CN113117135A - 一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球 - Google Patents

一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其材质为可降解或不可降解的材料，其内负载有抗肿瘤血管、抗肿瘤血管新生及抗肿瘤血管生成的抗肿瘤血管药物，该药物包括抗体类或小分子化合物类药物，可抗或抑制肿瘤组织的原有血管的生长并可抗或抑制肿瘤组织的血管新生，进而抑制肿瘤组织形成侧枝循环并抑制肿瘤的生长、转移和复发。本发明在栓塞阻断肿瘤组织血供的同时抑制肿瘤血管、抑制肿瘤血管新生及肿瘤侧枝循环的形成，有效避免肿瘤的复发及转移。本发明中的抗肿瘤血管药物在肿瘤区域的缓释，可以在肿瘤部位长时间保持较高的药物浓度，而体循环中药物浓度不会过高，提高了药物利用率并相对降低了药物的副作用。

Description

一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球
技术领域
本发明属于介入医疗技术领域，具体涉及一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球。
背景技术
经导管动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization，TACE)通过阻断肿瘤组织血供及利用局部高浓度化疗药物缓慢释放最终导致肿瘤组织缺血、缺氧及坏死，是治疗富血供肿瘤尤其是中晚期肝癌的主要手段之一，因其有效安全得到广泛认可。TACE常不能彻底杀灭肿瘤细胞，且术后肿瘤局部缺血、缺氧的状态激活特定的血管生长因子，导致新血管形成，原有的肝血管与新血管又形成新的侧枝循环，导致肿瘤的复发和转移，影响了TACE的预期治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球。
本发明的技术方案如下：
一种用于恶性肿瘤介入治疗的缓释栓塞微球，其材质为可降解或不可降解的材料，其内负载有用以抗肿瘤血管、抗肿瘤血管新生及抗肿瘤血管生成的抗肿瘤血管药物，该抗肿瘤血管药物为抗体类药物或小分子化合物类药物，可抗或抑制肿瘤组织的原有血管的生长并可抗或抑制肿瘤组织的血管新生，进而抑制肿瘤组织形成侧枝循环并抑制肿瘤的生长、转移和复发，其中
上述材料为甲壳素、壳聚糖或其衍生物、海藻酸钠、明胶、胶原、透明质酸、多肽、丝素蛋白、淀粉或其衍生物、聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸聚己内酯、聚乳酸聚己内酯共聚物-聚乙二醇、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚氧化乙烯、线性脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、碳基材料或硅基材料。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗肿瘤血管药物为抗体类药物，包括Bevacizumab和Ramucirumab中的至少一种。
在本发明的一个优选实施方案中，所述抗肿瘤血管药物为小分子化合物类药物，包括索拉菲尼(Sorafenib)、阿帕替尼(Apatinib)、阿昔替尼(Axitinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、瑞格菲尼(Regorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、尼达尼布(Nintedanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、西地尼布(Cediranib)、安罗替尼(Anlotinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、替沃扎尼(Tivozanib)、莫沙替尼(Motesanib)、索拉菲尼衍生物、阿帕替尼衍生物、阿昔替尼衍生物、舒尼替尼衍生物、乐伐替尼衍生物、瑞格菲尼衍生物、帕唑帕尼衍生物、凡德他尼衍生物、尼达尼布衍生物、卡博替尼衍生物、西地尼布衍生物、安罗替尼衍生物、呋喹替尼衍生物、替沃扎尼衍生物和莫沙替尼衍生物中的至少一种。进一步优选的，所述索拉菲尼衍生物包括甲苯磺酸索拉菲尼，阿帕替尼衍生物包括甲磺酸阿帕替尼，舒尼替尼衍生物包括苹果酸舒尼替尼，乐伐替尼衍生物包括甲磺酸乐伐替尼，瑞戈非尼衍生物包括瑞戈非尼一水合物，帕唑帕尼衍生物包括盐酸帕唑帕尼，尼达尼布衍生物包括尼达尼布乙磺酸盐，卡博替尼衍生物包括苹果酸卡博替尼，西地尼布衍生物包括马来酸西地尼布、安罗替尼衍生物包括盐酸安罗替尼，替沃扎尼衍生物包括替沃扎尼水合物、盐酸替沃扎尼和盐酸替沃扎尼水合物，莫沙替尼衍生物包括莫沙替尼二磷酸盐。
在本发明的一个优选实施方案中，其粒径为10-1000μm。
在本发明的一个优选实施方案中，其制备方法包括乳化交联法、乳化溶剂挥发法、超临界流体微球制备法、微流体微球制备法、高压静电喷雾法、喷雾干燥法、悬浮聚合法、乳液聚合法和分散聚合法。
进一步优选的，所述材料为水溶性，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物配制成水溶液或均匀分散于水中，再与所述材料混合，制成水相；
(2)向液体石蜡中加入表面活化剂并搅拌均匀，制成油相；
(3)向该油相中加入上述水相，充分混合后进行乳化或交联反应；
(4)将步骤(3)所得的物料经离心、洗涤和真空冷冻干燥后，即得所述缓释栓塞微球。
进一步优选的，所述材料不可溶于水，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物用有机溶剂溶解制成药物溶液；
(2)将上述药物溶液加入到含有所述材料的有机相中，制成油相；
(3)将上述油相加入到含有表面活性剂的水溶性的分散剂中，乳化形成水包油乳液；
(4)将上述水包油乳液置于冰浴中进行超声处理，接着搅拌2-15h，然后依次经离心、洗涤和真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
进一步优选的，所述材料不可溶于水，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物配制成水溶液或均匀分散于水中；
(2)将步骤(1)所得的物料加入到含有表面活性剂及所述材料的有机相中，进行旋涡乳化，形成油包水乳化液；
(3)将上述油包水乳化液加入到含有表面活性剂的水溶性的分散剂中，进一步乳化形成水包油包水乳液；
(4)将上述水包油包水乳液置于冰浴中进行超声处理，接着搅拌2-15h，然后依次经离心、洗涤和真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
更进一步优选的，所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、丙二醇脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇4，5油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、二乙二醇单油酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、聚氧丙烯甘露醇二油酸酯、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂油酸衍生物、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯(5EO)羊毛醇醚、失水山梨醇月桂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯氧丙烯油酸酯、四乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯(4EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、六乙二醇单硬脂酸酯、聚氧丙烯(5PO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯类、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单棕榈酸酯、烷基芳基磺酸盐、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯(10EO)油醇醚、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯(10EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(4EO)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(24EO)胆固醇醚、聚氧丙烯(20PO)羊毛醇醚、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)油醇醚、聚氧乙烯(20EO)甲基葡萄糖苷倍半油酸酯、聚氧乙烯(16EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(25EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(9EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十八醇、聚氧乙烯油醇、聚氧乙烯脂肪醇、聚乙二醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单月桂酸酯中的至少一种。
进一步优选的，其制备方法包括：
(1)将所述材料制成不含药物的空白微球；
(2)将所述抗肿瘤血管药物配制成药物溶液；
(3)将步骤(1)所得的空白微球放入容器中，加入步骤(2)所得的药物溶液，使空白微球浸泡于药物溶液中，不停摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，经真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
本发明的有益效果是：
1、本发明在栓塞阻断肿瘤组织血供的同时抑制肿瘤血管、抑制肿瘤血管新生及肿瘤侧枝循环的形成，有效避免肿瘤的复发及转移。
2、本发明中的抗肿瘤血管药物在肿瘤区域的缓释，可以在肿瘤部位长时间保持较高的药物浓度，而体循环中药物浓度不会过高，提高了药物利用率并相对降低了药物的副作用。
3、本发明中的可降解的有机材料的使用，栓塞后的靶血管具有再通性，可对靶血管进行重复栓塞治疗。
4、本发明中抗肿瘤血管药物与微球的组合，方便医师操作同时也给患者带来便利。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的甲苯磺酸索拉菲尼壳聚糖缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图2为本发明实施例3制得的甲磺酸阿帕替尼明胶缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图3为本发明实施例4制得的阿昔替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图4为本发明实施例5制得的苹果酸舒尼替尼聚乳酸缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图5为本发明实施例6制得的甲磺酸乐伐替尼聚己内酯缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图6为本发明实施例7制得的瑞格菲尼PLGA缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图7为本发明实施例8制得的贝伐珠单抗海藻酸钠缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图8为本发明实施例9制得的甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的扫描电镜图。
图9为本发明实施例2制得的甲苯磺酸索拉菲尼壳聚糖缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图10为本发明实施例3制得的甲磺酸阿帕替尼明胶缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图11为本发明实施例4制得的阿昔替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图12为本发明实施例5制得的苹果酸舒尼替尼聚乳酸缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图13为本发明实施例6制得的甲磺酸乐伐替尼聚己内酯缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图14为本发明实施例7制得的瑞格菲尼PLGA缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图15为本发明实施例8制得的贝伐珠单抗海藻酸钠缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
图16为本发明实施例9制得的甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的体外释药实验结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其粒径为10-1000μm。其内负载有用以抗肿瘤血管、抗肿瘤血管新生及抗肿瘤血管生成的抗肿瘤血管药物，该抗肿瘤血管药物为抗体类药物或小分子化合物类药物，可抗或抑制肿瘤组织的原有血管的生长并可抗或抑制肿瘤组织的血管新生，进而抑制肿瘤组织形成侧枝循环并抑制肿瘤的生长、转移和复发，其中
上述材料为甲壳素、壳聚糖或其衍生物、海藻酸钠、明胶、胶原、透明质酸、多肽、丝素蛋白、淀粉或其衍生物、聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸聚己内酯、聚乳酸聚己内酯共聚物-聚乙二醇、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚氧化乙烯、线性脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、碳基材料或硅基材料
其制备方法包括乳化交联法、乳化溶剂挥发法、超临界流体微球制备法、微流体微球制备法、高压静电喷雾法、喷雾干燥法、悬浮聚合法、乳液聚合法和分散聚合法。
所述抗肿瘤血管药物可以为抗体类药物，包括Bevacizumab和Ramucirumab中的至少一种；也可以为小分子化合物类药物，包括索拉菲尼、阿帕替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格菲尼、帕唑帕尼、凡德他尼、尼达尼布、卡博替尼、西地尼布、安罗替尼、呋喹替尼、替沃扎尼、莫沙替尼、索拉菲尼衍生物、阿帕替尼衍生物、阿昔替尼衍生物、舒尼替尼衍生物、乐伐替尼衍生物、瑞格菲尼衍生物、帕唑帕尼衍生物、凡德他尼衍生物、尼达尼布衍生物、卡博替尼衍生物、西地尼布衍生物、安罗替尼衍生物、呋喹替尼衍生物、替沃扎尼衍生物和莫沙替尼衍生物中的至少一种。优选的，所述索拉菲尼衍生物包括甲苯磺酸索拉菲尼，阿帕替尼衍生物包括甲磺酸阿帕替尼，舒尼替尼衍生物包括苹果酸舒尼替尼，乐伐替尼衍生物包括甲磺酸乐伐替尼，瑞戈非尼衍生物包括瑞戈非尼一水合物，帕唑帕尼衍生物包括盐酸帕唑帕尼，尼达尼布衍生物包括尼达尼布乙磺酸盐，卡博替尼衍生物包括苹果酸卡博替尼，西地尼布衍生物包括马来酸西地尼布、安罗替尼衍生物包括盐酸安罗替尼，替沃扎尼衍生物包括替沃扎尼水合物、盐酸替沃扎尼和盐酸替沃扎尼水合物，莫沙替尼衍生物包括莫沙替尼二磷酸盐。
当所述材料为水溶性时，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物配制成水溶液或均匀分散于水中，再与所述材料混合，制成水相；
(2)向液体石蜡中加入表面活化剂并搅拌均匀，制成油相；
(3)向该油相中加入上述水相，充分混合后进行乳化或交联反应；
(4)将步骤(3)所得的物料经离心、洗涤和真空冷冻干燥后，即得所述缓释栓塞微球。
当所述材料不可溶于水，其制备方法之一包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物用有机溶剂溶解制成药物溶液；
(2)将上述药物溶液加入到含有所述材料的有机相中，制成油相；
(3)将上述油相加入到含有表面活性剂的水溶性的分散剂中，乳化形成水包油乳液；
(4)将上述水包油乳液置于冰浴中进行超声处理，接着搅拌2-15h，然后依次经离心、洗涤和真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
当所述材料不可溶于水时，其制备方法之二包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物配制成水溶液或均匀分散于水中；
(2)将步骤(1)所得的物料加入到含有表面活性剂及所述材料的有机相中，进行旋涡乳化，形成油包水乳化液；
(3)将上述油包水乳化液加入到含有表面活性剂的水溶性的分散剂中，进一步乳化形成水包油包水乳液；
(4)将上述水包油包水乳液置于冰浴中进行超声处理，接着搅拌2-15h，然后依次经离心、洗涤和真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
上述表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、丙二醇脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇4，5油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、二乙二醇单油酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、聚氧丙烯甘露醇二油酸酯、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂油酸衍生物、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯(5EO)羊毛醇醚、失水山梨醇月桂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯氧丙烯油酸酯、四乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯(4EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、六乙二醇单硬脂酸酯、聚氧丙烯(5PO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯类、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单棕榈酸酯、烷基芳基磺酸盐、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯(10EO)油醇醚、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯(10EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(4EO)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(24EO)胆固醇醚、聚氧丙烯(20PO)羊毛醇醚、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)油醇醚、聚氧乙烯(20EO)甲基葡萄糖苷倍半油酸酯、聚氧乙烯(16EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(25EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(9EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十八醇、聚氧乙烯油醇、聚氧乙烯脂肪醇、聚乙二醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单月桂酸酯中的至少一种。
该缓释栓塞微球的制备方法还包括：
(1)将所述材料制成不含药物的空白微球；
(2)将所述抗肿瘤血管药物配制成药物溶液；
(3)将步骤(1)所得的空白微球放入容器中，加入步骤(2)所得的药物溶液，使空白微球浸泡于药物溶液中，不停摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，经真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
实施例2甲苯磺酸索拉菲尼壳聚糖缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
将适量胆盐溶于水中，称取甲苯磺酸索拉菲尼均匀分散于胆盐溶液中配制成药物溶液。将适量的壳聚糖溶解于2％乙酸溶液中制成2％的壳聚糖溶液。将药物溶液加入壳聚糖溶液中，加入三聚磷酸钠做交联剂，混合均匀，得到微球制备液。采用喷雾干燥法进行制备，使用设备为B-290小型喷雾干燥仪(BUCHI Mini Spray Dryer B-290)，入口温度130℃，出口温度75℃，制备液流速6mL/min，空气压力450kPa，空气流速0.7m3/min，最后得如图1所示的甲苯磺酸索拉菲尼壳聚糖缓释栓塞微球。
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相：0.5％磷酸二氢钾(用50％磷酸调节pH至3.5)-乙腈30∶70
紫外检测器，检测波长260nm
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中甲苯磺酸索拉菲尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000081
Figure BDA0002362662120000082
(3)体外释药实验
称取上述甲苯磺酸索拉菲尼壳聚糖缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测甲苯磺酸索拉菲尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000091
(4)结果：
本实施例所制得的甲苯磺酸索拉菲尼壳聚糖缓释栓塞微球的平均包封率达82.2％，平均载药量为3.26％；其体外释药规律如图8所示。
实施例3甲磺酸阿帕替尼明胶缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
甲磺酸阿帕替尼加稀乙酸溶解，配制成药物溶液。将配制的浓度为10％的明胶溶液在50-60℃水浴上完全溶解后加药物溶液充分混匀，制成水相。液体石蜡中加适量Span-80为油相，置于三颈瓶中于50℃恒温水浴中，在搅拌速度为200-1000r·min-1的条件下，将水相缓慢逐滴滴人油相中进行乳化，水油比为1∶4-1∶8。乳化形成稳定的W/O型乳液后，迅速降温至5℃以下，加入甲醛或50％戊二醛固化1-2h，所得产品在3000r/min下离心，异丙醇、丙酮洗3次，水洗至pH值中性，真空冷冻干燥，最后得如图2所示的甲磺酸阿帕替尼明胶缓释栓塞微球。
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相A：磷酸铵缓冲液(10mmol/L，pH3.7)-乙腈72∶28
紫外检测器，检测波长254nm
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中甲磺酸阿帕替尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000092
Figure BDA0002362662120000093
Figure BDA0002362662120000101
(3)体外释药实验
称取上述甲磺酸阿帕替尼明胶缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测甲磺酸阿帕替尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000102
(4)结果：
本实施例所制得的甲磺酸阿帕替尼明胶缓释栓塞微球的平均包封率达76.3％，平均载药量为4.15％；其体外释药规律如图9所示。
实施例4阿昔替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
在搅拌条件下，向40mL液体石蜡中加入2g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；将阿昔替尼均匀分散于聚乙烯醇溶液中作为水相。搅拌同时向油相中加入10mL聚乙烯醇及药物混合溶液，充分混合后，加入1g三偏磷酸钠(STMP)作为交联剂，立即加入1mLNaOH作为催化剂。设置转速为400rpm，温度为50℃，进行交联反应时间为16h。交联反应结束后，静置30min。加入少量的无水乙醇，放入离心机中进行离心，取出上清液，将沉淀物反复用无水乙醇，异丙醇以及纯水洗涤，真空冷冻干燥，最后得如图3所示的阿昔替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相：水-乙腈-三氟乙酸65∶35∶0.2
紫外检测器，检测波长239nm
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中阿昔替尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000111
Figure BDA0002362662120000112
(3)体外释药实验
称取上述阿昔替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测阿昔替尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000113
(4)结果：
本实施例所制得的阿昔替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的平均包封率达72.01％，平均载药量为2.87％；其体外释药规律如图10所示。
实施例5苹果酸舒尼替尼聚乳酸缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
密闭条件下，聚乳酸溶于二氯甲烷中，添加Span-80，混合均匀，作为油相；苹果酸舒尼替尼溶液做为内水相加入至上述油相中，超声3min形成初乳；向初乳中加入PVA水溶液，再次超声形成W/O/W型复合乳剂；所得复合乳剂开放条件下室温搅拌3h，挥散二氯甲烷；用蒸馏水洗涤2次，冻干，即得如图4所示的苹果酸舒尼替尼聚乳酸缓释栓塞微球。
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相：醋酸铵缓冲液(0.02mol/L，pH6.8)-乙腈55∶45
紫外检测器，检测波长268nm
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中苹果酸舒尼替尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000121
Figure BDA0002362662120000122
(3)体外释药实验
称取上述苹果酸舒尼替尼聚乳酸缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测苹果酸舒尼替尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000123
(4)结果：
本实施例所制得的苹果酸舒尼替尼聚乳酸缓释栓塞微球的平均包封率达69.13％，平均载药量为3.82％；其体外释药规律如图11所示。
实施例6甲磺酸乐伐替尼聚己内酯缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
称取甲磺酸乐伐替尼及聚己内酯于试管中，加入二氯甲烷溶解，得到油相。配制1％的聚乙烯醇水溶液作为水相。将自制的PDMS T型通道微流控芯片预先用水相润湿，然后将油相和水相通过恒流泵经相应进口送入芯片中，控制油相流速2mL/min，水相流速6mL/min，芯片出口连接至盛有水相的烧杯进行收集。收集完毕后，以250RPM转速搅拌3小时挥发二氯甲烷，微球用蒸馏水反复洗涤，冷冻干燥，最后得如图5所示的甲磺酸乐伐替尼聚己内酯缓释栓塞微球。
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相：醋酸铵缓冲液(0.02mol/L，pH3.5)-乙腈60∶40
紫外检测器，检测波长230nm
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中甲磺酸乐伐替尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000131
Figure BDA0002362662120000132
(3)体外释药实验
称取上述甲磺酸乐伐替尼聚己内酯缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测甲磺酸乐伐替尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000133
(4)结果：
本实施例所制得的甲磺酸乐伐替尼缓释栓塞微球的平均包封率达84.3％，平均载药量为2.81％；其体外释药规律如图12所示。
实施例7瑞格菲尼PLGA缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
称取PLGA500mg溶于5mL二氯甲烷中，加入瑞格菲尼超声振荡充分溶解混匀形成油相。用注射器吸取油相并缓慢滴加至100mL的2％(质量分数)聚乙烯醇(Polyvinylalcohol，PVA)水溶液中，密闭搅拌乳化30min后，再敞开持续搅拌3h挥发二氯甲烷，固化微球。将乳液离心分离，得到的固体以蒸馏水洗涤，再次离心分离，反复洗涤、离心3次，真空冷冻干燥，最后得如图6所示的瑞格菲尼PLGA缓释栓塞微球。
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相：0.5％磷酸二氢钾(用50％磷酸调节pH至3.5)-乙腈30∶70
紫外检测器，检测波长260nm
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中瑞格菲尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000141
Figure BDA0002362662120000142
(3)体外释药实验
称取上述瑞格菲尼PLGA缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mLPBS。所取样品离心，取上清检测瑞格菲尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000143
(4)结果：
本实施例所制得的瑞格菲尼PLGA缓释栓塞微球的平均包封率达81.1％，平均载药量为3.47％；其体外释药规律如图13所示。
实施例8贝伐珠单抗海藻酸钠缓释栓塞微球的制备
(1)微球的制备
将氯化钙溶于水制成质量百分比为1-15％的固化液。贝伐珠单抗原液和海藻酸钠溶液按体积比1∶1-30充分混合，用无菌注射器吸取混合溶液，经静电喷雾分散至固化液中得海藻酸钠微球，收集所制备微球用0.05mol/L PBS冲洗后冷冻干燥，即得贝伐珠单抗海藻酸钠缓释栓塞微球。
(2)包封率和载药量检测
色谱条件：Agilent Bio-Monolith ProteinA色谱柱(5.2mm×4.95mm，0.10mL)；
流动相A：PBS缓冲液(pH7.4)
流动相B：0.5mol/L乙酸(pH2.5)
先以100％流动相A平衡，上样后用100％流动相A冲洗，再用100％流动相B洗脱，流速1.0mL/min，记录色谱图。
紫外检测器，检测波长280nm。
微球制备过程中，收集各步骤的弃液，用色谱法检测弃液中贝伐珠单抗含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000151
Figure BDA0002362662120000152
(3)体外释药实验
称取上述贝伐珠单抗海藻酸钠缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测贝伐珠单抗含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000161
(4)结果：
本实施例所制得的贝伐珠单抗缓释栓塞微球的平均包封率达68.66％，平均载药量为2.32％；其体外释药规律如图14所示。
实施例9甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的制备
(1)聚乙烯醇空白微球的制备
聚乙烯醇溶于去离子水制成浓度5％溶液；在搅拌条件下，将聚乙烯醇溶液滴加至含表面活化剂Span-80的液体石蜡中，50℃下乳化30min，形成均匀的W/O型乳液；随后向乳液中滴加戊二醛，搅拌10min后加入1mol/L盐酸作为催化剂，进行交联反应；反应结束后，加入少量的无水乙醇，离心收集沉淀；将沉淀物反复用无水乙醇以及纯水洗涤，最后真空冷冻干燥，得聚乙烯醇空白微球。
(2)甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的制备
称取甲磺酸阿帕替尼，溶于稀盐酸中制成药物溶液；称取聚乙烯醇空白微球置于三角烧瓶中，加入药物溶液，恒温振摇24h；离心分离微球，冷冻干燥即得如图5所示的甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球。
(3)包封率和载药量检测
色谱条件：C18分析柱4.6mm×250mm，5μm；
流动相A：磷酸铵缓冲液(10mmol/L，pH3.7)-乙腈72∶28
紫外检测器，检测波长254nm
收集(2)分离微球后的弃液，用高效液相色谱法检测弃液中甲磺酸阿帕替尼含量，按下面公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0002362662120000162
Figure BDA0002362662120000163
Figure BDA0002362662120000171
(3)体外释药实验
称取上述甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球适量，加PBS(20mmol/L，pH7.4)润湿，然后放入50mL锥形瓶中，加入含1‰叠氮化钠的PBS 30mL，然后将锥形瓶置于恒温水浴摇床中，设置温度37℃，转速80rpm。在放入后第1、2、3、5、7、14、21、28d取样，每次取5mL，同时补充5mL PBS。所取样品离心，取上清检测甲磺酸阿帕替尼含量，按下面公式计算累积释放度：
Figure BDA0002362662120000172
(4)结果：
本实施例所制得的甲磺酸阿帕替尼聚乙烯醇缓释栓塞微球的平均包封率达58.2％，平均载药量为3.42％；其体外释药规律如图9所示。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (11)

1.一种用于恶性肿瘤介入治疗的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：其材质为可降解或不可降解的材料，其内负载有用以抗肿瘤血管、抗肿瘤血管新生及抗肿瘤血管生成的抗肿瘤血管药物，该抗肿瘤血管药物为抗体类药物或小分子化合物类药物，可抗或抑制肿瘤组织的原有血管的生长并可抗或抑制肿瘤组织的血管新生，进而抑制肿瘤组织形成侧枝循环并抑制肿瘤的生长、转移和复发，其中
上述材料为甲壳素、壳聚糖或其衍生物、海藻酸钠、明胶、胶原、透明质酸、多肽、丝素蛋白、淀粉或其衍生物、聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸聚己内酯、聚乳酸聚己内酯共聚物-聚乙二醇、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚氧化乙烯、线性脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、碳基材料或硅基材料。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述抗肿瘤血管药物为抗体类药物，包括Bevacizumab和Ramucirumab中的至少一种。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述抗肿瘤血管药物为小分子化合物类药物，包括索拉菲尼、阿帕替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格菲尼、帕唑帕尼、凡德他尼、尼达尼布、卡博替尼、西地尼布、安罗替尼、呋喹替尼、替沃扎尼、莫沙替尼、索拉菲尼衍生物、阿帕替尼衍生物、阿昔替尼衍生物、舒尼替尼衍生物、乐伐替尼衍生物、瑞格菲尼衍生物、帕唑帕尼衍生物、凡德他尼衍生物、尼达尼布衍生物、卡博替尼衍生物、西地尼布衍生物、安罗替尼衍生物、呋喹替尼衍生物、替沃扎尼衍生物和莫沙替尼衍生物中的至少一种。
4.如权利要求3所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述索拉菲尼衍生物包括甲苯磺酸索拉菲尼，阿帕替尼衍生物包括甲磺酸阿帕替尼，舒尼替尼衍生物包括苹果酸舒尼替尼，乐伐替尼衍生物包括甲磺酸乐伐替尼，瑞戈非尼衍生物包括瑞戈非尼一水合物，帕唑帕尼衍生物包括盐酸帕唑帕尼，尼达尼布衍生物包括尼达尼布乙磺酸盐，卡博替尼衍生物包括苹果酸卡博替尼，西地尼布衍生物包括马来酸西地尼布、安罗替尼衍生物包括盐酸安罗替尼，替沃扎尼衍生物包括替沃扎尼水合物、盐酸替沃扎尼和盐酸替沃扎尼水合物，莫沙替尼衍生物包括莫沙替尼二磷酸盐。
5.如权利要求1所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：其粒径为10-1000μm。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：其制备方法包括乳化交联法、乳化溶剂挥发法、超临界流体微球制备法、微流体微球制备法、高压静电喷雾法、喷雾干燥法、悬浮聚合法、乳液聚合法和分散聚合法。
7.如权利要求6所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述材料为水溶性，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物配制成水溶液或均匀分散于水中，再与所述材料混合，制成水相；
(2)向液体石蜡中加入表面活化剂并搅拌均匀，制成油相；
(3)向该油相中加入上述水相，充分混合后进行乳化或交联反应；
(4)将步骤(3)所得的物料经离心、洗涤和真空冷冻干燥后，即得所述缓释栓塞微球。
8.如权利要求6所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述材料不可溶于水，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物用有机溶剂溶解制成药物溶液；
(2)将上述药物溶液加入到含有所述材料的有机相中，制成油相；
(3)将上述油相加入到含有表面活性剂的水溶性的分散剂中，乳化形成水包油乳液；
(4)将上述水包油乳液置于冰浴中进行超声处理，接着搅拌2-15h，然后依次经离心、洗涤和真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
9.如权利要求6所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述材料不可溶于水，其制备方法包括：
(1)将所述抗肿瘤血管药物配制成水溶液或均匀分散于水中；
(2)将步骤(1)所得的物料加入到含有表面活性剂及所述材料的有机相中，进行旋涡乳化，形成油包水乳化液；
(3)将上述油包水乳化液加入到含有表面活性剂的水溶性的分散剂中，进一步乳化形成水包油包水乳液；
(4)将上述水包油包水乳液置于冰浴中进行超声处理，接着搅拌2-15h，然后依次经离心、洗涤和真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
10.如权利要求7至9所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、丙二醇脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇4，5油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、二乙二醇单油酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、聚氧丙烯甘露醇二油酸酯、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂油酸衍生物、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯(5EO)羊毛醇醚、失水山梨醇月桂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯氧丙烯油酸酯、四乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯(4EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、六乙二醇单硬脂酸酯、聚氧丙烯(5PO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯类、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单棕榈酸酯、烷基芳基磺酸盐、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯(10EO)油醇醚、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯(10EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(4EO)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(24EO)胆固醇醚、聚氧丙烯(20PO)羊毛醇醚、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)油醇醚、聚氧乙烯(20EO)甲基葡萄糖苷倍半油酸酯、聚氧乙烯(16EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(25EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(9EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十八醇、聚氧乙烯油醇、聚氧乙烯脂肪醇、聚乙二醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单月桂酸酯中的至少一种。
11.如权利要求6所述的抗肿瘤血管药物缓释栓塞微球，其特征在于：其制备方法包括：
(1)将所述材料制成不含药物的空白微球；
(2)将所述抗肿瘤血管药物配制成药物溶液；
(3)将步骤(1)所得的空白微球放入容器中，加入步骤(2)所得的药物溶液，使空白微球浸泡于药物溶液中，不停摇动混匀，反应完全后，过滤收集微球，经真空冷冻干燥，即得所述缓释栓塞微球。
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