CN115998942A - 用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用，由造影剂粉末、二氧化硅粉末混在硅氧烷中组成，在注射器的注射压力下被挤压入注射器针头以暂时打断二氧化硅粉末之间以及造影剂粉末之间的相互作用，栓塞封堵材料以非牛顿流体的状态注入血管，停止注射后又恢复了造影剂粉末之间以及二氧化硅粉末之间的相互作用力，迅速固化实现血管的封堵，同时硅氧烷遇血液或含水的液体又进一步交联硬化，最终形成极其稳定的栓塞体，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料不仅不会给机体造成影响且可实现长期的封堵效果。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料领域，特别涉及一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用。
背景技术
随着恶性肿瘤的发病率逐年上升，传统治疗技术已经难以满足临床需求，介入治疗的出现为肿瘤治疗提供了新的技术选择，介入治疗目前已经成为恶性肿瘤非手术治疗的主要手段。介入治疗是一项微创治疗技术，主要是针对肿瘤的局部治疗，是指在影像学检查的协助下，借助采用穿刺针、导管、引流管等介入器械，将化疗药物或器械通过血管直接置入肿瘤部位，抑制肿瘤的生长、发展和扩散，肿瘤介入治疗具备高效、安全、微创、靶向等优点，因此获得临床的认可及广泛应用，已经成为肿瘤疾病综合治疗方案的重要组成部分，特别是对于不适合进行手术治疗的肿瘤患者，具有较好的治疗效果。
肿瘤的介入治疗又包含非血管介入治疗及血管介入治疗两种模式。经导管血管栓塞术是肿瘤血管介入治疗的一种，是运用栓塞材料将肿瘤供血血管部分或完全阻塞和封堵，从而使肿瘤细胞缺血、坏死，达到治疗的目的，主要用于不适合给予化疗药物的实体肿瘤的介入治疗。其在肝癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的姑息性治疗以及肿瘤大出血的止血治疗中均发挥着重要的作用。同时可用于肿瘤的术前栓塞以及术中保护性栓塞。
临床上常用的栓塞封堵材料主要有微球、自凝血块、弹簧圈、超液态碘油、明胶海绵、自体组织、可脱性球囊、聚乙烯醇颗粒和氰基丙烯酸正丁酯等，然而这些栓塞封堵材料只适用于正常小动脉的封堵且封堵时间短暂，且各自有各自的缺陷。可降解海绵容易被体内吸收而引起血管的再通，且由于海绵降解或凝血块破坏而导致的再出血的可能性或小凝血块迁徙到不需要血管堵塞的位置形成不希望的区域栓塞、以及诱发过敏反应；海藻酸钙微球在体内不稳定，容易解离成溶液状态导致封堵效果不可靠；弹簧圈制作较困难，费用高，且也很容易发生栓塞失败（平均发生率为33%），弹簧圈的其他缺点还包括非目标栓塞和/或因弹簧圈与血管大小不匹配而导致的移位，以及需要多个弹簧圈来实现堵塞（特别是大直径血管堵塞），增加了手术时间和成本；PVA微球在制备过程中加入的试剂残留不可避免的会产生一些炎症反应。另外，有些封堵材料在临床使用中会在血管中发生漂移，进入其它血管而引起正常组织的缺血坏死。弹簧圈和海绵类产品的一个大问题是对基于依赖于病人血栓形成机制的堵塞技术对凝血能力受损的患者并不完全有效，这些栓塞技术在有凝血障碍或服用抗凝血药物的病人效果很差，并且通过诱导凝血的生物反应会导致局部炎症反应的加剧，这可能会导致栓塞后综合症，如患者在围手术期出现疼痛、发烧、恶心和/或呕吐等。
现有技术也有提供一些新型的栓塞封堵材料，比如CN201911171070.2提供了一种“可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料、其水凝胶及其制备方法”，其存在温敏可注射水凝胶存在凝结慢、强度低等缺点，不利于注射后凝胶的定点成型和长期运动耐受性的缺陷；CN110404083A公开了一种可注射水凝胶材料及其制备方法、应用, 此可注射水凝胶只依赖羧甲基壳聚糖与双醛化多糖的动态席夫碱反应成胶，仍存在强度低的问题，且羧甲基壳聚糖由于其具有较好的水溶性故而在体内完全溶胀后，存在材料快速崩解的问题；CN114344551A公开了一种液体栓塞组合物，首先该材料中具有孔洞的可显影固体颗粒的制备需要借助另一种非组份试剂（即聚合物微球，可以是聚乙烯、聚苯乙烯、聚苯乙烯-二乙烯基苯等），通过表面沉积或表面修饰将金属化合物显影剂附着于微球外层，该过程制备成的可显影固体颗粒会产生不均一不完全的颗粒，最后还需要利用煅烧或其他手段去除非组份试剂的聚合物微球本体，去除过程中也会有试剂残留的问题，而带到最终的栓塞材料中。其次，该材料固化过程是通过一种对人体有害的溶剂（如二甲基亚砜、乙醇或异丙醇）扩散进血液中而实现的。再次，该材料的制备过程繁琐，废时。
综上所述，目前市面上存在的栓塞封堵材料要么存在制备方法复杂、多数需要进行复杂的化学反应的缺陷，要么存在对机体会造成毒性和损害，无法适用于肿瘤区血管的长期封堵的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用，仅需将试剂混合后通过注射挤压的方式即可实现流动相的栓塞封堵材料在血管内固化形成栓塞的效果，不需要进行化学反应进而避免了溶剂扩散到血液内的风险，且试剂本身不会被血液降解以实现长期的封堵。
为实现以上目的，本方案提供了一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，由造影剂粉末、二氧化硅粉末混在硅氧烷中组成。
在一些实施例中，本方案提供的造影剂选择为硫酸钡或者三氧化二铋。当添加了造影剂后，该用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在注射过程中和凝固后都可以在X光下观察到。
在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料为剪切应变的非牛顿流体，该非牛顿流体的粘度为8000-10000 cP。
在一些实施例中，该用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料为膏状材料。
在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料由90-98份硅氧烷同2-10份造影剂粉末以及二氧化硅粉末的混合物混合得到。需要说明的是，硅氧烷是油状物质，可以把硅氧烷理解为“溶剂”或者一种依附的媒介，二氧化硅和硫酸钡混在里面发挥作用，完成固化过程。
在一些实施例中，造影剂粉末和二氧化硅粉末的比例为：2：98-5:95。
在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料由95份硅氧烷同5份造影剂粉末和二氧化硅粉末的混合物混合得到，造影剂可以是硫酸钡或三氧化二铋。
在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在注射器内以挤压注射的方式注入肿瘤区的血管需要止血或者封堵的区域。
具体的，造影剂粉末、二氧化硅粉末以及硅氧烷组成的栓塞封堵材料填入注射器内，并在注射器的注射压力下被挤压入注射器针头以暂时打断造影剂粉末和二氧化硅粉末之间的相互作用，栓塞封堵材料以非牛顿流体的状态注入血管后迅速恢复造影剂粉末和二氧化硅粉末之间的相互作用力，迅速固化，且硅氧烷在在血液或含水的液体内进一步发生交联硬化。也就是说，本方案的栓塞封堵材料的固化过程不需要交联剂，其在碰到潮气或含水的液体如血液时就会启动固化过程，故栓塞封堵材料一挤出到血管内就开始固化，不需要在手术室再混合，直接使用就可以。
本方案提供的二氧化硅粉末、造影剂粉末以及硅氧烷组成的栓塞封堵材料填入注射器内，并在注射器的注射压力下被挤压入注射器针头以暂时打断二氧化硅粉末之间以及造影剂粉末之间的相互作用，栓塞封堵材料以非牛顿流体的状态注入血管，停止注射后又恢复了造影剂粉末之间以及二氧化硅粉末之间的相互作用力，迅速固化实现血管的封堵，同时硅氧烷遇血液或含水的液体又进一步交联硬化，最终形成极其稳定的栓塞体。
需要说明是的，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的成分均具有很好的血液相容性，且不会和血液反应不容易被降解，进而可实现血管的长期封堵，该用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料注射到机体的血管内也很稳定不容易散开。且这些成分均为正常条件下化学性质较稳定的材料，不会互相发生化学反应而产生新的物质。
在一些实施例中，造影剂若选用硫酸钡的话，硫酸钡为平均粒径为0.001-150μm的白色细颗粒，若选用三氧化二铋的话，三氧化二铋为平均粒径0.001-150μm的黄色重质细颗粒；二氧化硅为平均粒径0.001-150μm的白色细颗粒。硅氧烷为无色透明油状液态，硅氧烷由羟基末端阻断的聚二甲基硅氧烷和大量过量的甲基三乙酰氧基硅烷混合反应生成。
第二方面，本方案提供了一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的制备方法，包括以下步骤：
称取2-10份造影剂粉末以及二氧化硅粉末，将造影剂粉末以及二氧化硅粉末搅拌混合均匀得到第一混合物；
取90-98份的硅氧烷，其中硫酸钡或三氧化二铋以及二氧化硅和硅氧烷的总份量为100份；
将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；
将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用。
在一些实施例中，设定时长为2-3分钟。
本方案制备得到的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的使用方法为：将所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在真空状态下装入注射器，晃动注射器并推动注射器，将栓塞封堵材料从针头打出并注射到肿瘤区的血管需要止血或者封堵的位置。
相较现有技术，本技术方案具有以下特点和有益效果：本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的试剂不会被降解、不会被吸收和解离，进而实现可在血管内实现长期的封堵，达到使得肿瘤内细胞缺血坏死起到治疗的目的。且本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料通过物理挤压的方式实现从流动相在血管内固化形成栓塞的效果，不需要激活机体的凝血机制即可实现血管封堵。另外，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的材料成本低廉且制备方式简单，具有很好的血液相容性，无细胞毒性，无急性全身性毒性，无致敏性，无刺激性，无基因毒性，无热原性的特点，可以适用于不同大小的血管的封堵。在一些情况下还可在材料中添加造影剂，实现随时随地追踪材料在血管中的位置和封堵情况的效果。
附图说明
图1是实施例1到实施例6得到的栓塞封堵材料的示意图。
图2是实施例5的栓塞封堵材料溶于水和PBS中得到测试图。
图3是实施例5的栓塞封堵材料得到测试图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本领域技术人员应理解的是，在本发明的揭露中，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系是基于附图所示的方位或位置关系，其仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此上述术语不能理解为对本发明的限制。
可以理解的是，术语“一”应理解为“至少一”或“一个或多个”，即在一个实施例中，一个元件的数量可以为一个，而在另外的实施例中，该元件的数量可以为多个，术语“一”不能理解为对数量的限制。
为了方便对方案进行理解，现关于本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的成分及术语进行解释：
硫酸钡：作为医用的造影剂，钡盐能吸收较多量X线，进入体内后与周围组织结构在X线图象上形成密度对比，从而显示出放置的位置、轮廓、形态、表面结构和功能活动情况，硫酸钡系高密度造影剂。其化学性质稳定，对人体无毒无害。
二氧化硅：是一种无机化合物，化学性质比较稳定，不溶于水，除氟气和氢氟酸外，二氧化硅跟卤素、卤化氢和无机酸均不反应，对人体无毒无害。此外，二氧化硅作为润滑剂，是一种优良的流动促进剂，主要作为润滑剂、抗黏剂、助流剂。特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。
三氧化二铋：即氧化铋，作为自然界中镧系元素铋的主要存在形式之一，其性质稳定，不溶于水，具有特殊的理化性质，具无毒性、不致癌等特点，被称为绿色金属，具有相对较高的X射线吸收系数，目前被广泛应用于造影剂以及放疗增敏剂等。
硅氧烷：是一种疏水类的有机硅物料。其化学状态为硅油，无味，透明度高，具有耐热性、耐寒性、黏度随温度变化小、防水性、表面张力小，无毒无味，具有生理惰性、良好的化学稳定性，在药品、日化用品、食品、建筑等各领域均有应用。硅氧烷可用于医药、食品等领域。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被用在医用器械中。在软膏剂中，本品由于具有良好的粘附性，易于注射，固化快且稳定。
非牛顿流体：有粘性但不服从牛顿黏性定律的流体，非牛顿流体的剪切应力与速度梯度呈非线性关系，非牛顿流体具有以下特性：对于不同的速度变化梯度，非牛顿粘性流体的表观粘度也会不同，因而会引起剪切应力的不同，也就是说，作用在非牛顿流体上的剪切速度梯度会反过来改变流体对外界的粘性作用。
为了验证本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的效果，提供以下实施例：
本方案的实施例的成分试剂购自北京索莱宝科技有限公司。实施例一
称取2份二氧化硅粉末以及98份的硅氧烷，将二氧化硅加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合3分钟得到混合物；将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用得到1号栓塞封堵材料。
实施例二
称取1份三氧化二铋以及9份二氧化硅，将三氧化二铋以及二氧化硅搅拌混合均匀得到第一混合物；取90份的硅氧烷；将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用得到2号栓塞封堵材料。
实施例三
称取2份硫酸钡以及8份二氧化硅，将硫酸钡以及二氧化硅搅拌混合均匀得到第一混合物；取90份的硅氧烷；将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用得到3号栓塞封堵材料。
实施例四
称取100份的硅氧烷，将硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合3分钟得到混合物，将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用得到4号栓塞封堵材料。
实施例五
称取0.5份硫酸钡以及9.5份二氧化硅，将硫酸钡以及二氧化硅搅拌混合均匀得到第一混合物；取90份的硅氧烷；将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用得到5号栓塞封堵材料。
实施例六
称取0.2份三氧化二铋以及9.8份二氧化硅，将三氧化二铋以及二氧化硅搅拌混合均匀得到第一混合物；取90份的硅氧烷；将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用得到6号栓塞封堵材料。
性能表征：
固化效果测试：
将得到的1号栓塞封堵材料至6号栓塞封堵材料注入到血管的同一位置，在注射后3秒内对其拍照得到图1，除实施例4外的各实施例的栓塞封堵材料在10秒内均可实现固化，固化效果最好的为实施例5和实施例6。具体的，比例合适的实施例5和6可以瞬间固化，比例不适合的实施例2-3的固化时间需要的时间较长，但依旧可在10秒内实现固化，但不含有造影剂的实施例1固化时间更长固化时间需要10秒左右，对照实施例4只有硅氧烷的固化完全靠水分的缩合反应，固化时间需要数分钟。
且本方案将实施例5的栓塞封堵材料溶于水和PBS中得到测试图如图2所示，可见本方案的栓塞封堵材料具有不可降解性能。另外，本方案还手工弯折实施例5的栓塞封堵材料得到测试图如图3所示，可见本方案的栓塞封堵材料具有一定的弹性但不会折断。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，其特征在于，由造影剂粉末、二氧化硅粉末混在硅氧烷中组成。
2.根据权利要求1所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，其特征在于，造影剂选择为硫酸钡或者三氧化二铋。
3.根据权利要求1所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，其特征在于，由90-98份硅氧烷同2-10份造影剂粉末和二氧化硅粉末的混合物混合得到，其中造影剂粉末和二氧化硅粉末的混合物同硅氧烷的份量总和为100份。
4.根据权利要求3所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，其特征在于，造影剂粉末和二氧化硅粉末的比例为：2：98-5:95。
5.根据权利要求1所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，其特征在于，二氧化硅粉末之间以及造影剂粉末之间的相互作用在剪切应力的作用下被短暂打断，剪切应力消除后恢复二氧化硅粉末之间以及造影剂粉末之间的相互作用，迅速固化，同时硅氧烷遇血液或含水的液体又进一步交联硬化。
6.根据权利要求1所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，其特征在于，为非牛顿流体。
7.一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的应用方法，其特征在于，将权利要求1到6任一所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在真空状态下装入注射器，晃动注射器并推动注射器，将栓塞封堵材料从针头打出并注射到肿瘤区的血管需要止血或者封堵的位置。
8.根据权利要求7所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的应用方法，其特征在于，二氧化硅粉末、造影剂粉末以及硅氧烷组成的栓塞封堵材料填入注射器内，并在注射器的注射压力下被挤压入注射器针头以暂时打断二氧化硅粉末之间以及造影剂粉末之间的相互作用，栓塞封堵材料以非牛顿流体的状态注入血管，停止注射后又恢复了造影剂粉末之间以及二氧化硅粉末之间的相互作用力，迅速固化实现血管的封堵，同时硅氧烷遇血液或含水的液体又进一步交联硬化，最终形成极其稳定的栓塞体。
9.一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取2-10份造影剂粉末以及二氧化硅粉末，将造影剂粉末以及二氧化硅粉末搅拌混合均匀得到第一混合物；
取90-98份的硅氧烷，其中硫酸钡或三氧化二铋以及二氧化硅和硅氧烷的总份量为100份；
将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；
将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用。
10.根据权利要求9所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的制备方法，其特征在于，造影剂选择为硫酸钡或者三氧化二铋。
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| Saralidze et al. | Radiopaque Microspheres for Improved Transarterial Chemical Embolization of Tumors. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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