚를 초과하는 경우 생체적합성 금속층의 증착에 오랜 시간이 걸리며, 생체적합성 금속층이 기판으로부터 깨끗하게 분리되지 않아 생체 지지체의 표면이 매끄럽지 않고, 생체 적합성 금속이 자성체 위에 균일하게 증착되지 않는 문제가 있을 수 있다.
이와 같은 자기장 제어 가능한 생체 지지체는 다공 내에 배양된 세포를 포함할 수 있다. 상기 자기장 제어 가능한 생체 지지체의 다공 내에 동일하거나 상이한 세포를 배양하여 세포-지지체 복합체를 형성할 수 있고, 이를 생체 내에 주입하고 외부 자기장에 의해 제어하여 이식 부위까지 이동시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체를 외부 자기장에 의해 제어하여 생체 내 목표 위치로 이동시키는 방법을 제공한다.
도 6은 본 발명의 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 자기장 제어모습을 나타낸 것으로, 도 2에서와 같이 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체는 외부 자기장의 영향을 받아서 직선운동(A:직선운동 원리,C:직선운동 캡쳐이미지) 및 회전운동(B:회전운동 원리,D:회전운동 캡쳐이미지)을 하게 되고, 이 운동들의 조합으로 3차원 상에서 복잡한 경로를 따라제어(E:동시제어, F:목표지점 트래킹)될 수도 있다. 따라서 종래처럼 수술적 방법 및 기계의 도움을 받아 이식 부위에 생체 지지체를 직접 삽입하지 않아도 되며, 감염 및 외상의 위험이 적고, 국소부위나 혈관 및 뇌조직과 같은 외부에 노출되면 위험한 부분에 까지도 외부 자기장 제어를 통해 생체 지지체를 용이하게 위치시킬 수 있다.
한편, 본 발명은 다공성의 생체 지지체(bio-scaffold)를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 생체 지지체(bio-scaffold) 상에 자성물질을 코팅하는 단계;를 포함하는 상술한 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold)의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 다공성의 생체 지지체를 제조단계를 설명한다.
다공성의 생체 지지체의 제조는 통상의 다양한 생체 지지체를 제조하는 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들면, 입자침출법(particulate leaching), 유화동결 건조법(emulsion freeze-drying), 고압기체 팽창법(high pressure gas expansion) 및 상분리법(phase separation), 융착조형법(FDM: Fused Deposition Modelling) 또는 리소그래피법(Lithography) 등을 들 수 있다.
다공성 생체 지지체를 제조하기 위한 재료로는 통상의 생체 지지체로 사용될 수 있는 재료라면 특별한 제한은 없으며, 고분자, 세라믹, 나노 섬유, 인지질층 또는 생체적합성 금속 등으로 제조될 수 있고, 제조되는 다공성 생체 지지체의 형태는 2차원 형태뿐 아니라 3차원적 구조를 형성할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 외부 자기장 제어로 생체 내 이동이 용이한 다공성 생체 지지체를 제조하기 위해서 보다 바람직하게는 광경화폴리머를 이용한 리소그래피(lithography)법으로 3차원의 생체 지지체(bio-scaffold)를 제조할 수 있다. 상기 3차원의 구조는 세포의 이동과 침윤을 지지하기 유리한 장점이 있으며, 광경화 폴리머를 이용하여 리소그래피(lithography)법으로 제조함에 따라 생체 내 이동이 용이한 마이크로 크기의 3차원 구조 다공성 생체 지지체를 제조할 수 있다.
상기 광경화 폴리머는 빛을 조사하면 경화하는 폴리머로, 리소그래피법을 통해 3차원의 생체 지지체를 형성할 수 있는 것이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 SU-8 폴리머, KMPR, IP-L 또는 IP-G 등의 단독 또는 혼합 형태일 수 있고, 가장 바람직하게는 SU-8폴리머일 수 있다.
이와 같이 제조된 3차원의 생체 지지체는 이식되는 세포와 조직에 따라 그 형태를 적절하게 조절할 수 있고 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형 등으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 3차원 생체 지지체는 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 구형, 사각형 또는 삼각형일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일구현예에 따르면, 상기 3차원 생체 지지체가 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 구형일 경우, 상기 단면의 면적이 3.14 내지 785,000 ㎛2 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일구현예에 따르면, 상기 3차원 생체 지지체가 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 사격형일 경우, 상기 단면의 면적이 1 내지 106 ㎛2 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 3차원 생체 지지체가 XYZ 좌표 상에서, XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 삼각형일 경우, 상기 단면의 면적이 0.5 내지 5*105 ㎛2 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 상기 다공성 생체 지지체는 XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면이 구형, 사각형, 삼각형 또는 변이 5개 이상인 다각형 중 어느 하나이고, 상기 XY, YZ 및 XZ면에 의해 잘린 각 단면의 형태는 서로 같거나 상이한 것일 수 있다.
나아가, 상기 3차원 생체 지지체의 크기는 생체 내에 삽입되어 이동할 수 있는 것이라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 가로, 세로 길이 또는 지름(diameter)이 1 내지 1,000 ㎛이고, 높이는 1 내지 1,000 ㎛ 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 가로, 세로 길이 또는 지름이 10 내지 300 ㎛이고, 높이는 10 내지 300 ㎛일 수 있다. 만약 생체 지지체가 상기 범위를 만족한다면, 외부 자기장에 의해 생체 내에서 이동이 용이할 수 있고, 혈관, 뇌실, 장기 내 점탄 성질 및 유체 등을 유영하는데 유리한 장점이 있다.
또한, 상기 다공성 생체 지지체의 평균 공경 크기(pore size)는 생체 지지체에 이식되는 세포와 조직에 따라 조절될 수 있으며 이에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직하게는 5 내지 30 ㎛일 수 있고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 ㎛일 수 있다.
이와 같은 3차원 생체 지지체의 크기 및 다공 크기는 리소그래피법에 의할 때 조사되는 빛의 세기, 스캔 속도, 슬라이스(slice) 거리 등을 조절하여 상기 범위를 만족하도록 제조할 수 있다.
다음으로, 상기 제조된 생체 지지체 상에 자성물질을 코팅한다.
자성 물질을 생체 지지체 상에 코팅함으로써 외부 자기장에 의해 생체 지지체의 이동을 제어할 수 있으며, 따라서 수술적 방법이나 기계의 도움을 받아 이식 부위에 생체 지지체를 직접 삽입하지 않고도 이식 부위에 생체 지지체를 위치시킬 수 있다. 만약 자성 물질을 제조된 다공성 생체 지지체 상에 코팅하지 않고, 생체 지지체를 제조할 때 자성 입자를 포함하여 제조하는 경우에는 외부 자기장에 의한 제어가 어려울 뿐만 아니라 리소그래피법을 이용한 3차원 구조의 생체 지지체를 형성하는 데에 어려움이 있다. 자성 입자는 빛에 대한 투과성이 없어 빛을 조사할 경우 간섭이 증가하므로 리소그래피법으로 원하는 형태의 3차원 생체 지지체를 형성하기 어려우며, 이에 따라 생체 지지체의 형태가 매끄럽지 않고 불규칙하게 제조될 수 있고, 다공의 크기 및 배열도 불규칙적으로 형성되는 문제점이 있다. 외부 자기장에 의해 생체 내에서 이동이 용이한 마이크로 크기의 3차원 생체 지지체를 제조하기 위해서는 리소그래피법이 바람직하므로 따라서, 자성 입자를 포함하여 생체 지지체를 제조하는 것은 적합하지 않다.
상기 코팅하는 자성 물질은 자성을 띠고, 부식성(반응성)이 크지 않은 금속이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 니켈(Ni), 철(Fe), 코발트(Co) 또는 네오디뮴(Nd) 등의 단독 또는 혼합 형태일 수 있으며, 가장 바람직하게는 니켈(Ni)을 포함할 수 있다.
자성물질을 제조된 다공성 생체 지지체 상에 코팅하는 방법은 통상의 코팅 방법이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 전자빔증착법, 담금법, 전해도금, 스퍼터링(sputtering) 또는 화학기상증착법(chemical vapor deposition) 등의 방법으로 코팅할 수 있다.
상기 자성물질을 코팅하여 형성되는 자성체층의 두께는 생체지지체가 외부의 자기장에 의하여 생체 내를 이동할 수 있는 자성을 가지는 두께라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 50 내지 200 ㎚일 수 있고, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 ㎚일 수 있다. 만약, 자성체층의 두께가 50 ㎚ 미만일 경우 자성이 미비하여 외부 자기장에 의해 생체 내 지지체의 제어가 어려운 문제가 있으며, 200 ㎚를 초과하는 경우 자성체층의 증착에 오랜 시간이 걸리며, 자성체 층이 기판으로부터 깨끗하게 분리되지 않아 생체 지지체의 표면이 매끄럽지 않고, 자성체가 광경화성 폴리머 위에 균일하게 증착되지 않으며, 두껍게 형성된 자성체층이 광경화성 폴리머로부터 통째로 떨어져나가는 문제가 있을 수 있다.
나아가, 상기 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 제조방법은 생체 내에서의 안정성 및 생체 적합성을 향상시키기 위해서, 상기 코팅된 자성물질 상에 생체 적합성 금속을 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 생체 적합성 금속은 생체 내에서 안정적이고, 생체 적합성이 우수한 금속이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 타이타늄(Ti), 의료용 스테인리스 스틸, 알루미나(Al2O3) 또는 금(Au) 등의 단독 또는 혼합 형태일 수 있으며, 가장 바람직하게는 타이타늄(Ti)을 포함할 수 있다.
자성물질의 코팅과 마찬가지로 통상의 코팅 방법이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 전자빔증착법, 담금법, 전해도금, 스퍼터링(sputtering) 또는 화학기상증착법(chemical vapor deposition) 등의 방법으로 코팅할 수 있다.
상기 생체 적합성 금속을 코팅하여 형성되는 생체 적합성 금속층의 두께는 생체 지지체의 생체 적합성을 떨어뜨리지 않는 두께라면 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 10 내지 50 ㎚일 수 있다. 만약 생체 적합성 금속층의 두께가 10 ㎚ 미만일 경우 생체 적합성이 현저히 떨어지는 문제가 있으며, 50 ㎚를 초과하는 경우 생체적합성 금속층의 증착에 오랜 시간이 걸리며, 생체적합성 금속층이 기판으로부터 깨끗하게 분리되지 않아 생체 지지체의 표면이 매끄럽지 않고, 생체 적합성 금속이 자성체 위에 균일하게 증착되지 않는 문제가 있을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하지만, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 해석되어야 할 것이다.
< 실시예1 > 원통형 자기장 제어 이동식 생체 지지체의 제조
잔존 먼지 및 유기물질들을 제거하기 위하여 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol; IPA)을 사용하는 초음파 배스(bath) 내에서 3㎝ glass 웨이퍼를 세척하였다. 1.25 ㎖의 SU-8(NANOTM SU-8 100, Microchem)은 500 rpm까지 10초의 오름 시간 동안 100 rpm/s의 속도로, 그리고 1000 rpm까지 30초의 오름 시간 동안 300 rpm/s로 스핀-코팅되었다. 이러한 공정으로부터, 100 ㎛ 두께의 SU-8층이 glass 상에 코팅되었다. 이후 10분 동안 65 ℃ 핫플레이트 상, 후에 30분 동안 95 ℃로 처리한 후 상온에서 10분 동안 식혔다.
이후 이광자 중합(Two-photon polymerization; TPP) 3D laser 리소그래피를 디자인된 구조를 중합하기 위해 실행하였다. Laser 세기, 스캔 속도, 슬라이스(slice) 거리는 최대 레이저 강도(20 ㎽/초)의 16% 세기, 50 ㎛/s, 0.9 ㎛로 하였다. 이후 65 ℃ 핫플레이트 상에서 1분, 그리고 95℃로 10분 동안 처리하였다.
샘플을 식힌 후에, SU-8을 성장(develop)시키기 위해 mr-Dev 600을 20분 동안 사용하여 지름 75 ㎛, 높이 150 ㎛이고, 공경 크기는 10 ~ 20 ㎛인 원통형의 다공성 생체 지지체를 제조하였다.
상기 지지체 상에 자성체층(Ni) 및 생체 적합성 금속층(Ti)의 다층을 형성시켰다. 우선, 균일한 증착을 위해 틸팅(tilting)하고, 척(chuck)이 회전(rotating)하는 전자빔증착법(E-beam evaporation system)을 사용하여 자성체층인 150 ㎚의 니켈(Ni)을 코팅하였다. 이후, 상기 자성체층이 적층된 생체 지지체 상에 생체적합성 금속층인 20 ㎛의 타이타늄(Ti)을 코팅하였다.
이와 같이 제조된 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 SEM사진을 하기 도 3에 나타내었다.
< 실시예2 > 육면체형 자기장 제어 이동식 생체 지지체의 제조
Laser 세기, 스캔 속도, 슬라이스(slice) 거리를 최대 레이저 강도(20 ㎽/초)의 16%의 레이저 세기, 50 ㎛/s, 0.9 ㎛로 하고, 가로 길이 75 ㎛, 세로 길이 75 ㎛, 높이 150 ㎛, 공경 크기 10 ~ 20 ㎚의 직육면제형 다공성 생체 지지체를 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조하였다.
이와 같이 제조된 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 SEM사진을 도 4에 나타내었다.
< 실시예3 > 자기장 제어 이동식 생체 지지체 내의 세포 배양
세포를 배양하기 전에, glass 상에 제조된 생체 지지체는 오토클레이브(autoclave)에서 자외성(UV) 조사로 살균된 10 ㎛/㎖의 폴리 엘 라이신(poly L lysine; PLL)(0.01%; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA)으로 코팅하였다.
상기 생체 지지체에 배양될 세포인 HEK293(human embryonic kidney 293) 세포들은 10% fetal bovin serum (SH30919.03, Thermo, USA)과 1% 항생제가 보충된 배지(Dulbecco’s Modification of Eagle’s medium; DMEM) 내에서 37 ℃, 5% CO2에서 배양되었다. 이후 1×106 cells/㎖ 세포 서스펜션을 준비하기 위해, 상기 배지는 폐기하였고, 0.25%(wt/vol)의 트립신(trypsin)을 포함하는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA; Ethylenediaminetetra acetic acid)가 첨가하였다. 이후 37 ℃의 인큐베이터에서 30초 동안 처리한 후 5분 동안 1000rpm에서 원심분리하여 세포들 및 DMEM를 분리하였다.
상기에서 분리된 세포 서프펜션은 상기 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체를 포함하는 배지에 배양되었다. 상기 배지의 세포들은 4일 동안 배양하였고, 4일 후 배지는 제거하고, dish는 증류된 인산완충용액(dPBS; distilled phosphate buffered solution)으로 세척하였다. 이후 세포를 4% 파라포름알데히드 용액에 함침시켰으며, 4 ℃에 24시간 동안 두었다. 이후 파라포름알데히드를 제거하였고, glass wafer의 표면은 dPBS로 3회 세척하였다. Dish를 깨끗이 한 후에, 코팅하였고 세포 배양된 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체를 SEM으로 관찰하기 위해 백금(platinum)을 세포 상에 코팅하였다.
이와 같이 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체에 세포를 배양한 결과를 하기 도 5에 나타내었다. 사용된 HEK293 세포는 생체 지지체에 잘 달라붙어 있었으며, 세포로부터 뻗어나온 발(filopodia) 등에서 볼 때 본 발명의 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체가 생체 적합하다는 것을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. 다공성 생체 지지체(bio-scaffold); 및
    상기 생체 지지체 상에 코팅된 자성체층; 을 포함하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold).
  2. 제1항에 있어서, 상기 자성체층 상에 코팅된 생체 적합성 금속층;을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 자기장 제어 가능한 생체 지지체의 다공 내에 배양된 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다공성 생체 지지체는 광경화 폴리머를 포함하는 3차원의 입체구조를 가지는 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 다공성 생체 지지체는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형인 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체.
  6. 제5항에 있어서, XYZ 좌표 상에서, 상기 다공성 생체 지지체는 XY, YZ 및 XZ면에 의하여 잘린 단면 중 어느 한 면의 형태는 구형, 사각형, 삼각형 또는 변이 5개 이상인 다각형 중 어느 하나이고, 상기 XY, YZ 및 XZ면에 의해 잘린 각 단면의 형태는 서로 같거나 상이한 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체.
  7. 다공성의 생체 지지체(bio-scaffold)를 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 생체 지지체(bio-scaffold) 상에 자성물질을 코팅하는 단계; 를 포함하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체(bio-scaffold)의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 자성물질을 코팅하는 단계 후에,
    코팅된 자성물질 상에 생체 적합성 금속을 코팅하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생체 적합성 금속을 코팅하는 단계 후에,
    금속이 코팅된 생체 지지체의 다공 내에 세포를 배양하는 단계; 를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 생체 지지체를 제조하는 단계는 광경화 폴리머를 이용한 리소그래피(lithography)법으로 다공성의 생체 지지체를 3차원 형태의 생체 지지체로 제조하는 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 3차원 형태의 생체 지지체는 원통형, 육면체형, 타원구형, 다면체형 또는 원뿔형인 것을 특징으로 하는 자기장 제어 가능한 이동식 생체 지지체의 제조방법.
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A107 Divisional application of patent