CN1723895A - 一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂。石杉碱甲是治疗中老年记忆减退和阿耳茨海默综合症(AD)很有前途的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂。发明的关键在于选用了一种特殊的可生物降解型高分子辅料即端基未封口的聚丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)或聚乳酸(PLA)，即应用PLGA－COOH或PLA－COOH来制备石杉碱甲长效微球，并简化了石杉碱甲长效微球的制备方法。本发明所制备的注射用石杉碱甲长效微球体外缓释效果良好，无明显的突释效应，释放时间可以达到20～40天；在大鼠体内，药物释放平稳，血药浓度最高不超过150ng/mL，达到了发明的预期目的。更进一步说明了本发明的可行性和创新性。
Description
技术领域：
本发明涉及医药制剂技术领域。确切地说是一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂。
背景技术：
石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮，是我国医药研究者从石杉科植物石杉全草中(Hμperzia serrata(Thμnb)Trev)提取得到的新结构生物碱，药理研究结果表明石杉碱甲是一种强效、可逆性胆碱酯酶抑制剂，对真性胆碱酯酶(AChE)有很强的抑制作用。它极易进入脑组织，在胆碱能神经突触处对AChE起抑制作用，纠正中枢胆碱功能不足。石杉碱甲治疗中老年记忆减退和阿耳茨海默综合症(AD)等疗效已被临床验证肯定(王洪新，王键.石杉碱甲的研究进展.中国野生植物资源，2002，20(6)：4)(吴小未，汪萌芽.石杉碱甲及其增强学习记忆功能的研究进展.皖南医学院学报，2000，19(1)：68)(施安国，费艳秋，安富荣.老年痴呆症药物治疗进展.药学进展，2000，24(6)：338)(张振馨，王新德，陈清棠等.石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的有效性和安全性的多中心双盲随机对照试验.华医学杂志，2002，82(14)：941)(李金生，张子凤.药品的长效制剂与使用注意事项.河南医药信息，1996，4(10)：54)。石杉碱甲对临床记忆功能障碍患者治疗结果表明，可显著改善患者记忆力，同时药效作用时间可达6-8小时。石杉碱甲是临床治疗AD很有前途的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂。经过检索发现已经上市或正在研究中的石杉碱甲制剂除有片剂、胶囊剂、颗粒剂、透皮控释贴片等普通制剂外，亦有已经公开的专利(公开号为：CN 139220A)涉及其注射用缓释微球。由于石杉碱甲治疗的是需要长期用药的慢性疾病如AD，所以石杉碱甲缓释/长效微球将是一种最有发展前景的用药形式。已经公开的涉及石杉碱甲缓释微球的专利存在的最大问题(也是此类制剂最常见的问题)是其“突释效应”。突释效应是指药物在短时间内被大量释放，此现象可能导致体内血药浓度陡然升高产生毒副反应，常出现在药物释放的最初阶段(一般用24小时内药物累积释放量(％)来衡量其程度)。药物的突释量应尽量控制在总药量的10-20％以下，对于安全性差或是缓释时间长的药物更是应进行严格控制(王亚敏，石庭森.微球制剂药物控释研究进展。中国药学杂志，1996，31(3)：131)。上述已公开专利所述的微球，其释放曲线明显呈两相，其中第一天的释放量在30％左右(缓释两周以上)，并且随后的一周内几乎没有药物释放，难以达到一定的治疗效果。虽然文献研究表明石杉碱甲毒副作用很小，但推荐日口服剂量应低于450μg，剂量过大时会引起头晕、恶心、胃肠道不适、胸闷、乏力、心动过缓等反应。对于一个缓释两周以上的缓释制剂来说，一次性突释30％显然是不理想的；该专利的另一大问题是使用时用生理盐水来混悬微球(直径1-250微米)难以达到良好的混悬状态从而不能保证良好的通针率，造成使用不便和浪费。
发明内容：
本发明的目的是提供一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂。制剂在整个释药过程中药物的日累积释放量均低于10％左右。在保证用药安全、有效的前提下大大的减少了用药次数，降低了该药物的毒副作用。本发明的技术关键在于选用了一种特殊的可生物降解型高分子辅料即端基未封口(分子末端带有羧基)的PLGA或PLA，即应用PLGA-COOH或PLA-COOH来制备石杉碱甲长效微球，其具体作用表现在以下三个方面：1.羧基的存在大大提高石杉碱甲在微球中的含量及药物的整体包封率；2.羧基的存在大大降低了药物的释放速度，消除了突释效应；3.羧基的存在简化了石杉碱甲长效微球的制备方法。
同一试验处方条件下，用端基封口的PLGA、PLA制得的微球载药量(微球载药量＝微球中所含药物量/微球总重量)约为0.15％，而相同分子量的端基未封口的PLGA、PLA制得的微球载药量约为30％，提高了200倍左右。药物包封率更是由0.3％左右提高到60％以上。选用PLGA-COOH或PLA-COOH制备的长效微球的日累积释药量均小于10％，显著的改善了微球的缓释性能，选取适当分子量及丙交酯/乙交酯配比的PLGA-COOH或PLA-COOH，可使缓释时间达到一个月或两个月或更长。由于载药量及包封率方面的提高使得选用简单的水包油型单乳化溶剂挥发法制备微球成为可能。这是由于石杉碱甲在1mL水中的溶解度可达850微克左右，而水包油型单乳化溶剂挥发法的最大缺点就是不适合于包封水溶性或稍具水溶性的药物，选用一般的PLGA或PLA，用该法制备微球包封率极低(＜1％)，而选用PLGA-COOH或PLA-COOH用该方法制备长效微球则不存在这个问题，最优处方的包封率可达60％以上。该方法的应用大大简化了石杉碱甲长效微球的制备方法。
本发明的另一个重要特征是为上述注射用石杉碱甲长效微球配制了一种专用的无菌注射液，该注射液是由含有一种或几种浓度为0.1-10％(w/w或w/v)的助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、右旋糖苷、羟乙基淀粉、吐温-80等制剂上可以接受的助悬剂)的无菌水溶液或注射用生理盐水组成，该注射液的黏度能够使得微球在其中有着良好的混悬性能，15min之内沉降容积比大于0.8。良好的混悬性能保证了制剂在注射时的通针率，使用方便。
附图说明：
图1为实施例1体外累积释药百分率曲线。
图2为实施例1样品体外日累积释药百分率曲线。
图3为实施例5体外累积释药百分率曲线。
图4为实施5样品体外日累积释药百分率曲线。
图5为实施例8体外累积释药百分率曲线。
图6为实施例8样品日累积释药百分率曲线。
图7为实施例1样品大鼠体内释放药时曲线。
图8为实施例8样品大鼠体内释放药时曲线。
具体实施方式：
下面用实施例以及部分实施例的体外药物释放试验和大鼠体内血药浓度测定试验数据来进一步说明本发明所述的注射用石杉碱甲长效微球的制备方法及
试验仪器：恒温气浴振荡器。
试验条件：温度：37±1℃，转速：60rpm。
试验方法：精密称取一定量的微球，相当于含药3mg。将微球置于含有5mL释放介质的透析袋中扎紧袋口，将透析袋置于含有10mL释放介质的三角瓶中，于恒温振荡器中振荡，定时取样。
取样方法：将三角瓶中透析袋外的释放介质全部取出，再补充等量的新鲜释放介质。取出的液体用HPLC进行检溅。
取样时间点：于第一天的第1，4，8，12h分别取样一次，以后每12h取样一次，一周后该每24小时取样一次。
实验结果和结论：其中按实施例1、5、8所述的方法制备的微球体外释放试验数据及释放曲线结果分别见下表和附图。本发明所制备的注射用石杉碱甲长效微球体外缓释效果良好，无明显的突释效应，释放时间可以达到20～40天，这些体外药物释放的试验数据也进一步证明了本发明的可行性。
表1 石杉碱甲长效微球体外累积释药量数据
| 实施例 | 时间(h) | 0 | 1 | 4 | 8 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | 84 |
| 158 | R(％)R(％)R(％) | 0.000.000.00 | 0.520.451.43 | 1. 390.963.61 | 2.531.444.79 | 3.281.575.57 | 5.752.137.07 | 10.232.417.99 | 17.452.799.32 | 23.173.0910.36 | 29.243.6012.11 | 34.564.1213.89 |
| 实施例 | 时间(h) | 96 | 108 | 120 | 144 | 168 | 192 | 216 | 240 | 264 | 288 | 312 |
| 158 | R(％)R(％)R(％) | 39.144.8916.60 | 42.506.1019.59 | 45.407.5923.68 | 50.3212.1031.69 | 55.0017.9738.26 | 59.9323.8443.81 | 65.9829.3249.87 | 71.5632.7853.75 | 76.7936.2156.98 | 80.8138.8559.57 | 84.0241.2761.92 |
| 实施例 | 时间(h) | 336 | 360 | 384 | 408 | 432 | 456 | 480 | 504 | 528 | 552 | 576 |
| 158 | R(％)R(％)R(％) | 86.6443.7964.11 | 89.0546.0265.96 | 90.9248.1367.93 | 92.6250.1469.51 | 94.2151.8171.13 | 95.4353.8673.24 | 96.5055.8775.04 | -58.0776.77 | 98.0160.1378.49 | -62.5880.34 | -65.1982.29 |
| 实施例 | 时间(h) | 600 | 624 | 648 | 672 | 696 | 720 | 744 | 768 | 792 | 816 | 840 |
| 158 | R(％)R(％)R(％) | -68.2184.07 | 99.4971.0385.95 | -74.1187.73 | -76.9189.60 | -80.4691.07 | 100.1283.4692.38 | -86.3593.62 | -88.8094.81 | -91.0295.91 | -93.0696.91 | -94.7097.75 |
| 实施例 | 时间(h) | 864 | 888 | 912 | 936 | 960 | 984 | 1008 | 1032 | 1056 |
| 158 | R(％)R(％)R(％) | -96.0398.48 | 100.3197.1699.12 | -98.1899.69 | -98.96100.18 | -99.5 7100.61 | -100.08100.99 | -100.60101.36 | -101.03101.77 | 100.57101.37102.03 |
表2 石杉碱甲长效微球体外日释药量数据
| 实施例 | 天数 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 158 | r(％)r(％)r(％) | 0.000.000.00 | 5.752.137.07 | 11.700.662.25 | 11.800.812.80 | 9.891.294.49 | 6.272.707.08 | 4.924.508.01 | 4.685.876.57 | 4.935.875.55 | 6.055.486.06 | 5.583.453.88 | 5.233.433.23 |
| 实施例 | 天数 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
| 158 | r(％)r(％)r(％) | 4.022.642.59 | 3.212.422.35 | 2.622.512.18 | 2.412.231.85 | 1.872.111.97 | 1.692.011.58 | 1.591.661.62 | 1.222.052.10 | 1.072.011.81 | -2.201.73 | -2.061.71 | -2.451.85 |
| 实施例 | 天数 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 |
| 158 | r(％)r(％)r(％) | -2.611.95 | -3.021.78 | -2.821.88 | -3.091.78 | -2.801.87 | -3.541.47 | -3.011.30 | -2.891.24 | -2.451.19 | -2.231.10 | -2.031.00 | -1.640.84 |
| 实施例 | 天数 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | |||
| 158 | r(％)r(％)r(％) | -1.330.73 | -1.130.63 | -1.020.57 | -0.780.50 | -0.600.43 | -0.510.37 | -0.520.38 | -0.430.40 | -0.340.26 |
石杉碱甲长效微球混悬剂的初步大鼠体内血药浓度测定试验
试验目的：考察该制剂在动物体内的释放性能。
试验样品：根据本发明实施例1和8所述的方法制备的长效微球。
试验动物：Wistar大鼠，雌雄各半。
试验方法：将本发明所述的注射用石杉碱甲长效微球混悬于无菌注射液中，采用皮下注射给药。给药部位为大鼠背部皮下，注射给予相当于含石杉碱甲3mg(实施例1)或6mg(实施例8)的长效微球，在30天(或60)内采集动物血液收集血浆，血浆处理后用HPLC检测其中的药物含量。
取样方法：大鼠眼眶取血，每次1mL，离心后收集血浆，冷冻保藏。用HPLC进行检测。
取样时间点：于第一天的第8h、24h分别取样一次，以后每2天取样一次，直到血浆中检测不到药物为止。
按实施例1和8所述的方法制备的微球体大鼠体内血药浓度-时间曲线结果分别见附图。
实验结果和结论：从两个实施例(1和8)的大鼠体内血药浓度-时间曲线中可以看出，本发明所制备的注射用石杉碱甲长效微球，在大鼠体内，药物释放平稳，血药浓度最高不超过150ng/mL，从根本上消除了微球制剂普遍存在的药物突释现象，药物释放时间可以达到30～60天，达到了发明的预期目的。更进一步说明了本发明的可行性和创新性。
实施例1
称取石杉碱甲40mg，PLGA-COOH(75/25)400mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，机械搅拌下，用注射器将该药物-PLGA-DCM混合溶液注入100mL含有2％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥即得。整个操作过程采用无菌操作。所得微球载药量为5.04％。
实施例2
称取石杉碱甲30mg，PLGA-COOH(75/25)100mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLGA-DCM混合溶液注入10mL含有1％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥，所得微球用环氧乙烷在30℃下灭菌48h，确保环氧乙烷残留量在5ppm以下。所得微球载药量为5.96％。
实施例3
称取石杉碱甲20mg，PLGA-COOH(75/25)100mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLGA-DCM混合溶液注入10mL含有1％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥，所得微球用环氧乙烷在30℃下灭菌48h，确保环氧乙烷残留量在5ppm以下。所得微球载药量为4.39％。
实施例4
称取石杉碱甲50mg，PLGA-COOH(75/25)500mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)5mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLGA-DCM混合溶液注入50mL含有1％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥，所得微球用环氧乙烷在30℃下灭菌48h，确保环氧乙烷残留量在5ppm以下。所得微球载药量为2.72％。
实施例5
称取石杉碱甲40mg，PLGA-COOH(85/15)400mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，机械搅拌下，用注射器将该药物-PLGA-DCM混合溶液注入100mL含有2％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥即得。整个操作过程采用无菌操作。所得微球载药量为5.81％。
实施例6
称取石杉碱甲10mg，PLGA-COOH(85/15)100mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLGA-DCM混合溶液注入15mL含有1％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥即得。整个操作过程采用无菌操作。所得微球载药量为1.95％。
实施例7
称取石杉碱甲50mg，PLGA-COOH(85/15)500mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)5mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLGA-DCM混合溶液注入50mL含有1％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥，所得微球用环氧乙烷在30℃下灭菌48h，确保环氧乙烷残留量在5ppm以下。所得微球载药量为2.29％。
实施例8
称取石杉碱甲40mg，PLA-COOH 400mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLA-DCM混合溶液注入100mL含有2％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥即得。整个操作过程采用无菌操作。所得微球载药量为5.80％。
实施例9
称取石杉碱甲200mg，PLA-COOH 1000mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)2.5mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLA-DCM混合溶液注入200mL含有2％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥，所得微球用环氧乙烷在30℃下灭菌48h，确保环氧乙烷残留量在5ppm以下。所得微球载药量为5.04％。
实施例10
称取石杉碱甲50mg，PLA-COOH 500mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)5mL将其溶解，磁力搅拌下，用注射器将药物-PLA-DCM混合溶液注入50mL含有1％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥，所得微球用环氧乙烷在30℃下灭菌48h，确保环氧乙烷残留量在5ppm以下。所得微球载药量为3.86％。
实施例11
称取石杉碱甲100mg，PLGA-COOH(75/25)400mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，机械搅拌下，用注射器将该药物-PLGA-DCM混合溶液注入100mL含有2％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥即得。整个操作过程采用无菌操作。所得微球载药量为17.64％。
实施例12
称取石杉碱甲400mg，PLGA-COOH(75/25)400mg于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)1mL将其溶解，机械搅拌下，用注射器将该药物-PLGA-DCM混合溶液注入100mL含有2％聚乙烯醇的水溶液中，充分乳化30min后，降低搅拌速度，待有机溶剂挥干后收集微球，水洗，干燥即得。整个操作过程采用无菌操作。所得微球载药量为29.52％。
实施例13
称取石杉碱甲500mg，PLGA-COOH(85/15)5g于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)50mL将其在磁力搅拌下溶解，采用喷雾干燥法制备微球，所得微球载药量为8.36％。
实施例14
称取石杉碱甲500mg，PLA-COOH 5g于小烧杯中，加入二氯甲烷(DCM)50mL将其在磁力搅拌下溶解，采用喷雾干燥法制备微球，所得微球载药量为7.86％。
Claims (10)
1、一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂，其特征在于：它由石杉碱甲长效微球无菌粉末和无菌注射液组成，其中所述的石杉碱甲长效微球是由可逆性胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲游离碱或其各种酸的盐和可生物降解型药用高分子辅料组成，所述的可生物降解型药用高分子辅料为或聚丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)或玉米朊，其含量占微球总重量的70-99.9％，其中所述的PLGA、PLA为端基未封口即末端带有羧基的PLGA、PLA，即PLGA-COOH或PLA-COOH。
2、根据权利要求1或2所述的长效微球混悬剂，其特征在于：所述的石杉碱甲或其各种酸盐占微球总重量的0.1-30％。
3、根据权利要求1所述的长效微球混悬剂，其特征在于，其中所述的PLGA-COOH或PLA-COOH分子量在8,000-150,000道尔顿之间，其中丙交酯和乙交酯单体的聚合比例在1-50∶50之间。
4、根据权利要求1所述的长效微球混悬剂，其特征在于：所述的无菌注射液是由含有一种或几种浓度为0.1-10％(w/w或w/v)助悬剂的无菌水溶液或注射用生理盐水组成。
5、根据权利要求4所述的长效微球混悬剂，其特征在于：助悬剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、右旋糖苷、羟乙基淀粉、吐温一80等制剂上可以接受的助悬剂。
6、根据权利要求4或5所述的长效微球混悬剂，其中所述的无菌注射液的黏度可以使所述的长效微球混悬其中，并保持15min之内沉降容积比大于0.8。
7、根据权利要求4或5所述的长效微球混悬剂，其中所述的无菌注射液还可以含有润湿剂、防腐剂等辅料。
8、根据权利要求1至7所述的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂，其特征在于：在临用前将石杉碱甲长效微球混悬于无菌注射液中，通过皮下或肌内注射给药。
9、一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂的制备方法，其特征在于：所述的石杉碱甲长效微球的制备方法是一种简单的水包油型单乳化溶剂挥发法，其特征在于用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲乙酮、丙二醇以及由它们所组成的混合溶剂将石杉碱甲和可生物降解药用辅料溶解做为分散相，其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为1-50％(w/v)，石杉碱甲与药用辅料的重量比为1∶100-1∶5；以含有水包油型乳化剂如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、藻酸盐、明胶、甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)等的水溶液做为连续相，其中乳化剂的浓度为0.2-20％；将分散相通过细管或直接倾入连续相中，搅拌乳化、挥散有机溶剂后得固化的含药微球，收集微球、用去离子水洗去乳化剂，干燥即得，其中搅拌可以是磁力搅拌、机械搅拌或是超声下搅拌。
10、一种没有突释效应的注射用石杉碱甲长效微球混悬剂的制备方法，其特征在于：其中所述的石杉碱甲长效微球的制备方法还可以是喷雾干燥法，用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲乙酮、丙二醇以及由它们所组成的混合溶剂将石杉碱甲和可生物降解药用辅料溶解做为分散相，其中药用辅料在有机溶剂中的浓度为1-50％(w/v)，石杉碱甲与药用辅料的重量比为1∶100-1∶5；所得溶液过滤后采用喷雾干燥法制得微球。
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