CN105943506A - 一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法 - Google Patents

一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105943506A
CN105943506A CN201610456165.9A CN201610456165A CN105943506A CN 105943506 A CN105943506 A CN 105943506A CN 201610456165 A CN201610456165 A CN 201610456165A CN 105943506 A CN105943506 A CN 105943506A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microsphere
poly
polylactic acid
mol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610456165.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105943506B (zh
Inventor
杜旭
王宪朋
刘阳
马丽霞
王传栋
王勤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Original Assignee
Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences filed Critical Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority to CN201610456165.9A priority Critical patent/CN105943506B/zh
Publication of CN105943506A publication Critical patent/CN105943506A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105943506B publication Critical patent/CN105943506B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers

Abstract

本发明公开了一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法，该微球包括聚乳酸和聚乳酸‑羟基乙酸共聚物，是平均粒径为20~100μm的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的分子量为500~8000 g/mol；本发明的可吸收自致孔注射用微球由于PLA和PLGA的分子量悬殊明显，经过一段时间的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而微球会自动形成多孔的结构；本发明的可吸收注射用微球在注入体内很短时间后就可得到多孔结构，并且周围介质可渗透入微球内部，有利于微球与介质的相互作用。

Description

一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及微球技术领域，具体说是一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法。
背景技术
聚乳酸及其共聚物多孔微球因其比表面积大、稳定性好、无毒、可控制生物降解和表面渗透能力强等特点，在材料科学、生物工程和医学研究等领域均有广泛的应用，并且周围介质可渗透入微球内部，有利于微球和介质的相互作用，目前聚乳酸及其共聚物多孔微球的常用制备方法按其成孔机制可以分为双亲嵌段共聚法、成孔剂法、相分离法、喷雾干燥法等，可以根据应用过程所需微球粒径、孔的结构、孔隙大小、孔控制性效果等条件选择不同的方法制备聚乳酸多孔微球，但是目前的制备方法操作过程复杂，工艺难操作或者对设备的要求比较高。
目前的多孔微球的制备方法需要在制备过程中添加致孔剂，然后经过洗脱步骤将致孔剂除去，从而形成多孔结构，该类方法不仅繁琐，而且如果直接包封药物会导致药物在洗脱步骤中大量损失，从而使药物包封率明显降低；如果先制备出多孔微球，然后再包载药物，则需要增加工艺步骤，增加工艺难度和生产时间。
目前的实心PLA微球作为药物载体，制备方法简单，包封率和载药量通常可以达到较为理想的结果，但是在药物控释效果方面不够理想，初期微球表面的药物突释明显，后期因为接触面小，且聚合物降解缓慢，在一段时期内其药物释放量非常低，远低于药物的治疗剂量。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球包括聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，是平均粒径为20~100μm的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~8000 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1~9:1~9。
优选的，该微球的用途为药物载体，由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物组成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为7~9:1~3:0.1~0.5；所述的药物为紫杉醇、长春新碱或依托泊苷。
优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。
优选的，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为4:1:0.1。
进一步优选的，该微球包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒径为60μm的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1；所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1。
本发明还包括可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
①将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:1~3g:50~100ml；
②将聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；所述聚乙烯醇和水的质量体积比为0.5~1g:100ml；所述聚乙烯醇和聚乳酸的质量比为7~9g:5~10g；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1500~2000转/分钟，滴加完毕反应2~4个小时，于45~55℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。
优选的，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为4g:1g:30ml。
优选的，微球可作为药物载体时，步骤①为将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸、分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物溶解于二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、药物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:1~3g:0.1~0.5:50~100ml。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的可吸收自致孔注射用微球采用较高分子量的聚乳酸PLA和具有非常低分子量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA，按照一定的比例得到的实心微球；由于PLA和PLGA的分子量悬殊明显，因而其降解差异明显，经过一段时间的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而微球会自动形成多孔的结构；与现有的实心微球相比，本发明的可吸收注射用微球在注入体内很短时间后就可得到多孔结构，该多孔结构使其比表面积大大提高，并且周围介质可渗透入微球内部，有利于微球与介质的相互作用。
本发明的可吸收自致孔注射用微球可作为药物载体，不仅包封率和载药量能达到理想的效果，而且药物缓释效果良好，这是由于初期的药物缓释是靠微球表面的药物，后期随着PLGA的降解，微球的比表面积变大，因而药物缓释效果明显。
本发明的可吸收自致孔注射用微球的制备方法步骤少，工艺易操作，使用制备实心微球的方法，无需添加其它致孔剂，免去了致孔剂的洗脱工艺，减少了制备步骤，降低了生产难度，适合大规模工业生产。
附图说明
图1可吸收自致孔注射用微球的扫描电镜图；
图2致孔后的扫描电镜图；
图3载紫杉醇微球体外释放曲线。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法和用途，通过以下技术方案实现：
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球包括聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，是平均粒径为20~100μm的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~8000 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1~9:1~9。
优选的，该微球的用途为药物载体，由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物组成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为7~9:1~3:0.1~0.5；所述的药物为紫杉醇、长春新碱或依托泊苷。
优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。
优选的，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为4:1:0.1。
进一步优选的，该微球包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒径为60μm的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1；所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1。
本发明还包括可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
①将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:1~3g:50~100ml；
②将聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；所述聚乙烯醇和水的质量体积比为0.5~1g:100ml；所述聚乙烯醇和聚乳酸的质量比为7~9g:5~10g；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1500~2000转/分钟，滴加完毕反应2~4个小时，于45~55℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。
优选的，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为4g:1g:30ml。
优选的，微球可作为药物载体时，步骤①为将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸、分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物溶解于二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、药物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:1~3g:0.1~0.5:50~100ml。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成的实心微球，其平均粒径为20μm，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为9:1；所述聚乳酸的分子量为50000g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9：1。
实施例2
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成的实心微球，其平均粒径为100μm，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7:3；所述聚乳酸的分子量为150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为8000 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1：9。
实施例3
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成的实心微球，其平均粒径为40μm，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为8:3；所述聚乳酸的分子量为100000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为7：9。
实施例4
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和组成的实心微球，其平均粒径为60μm，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为4:1；所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1，通过扫描电镜观测，所得微球尺寸在10-100 µm之间，形状规则，外观平整，如图1所示，将制备的可吸收自致孔注射用微球置于酸碱度为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，恒温37℃静置5-10天，取出后用蒸馏水洗涤过滤三次，然后冷冻干燥，观察发现微球出现孔洞结构，且表面变粗糙，微球尺寸与降解前相比略有降低但变化不明显，表面孔洞较小且大小不一，通常从几十纳米到几百纳米，在微球表面分布较为均匀。如图2所示。
实施例5
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和依托泊苷组成，是平均粒径为20μm的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和依托泊苷的质量比为9:1:0.1；所述聚乳酸的分子量为50000g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9：1。
实施例6
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和长春新碱组成，是平均粒径为100μm的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和长春新碱的质量比为7:3:0.5；所述聚乳酸的分子量为150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为8000 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1：9。
实施例7
一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒径为60μm的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1；所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1。
实施例8
实施例1的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将9kg分子量为50000g/mol的聚乳酸和1kg分子量为500 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9：1；
②将5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1500转/分钟，滴加完毕反应2个小时，于45℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例9
实施例2的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将7kg分子量为150000g/mol的聚乳酸和3kg分子量为8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1：9；
②将10kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为2000转/分钟，滴加完毕反应4个小时，于55℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例10
实施例3的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将8kg分子量为100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量为5000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为7：9；
②将6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1600转/分钟，滴加完毕反应2.5个小时，于48℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例10
实施例3的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将8kg分子量为100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量为5000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为7：9；
②将6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1600转/分钟，滴加完毕反应2.5个小时，于48℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。实施例11
实施例4的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将8kg分子量为12000g/mol的聚乳酸和2kg分子量为500 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1；
②将7kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1800转/分钟，滴加完毕反应3.5个小时，于52℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例12
实施例5的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将9kg分子量为50000g/mol的聚乳酸、1kg分子量为500 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和0.1kg依托泊苷溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9：1；
②将5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1500转/分钟，滴加完毕反应2个小时，于45℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例13
实施例6的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将7kg分子量为150000g/mol的聚乳酸、3kg分子量为8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和0.5kg长春新碱溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1：9；
②将10kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为2000转/分钟，滴加完毕反应4个小时，于55℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例14
实施例7的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤：
①将8kg分子量为120000g/mo的聚乳酸、2kg分子量为800 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和0.2kg紫杉醇溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1；
②将6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1600转/分钟，滴加完毕反应2.5个小时，于48℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
实施例15
为方便研究本发明的可吸收自致孔注射用微球的载药量、包封率及释放性性能和现有技术的微球比较测定，我们进行了以下试验制备过程如下：
载紫杉醇自致孔微球的制备：将75g分子量50000 g/mol的PLA、25g分子量800 g/mol的PLGA（摩尔比LA:GA=50：50）与8g紫杉醇于1L二氯甲烷中充分溶解后，缓慢滴加至20L浓度为1%聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度1500转/分钟，滴加完成后继续搅拌反应2小时，然后50℃减压旋蒸除去二氯甲烷，高速离心收集沉淀物，用蒸馏水洗涤沉淀物后冷冻干燥，得到载紫杉醇自致孔微球。
对比例1
载紫杉醇聚乳酸实心微球的制备
将100g分子量50000 g/mol的PLA与8g紫杉醇于1L二氯甲烷中充分溶解后，缓慢滴加至20L浓度为1%聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度1500转/分钟，滴加完成后继续搅拌反应2小时，然后50℃减压旋蒸除去二氯甲烷，高速离心收集沉淀物，用蒸馏水洗涤沉淀物后冷冻干燥，得到载紫杉醇聚乳酸实心微球即对比样A。
对比例2
将100g分子量50000 g/mol的PLA与8g紫杉醇于1L二氯甲烷中充分溶解后，加入含有1.5%浓度碳酸氢铵的0.1%聚乙烯醇水溶液0.25L，超声形成初乳，冰水浴冷却5分钟；然后将此初乳缓慢滴加至5L浓度为1%聚乙烯醇水溶液中，用高速组织匀浆机以10000转/分钟速度搅拌1分钟，形成复乳；将此复乳加入浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液，搅拌速度500转/分钟，持续搅拌反应4小时，然后50℃减压旋蒸除去二氯甲烷，高速离心收集沉淀物，用蒸馏水洗涤沉淀物后冷冻干燥，得到载紫杉醇聚乳酸多孔微球，即对比样B。
实施例15的载紫杉醇自致孔微球与对比样A、B的包封率、载药量及释放性性能比较测定。
载药量及包封率测定方法：
采用高效液相色谱法测定，条件：流动相：甲醇/水=80/20；流速：1 mL/min；柱温：30℃；检测波长：227 nm。配制紫杉醇与流动相的标准溶液，高效液相色谱法测出紫杉醇标准液浓度对峰面积的标准曲线。
精密称取载药微球20mg，加入1mL二氯甲烷充分溶解，再加入5mL甲醇，涡旋10分钟后高速离心，取上层清液进样，测定峰面积，结合标准曲线计算得出紫杉醇含量。通过下式计算得到微球载药量和包封率:
载药量（%）=（微球中紫杉醇的质量/微球的质量）*100%
包封率（%）=（微球中紫杉醇的质量/紫杉醇投药的质量）*100%
表1.载紫杉醇微球载药量与包封率情况
样品 自致孔微球 对比样A 对比样B
载药量（%） 7.09 6.20 3.61
包封率（%） 89.1 82.6 46.7
载紫杉醇微球体外累积释放率的测定方法：
精密称取载药微球20mg，加入1mL磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）置于透析袋中，密封夹两端封口后置于10mL释放介质（pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液，含0.1%吐温-80），于37℃恒温水域振荡器中振摇，于设定时间取样10mL，并同时补充新鲜释放介质10mL。取出的样品用高效液相色谱法测定紫杉醇含量（与载药量及包封率测定条件一致），并计算累积释放率绘制体外释放曲线，如图3所示。
由图3可以看出，与对比样A相比，本发明实施例15所得的自致孔微球与对比样A均有较高的载药量及包封率，但体外释放性能远好于对比样A，样品A除前期突释外，之后释药量非常低，释药能力差；与对比样B相比，自致孔微球不仅制备方法简单，载药量及包封率也远高于对比样B，由于对比样B复杂的加工工艺，导致药物的微球制备过程中损失较大，直接降低了样品B的载药量及包封率。

Claims (9)

1.一种可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：该微球包括聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，是平均粒径为20~100μm的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~8000 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1~9:1~9。
2.根据权利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：该微球的用途为药物载体，由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物组成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为7~9:1~3:0.1~0.5；所述的药物为紫杉醇、长春新碱或依托泊苷。
3.根据权利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。
4.根据权利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为4:1:0.1。
5.根据权利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：该微球包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒径为60μm的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1；所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3：1。
6.权利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
①将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:1~3g:50~100ml；
②将聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液；所述聚乙烯醇和水的质量体积比为0.5~1g:100ml；所述聚乙烯醇和聚乳酸的质量比为7~9g:5~10g；
③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为1500~2000转/分钟，滴加完毕反应2~4个小时，于45~55℃下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
7.根据权利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：聚乳酸的分子量为100000-150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。
8.根据权利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为4g:1g:30ml。
9.根据权利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：微球可作为药物载体时，步骤①为将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸、分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物溶解于二氯甲烷中，得到混合液；所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、药物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:1~3g:0.1~0.5:50~100ml。
CN201610456165.9A 2016-06-22 2016-06-22 一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法 Active CN105943506B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610456165.9A CN105943506B (zh) 2016-06-22 2016-06-22 一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610456165.9A CN105943506B (zh) 2016-06-22 2016-06-22 一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105943506A true CN105943506A (zh) 2016-09-21
CN105943506B CN105943506B (zh) 2019-01-11

Family

ID=56903501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610456165.9A Active CN105943506B (zh) 2016-06-22 2016-06-22 一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105943506B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106389356A (zh) * 2016-10-09 2017-02-15 扬州大学 一种可控制备载紫杉醇plga多孔微球的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040126431A1 (en) * 2000-10-03 2004-07-01 Frederic Lagarce Method for preparing microspheres containing a water-soluble substance
WO2008157614A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Yale University Sustained intraocular delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
CN101461786A (zh) * 2009-01-08 2009-06-24 上海交通大学 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法
CN101618210A (zh) * 2008-06-30 2010-01-06 上海高科联合生物技术研发有限公司 一种溶葡萄球菌酶局部缓释制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040126431A1 (en) * 2000-10-03 2004-07-01 Frederic Lagarce Method for preparing microspheres containing a water-soluble substance
WO2008157614A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Yale University Sustained intraocular delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
CN101618210A (zh) * 2008-06-30 2010-01-06 上海高科联合生物技术研发有限公司 一种溶葡萄球菌酶局部缓释制剂及其制备方法和应用
CN101461786A (zh) * 2009-01-08 2009-06-24 上海交通大学 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
黄珊珊，等: "膜乳化法与复乳法结合制备粒径均一的载溶菌酶微胶囊", 《过程工程学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106389356A (zh) * 2016-10-09 2017-02-15 扬州大学 一种可控制备载紫杉醇plga多孔微球的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105943506B (zh) 2019-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101862416B1 (ko) 마이크로입자를 제조하기 위한 에멀전-기반 방법 및 이 방법과 함께 사용하기 위한 워크헤드 조립체
Pareta et al. A novel method for the preparation of biodegradable microspheres for protein drug delivery
CN101053553B (zh) 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
Cheng et al. A simple method for the preparation of monodisperse protein-loaded microspheres with high encapsulation efficiencies
JP2014513720A (ja) 初期薬物放出が減少された高分子微小球の製造方法及びその方法により製造された高分子微小球（Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｉｎｉｔｉａｌｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅａｎｄｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｐｒｅｐａｒｅｔｈｅｒｅｂｙ）
Jin et al. Preparation of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticles with mixed solvent using supercritical antisolvent process and its application in co-precipitation of insulin
AU2012217620A1 (en) Manufacture of microspheres using a hydrocyclone
CN101690879A (zh) 一种粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法
CN107049984A (zh) 一种载紫杉醇聚乳酸‑羟基乙酸微球的制备方法
CN106177974B (zh) 一种载抗原聚合物脂质纳米球的制备及作为疫苗佐剂的应用
CN101108168B (zh) 一种氟维司群缓释微球的制备方法
CN107714674A (zh) 一种plga微球的制备方法
CN105596298B (zh) 一种包载丁丙诺啡的peg-plga缓释微球及其制备方法
CN102389395A (zh) n-HA/PLGA静电纺复合纳米纤维载药体系的制备
CN101953776B (zh) 乳酸基聚合物非球形载药微粒与缓释制剂及其制备方法
CN107715169A (zh) 含plga纳米微粒的海藻酸钠载药复合栓塞微球的制备方法及产品
CN103585113B (zh) 一种芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法
CN102302455B (zh) 一种包载亲水性药物的微球制剂的制备方法
CN113117135A (zh) 一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球
CN104055738B (zh) 利用具有溶胶‑凝胶转变特性的聚合物制备微球的方法以及由此制备的微球
CN106361724A (zh) 一种20(R)-人参皂苷Rg3缓释纳米微球组合及其制备方法
CN105943506A (zh) 一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法
CN106267164B (zh) 粒径可控的单分散胰岛素/壳聚糖凝胶微球及其制备方法
CN102389756B (zh) 复乳法制备微球的方法
CN101549272A (zh) 5-氟尿嘧啶可生物降解高分子微球的s/o/w制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant