WO2011022861A1 - 氟维司群纳米球/微球及其制备方法和用途 - Google Patents

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polylactic acid
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polyethylene glycol
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胡忍乐
王九成
焦亚奇
梁华
丁多浩
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西安力邦医药科技有限责任公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of medical technology.
  • the present invention relates to a method and use for the preparation of a fulvestrant nanosphere or microsphere, and a fulvestrant nanosphere or microsphere formulation.
  • the drugs for treating breast cancer mainly include: 1 chemotherapy drugs: such as capecitabine, docetaxel, 5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel, vinorelbine, etc.; Monoclonal antibodies and other signal transduction inhibitors: group of selezimab, clodronate, pamidronate, ibetopronate and zoledronate; 3 endocrine inhibitors: such as tamoxifen , anastrozole, letrozole, exemestane, buserelin or goserelin, fulvestrant and the like.
  • 1 chemotherapy drugs such as capecitabine, docetaxel, 5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel, vinorelbine, etc.
  • Monoclonal antibodies and other signal transduction inhibitors group of selezimab, clodronate, pamidronate,
  • chemotherapeutic drugs have many toxic side effects, low survival rate, increasing long-term toxicity and expensive combination chemotherapy.
  • I group of selezumab and other signal transduction inhibitors are often used as adjuvant drugs for chemotherapeutic drugs.
  • Tamoxifen is the gold standard for endocrine therapy for breast cancer in almost 30 years, and anastrozole has potential breast cancer prevention.
  • Fulvestrant is an antiestrogenic drug. Unlike tamoxifen, this drug can down-regulate estrogen receptors without partial agonistic activity. Fulvestrant has clinical efficacy in patients who have failed tamoxifen treatment. Therefore, in many drugs for the treatment of breast cancer, fulvestrant is the only anti-estrogen drug that can be widely used in clinical practice after the failure of tamoxifen, opening up a new way to treat hormone-sensitive breast cancer.
  • Fulvestrant chemical name 7- ⁇ -[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfinyl)indolyl-1,3,5-(10)- Triene-3,17-beta-diol.
  • the relative molecular mass of fulvestrant 606.77 a white or off-white powder, insoluble in water.
  • Fulvestrant is a new class of estrogen receptor antagonists, an estrogen receptor down-regulatory anti-breast cancer treatment. Since estrogen receptors (ERs) are found in many breast cancer patients and tumor growth is stimulated by estrogen, the current primary treatment for breast cancer is to reduce estrogen concentrations. Fulvestrant can compete with estrogen receptors with similar affinity to estradiol; fulvestrant can also block receptors, inhibit estrogen binding, and stimulate receptor morphogenesis and reduce ER concentration. While impairing tumor cells, this effect through the ER channel is associated with a decrease in the cell proliferation marker Ki67. Fulvestrant can down-regulate ER protein in human breast cancer cells, down-regulate ER in tumor cells, and minimize tumor growth.
  • ERs estrogen receptors
  • fulvestrant Since fulvestrant does not alter the existing tumor ER status and does not affect new ER production, the tumor continues to be “programmed” as ER positive, so that fulvestrant continues to have a therapeutic effect. Animal experiments have found that fulvestibol has no estrogenic or antiestrogenic effects and partial agonistic activity on the endometrium, so its adverse reactions are less than tamoxifen, especially in the latter. The risk of endometrial cancer.
  • Fulvestrant is insoluble in water, has poor oral bioavailability, and is rapidly cleared after intravenous injection. Therefore, oral preparations as well as common aqueous injections are not suitable for use in this medicine. Like other family compounds, certain physical properties of fulvestrant make it difficult to formulate. Even compared to other steroids, fulvestrant is a particularly lipophilic molecule with very low water solubility of about 10 ng/ml.
  • Benzyl benzoate is 15% ⁇ 50%, and the content of castor oil is 5% ⁇ 60%. These chemical components are highly irritating, and there are many reports of adverse reactions: 1 ⁇ ) 5() of ethanol injected into mice is 8.285g/kg, and the concentration of more than 10% is painful. .
  • Benzoyl alcohol is a colorless and transparent oily liquid with a slightly aromatic odor and a spicy taste.
  • the oral LD 50 of rats is 1.23 g/kg.
  • Benzyl benzoate is a colorless, clear oily liquid with a slightly aromatic odor. It produces a strong burning sensation after contact with the tongue.
  • the oral LD50 of rats is 0.5g/kg.
  • Castor oil is a clear, colorless or yellowish viscous oily liquid, slightly odorous, tasteless at first taste, but then has a spicy taste, clinically used for irritating laxatives.
  • "China Medical News” was published in the "Pharmacy Warning” column.
  • Benzohydrin can bind to the surface of the red blood cell membrane to produce hemolysis. It has been reported that a patient receives high-dose phenylethanol-containing etoposide for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma with respiratory depression and rapid hemolysis. It has also been reported that the solvent benzoquinone in amiodarone injection has It has vasoactive activity and produces hypotension. Phenyl sterol is also the main cause of gluteal muscle contracture. The State Food and Drug Administration issued a "Notice on Strengthening the Management of Benzoyl Injection" on June 10, 2005 (National Food) Drug Supervision Note [2005] No. 263), the notice requires that benzyl alcohol is prohibited for intramuscular injection in children.
  • Faslodex® fulvestrant oil injection
  • Faslodex® is composed of the above non-aqueous chemical solvents with strong irritant properties, which will cause damage to the injection site. More than 10% of patients in clinical trials Pain at the injection site occurs, and the degree of damage increases as the dose is increased.
  • Faslodex® injection after the non-aqueous chemical solvent is absorbed by the human muscle tissue, the drug is precipitated into the muscle tissue and then slowly absorbed. The release of the drug is uncontrollable because the muscle tissue absorbs the non-aqueous chemical solvent at a faster rate. Fast, this also leads to the uncontrollable speed of drug absorption.
  • fulvestrant oil injection in order to achieve a longer drug action time, it is necessary to use a higher concentration of non-aqueous solvent of fulvestrant oil injection. Prolongs the effect of the drug, causing greater damage to the injection site.
  • the polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is composed of a hydrophilic segment polyethylene glycol and a lipophilic segment polylactic acid, it has good thermoplasticity and thermosetting property, and is biodegradable and biocompatible, and is suitable for injection site. And blood vessels do not produce irritation and are therefore suitable carrier materials for the preparation of nanospheres or microspheres.
  • the US Food and Drug Administration (FDA) has approved this type of material for drug controlled release and sustained release vehicles. Use this kind of material as a drug carrier to avoid injection of oily solvent Pain and inflammatory response from the site. At the same time, the drug carrier releases the drug in the body as the carrier material is degraded, and the release rate can be adjusted by adjusting the molecular weight of the block and the HLB value of the carrier material.
  • the present inventors have surprisingly found in the research work that the fulvestrant nanospheres or microspheres prepared by using a methoxy-terminated polyglycol-polylactic acid block copolymer as a carrier material can substantially solve the existing product fluorine.
  • the problem of the damage to the injection site and the uncontrolled release of the drug and the absorption of the drug can be achieved by the injection of the vitamins and the microspheres, which solves the problem that the drug cannot be intravenously injected.
  • a fulvestrant nanosphere or microsphere having a higher drug loading and encapsulation efficiency, controllable drug release rate, and non-irritating to a drug site or blood vessel;
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of the above-mentioned fulvestrant nanospheres or microspheres;
  • a further object of the invention is to provide the use of the above-mentioned fulvestrant nanospheres or microspheres.
  • the present invention provides a fulvestrant nanosphere or microsphere drug carrier, the carrier comprising a biodegradable oxime-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block represented by the following formula (I) Copolymer:
  • the HLB thereof The value is 0.01 - 19.84.
  • the drug encapsulated therein is 7- ⁇ -[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentasulfinyl)indolyl-1, 3,5-(10)-Triene-3,17- ⁇ -diol, the international non-proprietary name of this compound is fluvist, which is used herein.
  • fluvist the international non-proprietary name of this compound.
  • fulvestrant its pharmaceutically acceptable salt and any possible solvates thereof should be included.
  • the hydroxyl group at position 17 in the fulvestrant structure can be acetoxy or benzoyloxy. Replace.
  • the present invention provides a fulvestrant nanosphere or microsphere comprising fulvestrant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any of its possible solvates, and a methoxy-terminated capping as a carrier material Polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer.
  • the fulvestrant nanospheres or microspheres based on the weight of fulvestrant, contain fulvestrant or a pharmaceutically acceptable salt thereof or any possible solvate thereof, in an amount of 0.01% to 50% by weight Preferably, it is from 5% to 50% by weight, more preferably from 10% to 30% by weight, most preferably from 20% to 30% by weight. That is, the fulvestrant nanospheres or microspheres have a drug loading of 0.01% to 50% by weight, preferably 5% to 50% by weight, more preferably 10% to 30% by weight, most preferably 20% by weight. ⁇ 30% by weight.
  • the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is composed of a hydrophilic segment polyethylene glycol and a lipophilic fragment polylactic acid.
  • the structural formula of the decyloxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is H
  • hydroxyl group-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer has a hydrophilic-lipophilic balance HLB value of 0.01 to 19.84; preferably, the HLB value is 0.4 to 12.0, and more preferably, the HLB value is 1.47. ⁇ 15.0.
  • the fulvestrant nanospheres have a particle diameter of 0.1 ⁇ m to ⁇ , preferably 0.3 to 0.8 ⁇ m; and the fulvestrant microspheres have a particle diameter of ⁇ to lmm, preferably ⁇ to 500 ⁇ .
  • the present invention provides a process for preparing a fulvestrant nanosphere or microsphere as described above, which comprises a solvent-nonsolvent method, a liquid drying method, and a spray drying method.
  • the solvent-nonsolvent method comprises the steps of: a. dispersing or dissolving fulvestrant in a solvent system in which the support material as described above is dissolved;
  • the solvent of the carrier material is one or more of dichloromethane, chloroform, hydrazine, ethanol and ethyl acetate;
  • the concentration of the carrier material in the solvent system is 0.1% to 50%
  • the concentration of the fulvestrant in the solvent system in which the carrier material is dissolved is 0.01% to 80% (g/ml);
  • the non-solvent system is diethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, acetone;
  • the volume ratio of the solvent system to the non-solvent system is 10:1 to 1:10; and/or preferably, the non-solvent system is added to polyisobutylate, polyethylene, butyl rubber.
  • One or more of the anti-adhesive agents, more preferably, the mass ratio of the anti-adhesive agent to the carrier material is 0: 10 ⁇ 2: 10.
  • the method of using the in-liquid drying method comprises the steps of: a. dissolving fulvestrant and the above-mentioned carrier material in an organic solvent to form an oil phase; b. adding the oil phase to Emulsified in the aqueous phase to obtain a 0/W emulsion;
  • the solvent of the carrier material is one or more of dichlorosilane, chloroform, hydrazine, ethanol and ethyl acetate;
  • the mass ratio of fulvestrant to the support material is from 1:50 to 1:3; preferably, the concentration of the carrier material in the oil phase is from 1% to 50% (g/ml);
  • the aqueous phase is a surfactant solution, a monosaccharide or polysaccharide solution, a polyol solution, a cellulose solution, a mixed solution of a glial solution, and the concentration of the solute in the aqueous phase is 0.01% ⁇ 50% (g/ml), and the pH of the aqueous phase is in the range of 3.0 to 10.5;
  • the pH adjusting agent used in the aqueous phase is selected from the group consisting of: inorganic acids, organic acids, inorganic bases, organic bases, and buffer salts; and/or
  • the volume ratio of the oil phase to the aqueous phase is from 1:300 to 1:5.
  • the method of spray drying comprises the steps of: a. dissolving or dispersing fulvestrant in a solvent system of a carrier material as previously described; b. spraying the spray in a mist Drying, separating, and collecting in a drying tower of the drying device; preferably, the solvent of the carrier material is one or more of dichloromethane, chloroform, hydrazine, ethanol, and ethyl acetate;
  • the carrier material has a concentration in the solvent system of from 0.1% to 50% (g/ml); preferably, the concentration of fulvestrant dissolved or dispersed in the solvent system of the carrier material is 0.01% ⁇ 50% (g/ml);
  • the drying tower inlet air temperature is 30 ° C ⁇ 80 ° C ;
  • the carrier material further contains a plasticizer; more preferably, the plasticizer is dinonyl benzoate, diethyl benzoate, dibutyl benzoate, dibutyl sebacate One or more of tributyl phthalate, tributyl acetyl citrate and triglyceride; further preferred
  • the mass percentage of the plasticizer to the carrier material is 0% to 50%; and/or preferably, the solvent system further contains an anti-adhesive agent, the anti-adhesive agent is cholesterol, mono-hard fat One or more of acid glyceride, talc, silica gel, magnesium stearate, and the mass percentage of the anti-adhesive agent and the carrier material is 0% to 100%.
  • the present invention provides the use of the above fulvestrant nanosphere or microsphere in the preparation of a medicament for treating breast cancer; preferably, the breast cancer is advanced breast cancer, more preferably, Breast cancer is metastatic advanced breast cancer in postmenopausal women who are ineffective, advanced, or hormone receptor positive after antiestrogen therapy. Further, the present invention provides a pharmaceutical composition for treating breast cancer comprising the above-mentioned fulvestrant nanosphere or microsphere.
  • the present invention provides the use of the above fulvestrant nanospheres or microspheres and the above pharmaceutical composition for treating breast cancer; preferably, the breast cancer is advanced breast cancer; more preferably, The breast cancer is metastatic advanced breast cancer in postmenopausal women who are ineffective, progressed, or hormone receptor positive after antiestrogen therapy.
  • the present invention provides a method for treating metastatic advanced breast cancer in postmenopausal women who are ineffective, advanced in disease, or hormone receptor positive after treatment with breast cancer, including to a needy
  • the patient administers a pharmaceutically acceptable effective amount of the above fulvestrant nanospheres or microspheres or the above pharmaceutical composition, and the fulvestrant nanospheres or microspheres or pharmaceutical composition can be administered for 1-3 months Once; preferably, the route of administration is subcutaneous or intravenous.
  • the present invention provides a fulvestrant nanosphere or microsphere, wherein the active drug encapsulated is fulvestrant, and the carrier material is a methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer. Things.
  • the fulvestrant nanospheres or microspheres and the pharmaceutical composition thereof avoid the use of a non-aqueous organic solvent in clinical use, and have no irritating damage to the injection site.
  • the fulvestrant nanosphere or microsphere and the pharmaceutical composition thereof can be injected subcutaneously or intravenously, and the fulvestrant is slowly released after the injection, and the release rate can be adjusted by adjusting the carrier material.
  • the molecular weight of the aqueous fragment polyethylene glycol and the lipophilic fragment polylactic acid is adjusted, that is, the drug can be adjusted by adjusting the HLB value of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer of the carrier material. Release and absorb speed to meet different clinical needs.
  • the fulvestrant nanospheres or microspheres and their pharmaceutical compositions can be used for the treatment of metastatic advanced breast cancer in postmenopausal women who are ineffective, advanced, or hormone receptor positive after antiestrogen therapy.
  • the fulvestrant nanospheres or microspheres and compositions thereof provided by the present invention have surprisingly found that the most suitable drug carrier of fulvestrant nanospheres or microspheres has a strong biological phase to the human body.
  • Capacitive methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, nanospheres or microspheres using the carrier have ideal drug release; ⁇ and pharmacokinetic performance, avoiding a lot of irritation
  • Non-aqueous skin tissue has no irritative damage, and fulvestrant is released after the injection with the degradation of the carrier material, and the release rate is stable and controllable.
  • the fulvestrant nanosphere drug carrier provided by the invention can also be used for intravenous injection, which changes the current situation that the drug can not be intravenously injected, and provides a new drug route for clinical use. Therefore, if the fulvestrant nanospheres or microspheres and the compositions thereof provided by the present invention can be developed into commercial products, they will replace the clinical position of the oil injections, and will also open up a new situation in the clinical application of fulvestrant. Has a broad application prospects.
  • Figure 1 is a graph showing the in vitro release profile of fulvestrant microsphere sample 1.
  • Figure 2 is a graph showing the in vitro release profile of fulvestrant microsphere sample 2.
  • Figure 3 is a graph showing the mean drug concentration-time curve in the plasma of a subcutaneous injection of fulvestrant microspheres in rats.
  • Figure 4 is a graph showing the mean drug concentration-time curve in the plasma of a subcutaneous injection of fulvestrant microspheres in rats.
  • Figure 5 is a graph showing the release profile of fulvestrant microspheres in different release media. The best way to implement the invention
  • HPLC methods used in the following examples are as follows: octadecylsilane-bonded silica gel is a filler, and water-acetonitrile-nonanol (15:15:70) is used.
  • the mobile phase has a detection wavelength of 285 nm and a flow rate of 0.8 ml/min. The number of theoretical plates should be greater than 3,000 according to the fulvestrant peak.
  • Example 1 Fulvestrant microspheres and preparation thereof
  • This embodiment is a composition of fulvestrant microspheres and a preparation method thereof. prescription:
  • Oil phase fulvestrant 0.5g ⁇ oxy terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 5.0g dichlorodecane 50ml aqueous phase: 1.0% polyvinyl alcohol + 0.1% Tween-80 solution 3000ml Note The weight average molecular weight (Mw) of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is 2000/20000, and its structural formula is
  • Preparation method Use liquid drying method. Take fulvestrant, methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, add dichlorosilane to dissolve in the ultrasonic, slowly add to the aqueous phase at 3000 rpm, continue cutting 3 In the minute, stir in a 30 ° C water bath for 2 hours, stir at 300 rpm, then warm to 35 ° C for 0.5 hour, then warm to 40 ° C for 0.5 hour, and filter with 150 ⁇ m sieve (the filter screen has almost no more than 150 ⁇ m). The microspheres were collected, and the filtrate was collected and filtered through a ⁇ sieve.
  • the filtrate contained a small amount of microspheres smaller than ⁇
  • the microspheres were collected, washed 5 times, 500 ml each time, and the microspheres were dried at 40 ° C to dry.
  • the product was 4.05 g, and the yield was about 73.6%.
  • Applicable symptoms Mainly used for the treatment of breast cancer, for subcutaneous injection.
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 150 ⁇ , mostly 20 ⁇ 30 ⁇ .
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC to be 9.0%.
  • This embodiment is another component of fulvestrant microspheres and a preparation method thereof.
  • Oil phase fulvestrant 0.5g ⁇ oxy terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 5.0g dichlorodecane 50ml aqueous phase: 1.0% polyvinyl alcohol + 0.1% Tween-80 solution 7 5 0ml
  • Mw weight average molecular weight
  • Preparation method using liquid drying method. Take fulvestrant, decyloxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, add dichlorosilane to sonicate, slowly add to the aqueous phase at 3000 rpm, continue cutting 3 In the minute, stir in a 30 ° C water bath for 2 hours, stir at 300 rpm, then warm to 35 ° C for 0.5 hour, then warm to 40 ° C for 0.5 hour, filter with 150 ⁇ screen (the filter screen has almost no more than 150 ⁇ 1 ball), collect the filtrate, and filter with ⁇ mesh (there is a small amount of microspheres smaller than ⁇ in the filtrate), collect the microspheres, wash 5 times, 500ml each time, wet the microspheres at 40°C, and obtain a dry product. 4.41 g, yield about 80%.
  • Applicable symptoms Mainly used for the treatment of breast cancer, for subcutaneous injection.
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 150 ⁇ , mostly 20 ⁇ 30 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC to be 11.0%.
  • Oil phase fulvestrant 0.5g ⁇ oxy terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 5-0g dichlorodecane 50ml
  • aqueous phase 0.5% polyvinyl alcohol solution 750ml
  • Mw weight average molecular weight
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 150 ⁇ , mostly in the range of 20 ⁇ 30 ⁇ , 60 ⁇ 30 ⁇ , are relatively round.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC method to be 8.3%.
  • Example 1 the fulvestrant microspheres prepared in Example 1 and Example 2 were used as test samples to study the in vitro release of fulvestrant microspheres.
  • Test drug fulvestrant, purity 100.0%, Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Reagents acetonitrile, decyl alcohol, chromatographic grade, US TEDIA; chlorin, analysis pure, Tianjin Komi Chemical Reagent Co., Ltd.; Tween-80, UK CRODA.
  • Test sample fulvestrant sample 1 (Fulvestrant microspheres prepared in Example 1), fulvestrant sample 2 (Fulvestrant microspheres prepared in Example 2), Xi'an Libang Medical Technology limited liability company.
  • Chromatographic conditions High performance liquid chromatography. Using octadecylsilane-bonded silica gel as a filler, water-acetonitrile-nonanol (15:15:70) as mobile phase, detection wavelength of 285 nm, flow rate
  • the number of theoretical plates should be greater than 3000 according to the fulvestrant peak.
  • Example 1 the fulvestrant microspheres prepared in Example 1 and Example 2 were used as test samples to study the pharmacokinetics of fulvestrant microspheres in rats.
  • Reagents sterol, chromatographically pure, American TEDIA product; the remaining reagents are commercially available analytically pure; double distilled water, homemade, and purified by Milli-Q water purifier.
  • Drug test fulvestrant bulk drug: 99%.
  • Test sample fulvestrant microsphere sample 1 (Fulvestrant microspheres prepared in Example 1): 9.0%, fulvestrant microsphere sample 2 (Fulvestrant microparticle prepared in Example 2) Ball) : The content is 11.0%.
  • Microsphere sample solvent per lml sample solvent contains: mannitol 50 mg, sodium carboxymethylcellulose 5 mg, Tween-80 lmg and water for injection: 2 bottles, 50 ml / bottle.
  • the fulvestrant microsphere samples were prepared by using a microsphere sample solvent to prepare 10 mg/ml.
  • Emodin Internal standard, provided by China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, batch number: Q756- 200110;
  • Octadecyl 4mmx2.0 ID 10/pk; column temperature 35. C; injection 5 L; flow rate 0.2 ml / min;
  • Fulvestrant group [M-H+] m/z 605.6 ⁇ 427.4;
  • Sample 1 used a methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer having a weight average molecular weight of 2000 to 20,000 as a microsphere carrier material, and sample 2 was terminated with a methoxy group having a weight average molecular weight of 2000 to 40,000.
  • a polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is used as a microsphere carrier material.
  • Example 6 In vitro release of fulvestrant microspheres in different release media
  • Example 3 the fulvestrant microspheres prepared in Example 3 were used as test samples to study the in vitro release of fulvestrant microspheres in different release media.
  • Test drug fulvestrant, purity 100.0%, Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Reagents acetonitrile, methanol, chromatographic grade, US TEDIA; dichlorodecane, analytical pure, Tianjin Komi Chemical Reagent Co., Ltd.; Tween-80, UK CRODA.
  • Test sample fulvestrant microspheres (Fulvestrant microspheres prepared in Example 3), Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
  • Chromatographic conditions High performance liquid chromatography. Using octadecylsilane-bonded silica gel as a filler, water-acetonitrile-nonanol (15:15:70) as mobile phase, detection wavelength of 285 nm, flow rate of 0.8 ml/min, theoretical plate number according to fulvestrant The peak meter should be greater than 3000.
  • fulvestrant microspheres sample Take 25mg of fulvestrant microspheres sample, a total of 12 parts, respectively, accurately weighed, placed in I 2 glass infusion bottles, divided into four groups, respectively, precisely added to the pre-heated to 37 ° C release medium 50ml , a first set of release medium was 0.3% solution of Tween - ⁇ 'of the second group 0.5% Tween --80 solution, the third group was 0.05% hexadecyltrimethylammonium bromide solution, the fourth The group was a 0.1% cetyltridecyl ammonium bromide solution. Cover with a rubber stopper, cover with an aluminum cover, and quickly fix it to 37 in a horizontally inverted state.
  • Solvent phase fulvestrant 0.05g methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 1.0g chloroform 10ml non-solvent phase: polyisobutyl ester 0.05g
  • the lactic acid block copolymer was ultrasonically added to dissolve in chloroform. As a solvent phase, it was slowly added to the non-solvent under high-speed shearing at 6 000 rpm, stirring was continued for 5 minutes, and then stirred at 300 rpm for 30 minutes to a sieve of 0.5 mm. Filter the net, collect the filtrate, and filter it with a 20 ⁇ screen. The ball was dried under vacuum at 40 ° C for 2 hours.
  • Particle size range and morphology 20 ⁇ ⁇ 1 ⁇ , mostly in the range of 50 ⁇ 200 ⁇ , the shape is relatively round.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC method to be 4.6%.
  • Solvent phase fulvestrant 0.2g ⁇ oxy terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer l.Og Span-85 0.05g dichloromethane 10ml shijiao oil
  • non-solvent phase petroleum ether appropriate amount
  • Mw weight average molecular weight
  • Preparation method Solvent-non-solvent method. Take fulvestrant, methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer and Span-85, add dichloromethane, sonicate to dissolve, then add silicone oil in a stirring speed of 600 rpm to stir and emulsify The petroleum ether was slowly added until the microspheres were no longer produced, and then stirred at 300 rpm for 30 minutes, filtered through a 1 mm sieve, and the filtrate was collected, filtered through a 20 ⁇ m sieve, and the microspheres were collected and washed 5 times, 100 ml each time. Dry at 40 ° C for 2 hours, that is.
  • Particle size range and morphology 20 ⁇ ⁇ 1 ⁇ , mostly from 50 ⁇ 500 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading ⁇ The drug loading was determined by HPLC method to be 16.8%.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is 2000/40000, and its structural formula is
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ ⁇ 600 ⁇ , mostly in the range of 40 ⁇ 250 ⁇ , the shape is relatively round drug loading:
  • the drug loading is determined by HPLC method is 46.1% t
  • Encapsulation rate 78.8%.
  • Examples 10 to 14 are examples of preparing fulvestrant microspheres by liquid drying method.
  • Example 10 Preparation of fulvestrant microspheres by liquid drying method -1
  • Oil phase fulvestrant 0.05g methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 0.5g dichlorodecane 5ml
  • aqueous phase 1.0% polyvinyl alcohol + 0.1% Tween-80 solution 100ml
  • Mw weight average molecular weight of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is 5000/10000, and its structural formula is m ⁇ 1 13 n ⁇ 139
  • Preparation method using liquid drying method.
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 150 ⁇ , mostly in the range of 20 ⁇ 30 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC to be 9.1%.
  • Preparation method using liquid drying method. Take fulvestrant, decyloxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, add dichlorosilane to sonicate, slowly add to the aqueous phase at 3000 rpm, continue cutting 3 In the minute, stir in a 30 ° C water bath for 2 hours, stir at 300 rpm, then warm to 35 ° C for 0.5 hour, then warm to 40 ° C for 0.5 hour, filter through a 150 ⁇ m sieve, collect the filtrate, and sieve with ⁇ . Net filter, collect microspheres, wash 5 times, 200ml each time, microsphere wet product 40 °C dry, that is.
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 150 ⁇ , mostly 20 ⁇ 50 ⁇ , the shape is round.
  • Drug loading ⁇ The drug loading was determined by HPLC method to be 9.5%.
  • Oil phase fulvestrant o.ig
  • Preparation method using liquid drying method. Take fulvestrant, decyloxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, add dichlorosilane to sonicate, slowly add to the aqueous phase at 3000 rpm, continue cutting 3 Minutes, stirring was continued for 3 hours in a 30 ° C water bath, stirring speed was 300 rpm, and the temperature was raised to 40 ° C for 1 hour, filtered through a 150 ⁇ m sieve, and the filtrate was collected, filtered through a ⁇ sieve, and the microspheres were collected and washed 5 times. 200ml each time, the microspheres are wet and dried (pre-freezing temperature -45 ° C, main drying temperature 25 ° C), that is.
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 150 ⁇ , mostly 20 ⁇ 50 ⁇ , the shape is round.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC method to be 16.5%.
  • Oil phase fulvestrant 0.2g methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 2.0g dichlorodecane 20ml
  • aqueous phase 20% glycerol, 0.2% Tween-80 solution 300ml
  • Mw weight-average molecular weight
  • Preparation method Drying method in liquid. Fulvestrant, methoxy-terminated polyethylene glycol-poly The lactic acid block copolymer was dissolved by adding methylene chloride to the solution. After high-speed shearing at 3000 rpm, it was slowly added to the aqueous phase, and the shearing was continued for 3 minutes. The high-pressure homogenizer was homogenized 3 times, the pressure was 800 bar, and the temperature was At room temperature, the emulsion was stirred in a 35 ° C water bath for 2 hours, the stirring speed was 300 rpm, and the temperature was raised to 40 ° C for 1 hour.
  • the mixture was filtered through a ⁇ ⁇ sieve, and the filtrate was collected, and then filtered by a sieve. Ball, washed 5 times, 100ml each time, microsphere wet lyophilized (pre-freeze temperature - 45 °C, main drying temperature 25 °C), that is.
  • Particle size range and morphology 0.1 ⁇ 1 ⁇ , mostly 0.5 ⁇ 0.8 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC method to be 8.5%.
  • Oil phase fulvestrant O.lg ⁇ oxy terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer 1.0g dichloromethane 10ml aqueous phase: 0.05mol/L borax solution (containing 0.1% hydroxypropyl hydrazine cellulose) 200ml
  • Mw weight average molecular weight
  • Preparation method using liquid drying method. Take fulvestrant, methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, add dichlorosilane to dissolve in the ultrasonic, slowly add to the aqueous phase at 3000 rpm, continue cutting 3 Minutes, emulsified 5 times with a micro-jet pump, pressure 5 00 bar, temperature at room temperature, and emulsion set at 35. Stirring was continued for 2 hours in a water bath, stirring at 300 rpm, heating to 40 ° C for 1 hour, filtering through a sieve of ⁇ ⁇ , collecting the filtrate, filtering through a sieve of ⁇ . ⁇ ⁇ , collecting the microspheres, washing 5 times, Each time 100ml, the microspheres are freeze-dried (pre-freeze temperature - 45 °C, main drying temperature 25 °C), that is.
  • Particle size range and morphology 0.1 ⁇ 1 ⁇ , mostly 0.3 ⁇ 0.7 ⁇ , the shape is round.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC to be 9.1%.
  • Example 15 to 17 are prepared by spray-drying embodiment of fulvestrant Microspheres
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 300 ⁇ , mostly from 50 ⁇ 150 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC method to be 9.9%.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is 2000/20000, and its structural formula is
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 300 ⁇ , mostly in the range of 50 ⁇ 150 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading ⁇ The drug loading was determined by HPLC method to be 19.4%.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer is the weight average molecular weight (Mw) of the methoxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer.
  • Preparation method taking fulvestrant and decyloxy-terminated polyethylene glycol-polylactic acid block copolymer, adding dichlorosilane, ultrasonically dissolving, spray drying, air volume of the air blower is 90%, and the air pressure is adjusted to the maximum, The inlet air temperature is 40 ° C and the peristaltic pump feed rate is 10%. After the drying is completed, sieve and collect 10 ⁇ 300 ⁇ of the ball, which is obtained.
  • Particle size range and morphology 10 ⁇ 300 ⁇ , mostly 80 ⁇ 150 ⁇ , the shape is rounder.
  • Drug loading The drug loading was determined by HPLC method to be 48.7%.
  • Encapsulation rate 56.5%.

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Description

氟维司群纳米球 /微球及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域。 具体地， 本发明涉及一种氟维司群纳米球 或微球， 以及氟维司群纳米球或微球制剂的制备方法和用途。 背景技术
乳腺癌已被世界卫生组织列为威胁女性健康的"头号杀手"， 全球每年 约 100万的女性死于乳腺癌。 临床数据显示， 我国约有 80%的成年女性患 有不同程度的乳腺癌， 发病率仍在不断上升， 目前已从 5年前 17/10万增 加到去年 52/10万， 上升超过三倍。 近 20年来， 上海市的发病率则增加了 180%左右。 同时递增着癌症病变， 中国每年死于乳腺癌的人数多达 20 万， 给女性健康带来了灾难性的恐慌。
目前， 治疗乳腺癌的药物主要包括： ①化疗药物： 如卡培他滨、 多西 他赛、 5-氟尿嘧啶、 多柔比星、 环磷酰胺、 紫杉醇、 长春瑞滨等； ② I群 司珠单抗和其它信号转导抑制剂： 群司珠单抗、 氯膦酸盐、 帕米膦酸盐、 伊拜膦酸盐和唑来膦酸盐等； ③内分泌抑制剂： 如他莫昔芬、 阿那曲唑、 来曲唑、 依西美坦、 布舍瑞林或戈舍瑞林、 氟维司群等。 其中， 化疗药物 多存在毒副作用大、 提高存活率低、 长期毒性的日益增加及联合化疗费用 的昂贵等不足； I群司珠单抗和其它信号转导抑制剂多作为化疗药物的辅 助治疗。 与化疗药物相比， 内分泌抑制剂治疗的新进展更具有重要的意 义： 他莫昔芬 (tamoxifen)几乎是近 30年来乳腺癌内分泌治疗的金标准、 阿 那曲唑具有潜在的乳腺癌预防作用。 氟维司群为一种抗雌激素药物， 不同 于他莫昔芬的是， 该药能下调雌激素受体而无部分激动活性。 对他莫昔芬 治疗失败的患者， 氟维司群具有临床疗效。 因此， 在众多治疗乳腺癌的药 物中， 氟维司群是唯一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素 药物， 开辟了一条治疗激素敏感型乳腺癌的新路。
氟维司群（fulvestrant ) , 化学名称 7-α-[9-(4,4,5,5,5—五氟戊亚磺酰 基)壬基]雌 -1 ,3,5-(10)—三烯 - 3,17-β-二醇。 氟维司群相对分子质量为 606.77， 为白色或类白色粉末， 不溶于水。
氟维司群是一类新的雌激素受体拮抗剂一雌激素受体下调剂类抗乳腺 癌治疗药物。 由于在许多乳腺癌患者中均发现有雌激素受体 (ER), 且肿瘤 生长受到雌激素的刺激， 因此目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的 浓度。 氟维司群可与雌激素受体竟争性结合， 亲和力与雌二醇相似； 氟维 司群还可阻滞受体， 抑制雌激素的结合， 并激发受体发生形态改变， 降低 ER浓度而损害肿瘤细胞， 这种通过 ER通道的作用与细胞增生标志物 Ki67的减少有关。 氟维司群可下调人体乳腺癌细胞中的 ER蛋白， 将 ER 下调在肿瘤细胞内， 使肿瘤的生长最小化。 由于氟维司群不改变已存在的 肿瘤 ER状态， 不影响新的 ER产生， 因此肿瘤继续被"程序化 "为 ER阳 性， 这样氟维司群持续发生治疗作用。 动物实验发现， 氟维司群无他莫昔 芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性， 因此其 不良反应少于他莫昔芬， 特别是后者有增加子宫内膜癌发病率的危险。
氟维司群不溶于水， 口服生物利用度差， 静注后被迅速清除。 因此， 口服制剂以及普通的水溶液注射液均不适用于本药。 与其它 族化合物一 样， 氟维司群的某些物理性质使得它难以配制。 即使与其它甾族化合物比 较， 氟维司群也是特别亲脂性的分子， 它的水溶性极低， 大约 10ng/ml。
目前， 有许多已商业化的 族化合物緩释注射制剂。 一般这些制剂使 用油作溶剂， 并且其中添加了赋形剂。 例如， 在 2004年 12月 8日公开的 中国专利申请 CN1553815A中， 公开了一种用于肌肉给药的氟维司群药物 制剂， 即为 FDA于 2002年 4月批准上市的瑞典阿斯特拉曾尼卡有限公司 ( AstraZeneca UK Ltd. ) 氟维司群油注射剂， 商品名 Faslodex®。 该产品 的溶剂系统由乙醇、 苯曱醇、 苯曱酸苄酯和蓖麻油组成， 可供臀部肌肉注 射， 其中乙醇的含量为 10% ~ 20%， 苯曱醇的含量为 10% ~ 20%, 苯曱酸 苄酯的含量为 15% ~ 50%， 蓖麻油的含量为 5% ~ 60%。 这些化学成份都 具有较强的刺激性， 其不良反应都有较多的报道： 乙醇对小白鼠皮下注射 的 1^)5()为 8.285g/kg, 浓度超过 10%肌肉注射就有疼痛感。 苯曱醇为无色 透明的油状液体， 略带芳香气味， 味辛辣呛人， 大鼠口服的 LD50为 1.23g/kg。 苯曱酸苄酯是略带芳香气味的无色澄明油状液体， 舌接触后产 生强烈的灼烧感， 大鼠口服的 LD50为 0.5g/kg。 蓖麻油为澄清、 无色或 淡黄粘稠的油状液体， 微臭， 初尝时无味， 但随后有辣味， 临床上有要用 于刺激性泻药。 2004年 12月 20日， 《中国医药报》在"药学警言"栏目发 表题为 "慎用苯曱醇根除"蛙脚病 "的报道， 在湖北省鹤峰县中营乡由于使 用苯曱醇作为青霉素的溶媒， 而导致 31 1名儿童出现臀肌挛缩症。 2005年 1 1月 1 日， 《中国医药报》在"热点关注"栏目发表题为 "关注药用辅料引 起的不良反应"报道， 指出乙醇作为溶媒应用于多种难溶性药物的注射剂 中， 肌注或皮下注射会产生很大的刺激性。 注射部位先产生烧灼感， 强烈 疼痛， 继而局部麻醉。 若不慎注射接近神经时， 可引起神经变性损害。 文 章还指出， 苯曱醇作为药物的溶剂、 防腐剂 （ 0.5% ~ 1.0% )及局部止痛剂 ( 1% ~ 4% ) , 其不良反应包括溶血、 低血压、 局部刺激等。 苯曱醇可与 红细胞膜表面结合， 产生溶血。 另有报道， 一患者接受大剂量含苯曱醇的 依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤， 出现呼吸抑制， 快速溶血。 还有报道， 胺 碘酮注射剂中的溶剂苯曱醇具有血管活性， 产生低血压。 苯曱醇也是引起 臀肌挛缩症的主要原因。 国家食品药品监督管理局于 2005年 6月 10曰发 出"关于加强苯曱醇注射液管理的通知" （国食药监注 [2005]263号） ， 通 知要求苯甲醇禁止用于儿童肌肉注射。
由此可见， 氟维司群油注射液（Faslodex® ) 由以上均有较强刺激性的 非水化学溶剂组成， 会给注射部位带来损害， 在其临床试验时有大于 10% 以上的病人出现注射部位疼痛， 且损害程度随着用药剂量的增大而增强。 Faslodex®注射后， 非水化学溶剂被人体肌肉组织吸收后， 药物被沉淀到 肌肉组织中， 然后被緩慢吸收， 其药物的释放过程中不可控制的， 因为肌 肉组织吸收非水化学溶剂的速度较快， 这也同时导致了药物吸收速度的不 可控性。 更重要的是， 在临床上使用氟维司群油注射液进行治疗时， 为达 到更长的药物作用时间， 不得不使用浓度更大、 非水溶剂量更大的氟维司 群油注射液来延长药效， 从而给注射部位带来更大的损害。
因此， 对于具有良好医用前景的氟维司群， 还需要开发一种对用药部 位或血管无刺激、 副毒作用小且可供静脉注射的新型制剂。 发明内容
由于聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物由亲水性片段聚乙二醇和亲脂性片 段聚乳酸组成， 具有良好的热塑性和热固性， 同时具有可生物降解性和生 物相容性， 对注射部位和血管不会产生刺激性， 因而是制备纳米球或微球 的合适载体材料。 美国食品药品管理局 (FDA ) 已经批准该类材料用于药 物控释和緩释载体。 采用该类材料作为药物载体， 可避免油性溶剂给注射 部位带来的疼痛和炎症反应。 同时， 该药物载体在体内随着载体材料的降 解而释放出药物， 其释药速度可以通过调节嵌段分子量及载体材料的 HLB 值来调节。
本发明人在研究工作中惊奇地发现， 采用曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳 酸嵌段共聚物作为载体材料制备的氟维司群纳米球或微球， 可基本解决现 有产品氟维司群油注射液所具有的对注射部位损害和药物释放、 吸收不可 控的问题， 该纳米球或微球可供静脉注射， 解决了该药物不能静脉注射的 问题。
因此， 本发明的一个目的在于， 提供一种具有较高载药量和包封率、 药物释放速度可控且对用药部位或血管无刺激性的氟维司群纳米球或微 球； 本发明的另一个目的在于， 提供制备上述氟维司群纳米球或微球的方 法； 本发明的还一个目的在于， 提供上述氟维司群纳米球或微球的用途。
针对上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下：
一方面， 本发明提供一种氟维司群纳米球或微球药物载体， 所述载体 包括如下式 (I)所示的生物可降解的曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚 物：
CH30- CH厂
其中： m =4 ~ 454 n =4 ~ 2778。
根据如上所述的氟维司群药物载体， 其中， 所述曱氧基封端聚乙二 醇-聚乳酸嵌段共聚物由亲水性片段聚乙二醇和亲脂性片段聚乳酸组成， 其 HLB值为 0.01 - 19.84。
根据如上所述的氟维司群药物载体， 其中的包裹的药物是 7-α- [9- (4,4,5,5,5一五氟戊亚磺酰基)壬基]雌 -1，3,5-(10)—三烯 -3,17-β-二醇， 该化 合物的国际非专利名称是氟维司群（f lvestrant ) ， 在本文中使用该名称。 当提到氟维司群时， 应当包括其在药学上可接受的盐和其任何可能的溶剂 化物， 如氟维司群结构式中 17位上的羟基可以被乙酰氧基或苯曱酰氧基 取代。
另一方面， 本发明提供一种氟维司群纳米球或微球， 其含有氟维司群 或其药学上可接受的盐或其任何可能的溶剂化物和作为载体材料的曱氧基 封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物。 优选地， 所述氟维司群纳米球或微球以氟维司群重量计， 其含有的氟 维司群或其药学上接受的盐或其任何可能的溶剂化物为 0.01% ~ 50%重 量， 优选为 5% ~ 50%重量， 更优选为 10% ~ 30%重量， 最优选为 20% ~ 30%重量。 也即， 所述氟维司群纳米球或微球的载药量为 0.01%~50%重 量， 优选为 5% ~ 50%重量， 更优选为 10% ~ 30%重量， 最优选为 20% ~ 30%重量。
优选地， 在所述氟维司群纳米球或微球中， 所述曱氧基封端聚乙二醇- 聚乳酸嵌段共聚物由亲水性片段聚乙二醇和亲脂性片段聚乳酸组成； 优选 地， 所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的结构式为 H
Figure imgf000006_0001
其中： m=4~454， n -4 ~2778； 优选地， m =11 ~ 227 , n =70 ~ 2083, 更 优选地， m=22~ 113 , n=139~ llll。 所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌 段共聚物的亲水亲油平衡值 HLB值为 0.01 ~ 19.84； 优选地， HLB值为 0.4- 12.0, 更优选地， HLB值为 1.47 ~ 15.0。
优选地， 所述氟维司群纳米球的粒径为 0.1μιη~ Ιμπι, 优选为 0.3 ~ 0.8μηι; 所述氟维司群微球的粒径为 ΙΟμιη ~ lmm， 优选为 ΙΟμηι ~ 500μπι。
再一方面， 本发明提供制备如上所述的氟维司群纳米球或微球的方 法， 该方法包括溶剂 -非溶剂法、 液中干燥法和喷雾干燥法。
在一个优选实施方案中， 釆用溶剂 -非溶剂法的方法包括以下步骤： a.将氟维司群分散于或溶解于溶有如上所述的载体材料的溶剂系统 中；
b.加入非溶剂系统， 以生成微球或纳米球；
c固化、 收集、 洗涤并干燥；
优选地， 所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 曱氢呋喃、 乙醇和 乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地， 所述载体材料在所述溶剂系统中的浓度为 0.1% ~ 50%
(g/ml);
优选地， 所述氟维司群在溶有所述载体材料的溶剂系统中的浓度为 0.01% ~ 80% (g/ml);
优选地， 所述非溶剂系统是乙醚、 石油醚、 正己烷、 环己烷、 丙酮； 优选地， 所述溶剂系统与非溶剂系统的体积比为 10: 1 ~ 1 : 10; 和 /或 优选地， 在所述非溶剂系统中加入聚异丁酯、 聚乙烯、 丁基橡胶中的 一种或几种作为抗粘剂， 更优选地， 所述抗粘剂与所述载体材料的质量比 为 0: 10 ~ 2: 10。
在另一个优选实施方案中， 采用液中干燥法的方法包括以下步骤： a.将氟维司群与上所述的载体材料溶于有机溶剂中制成油相； b.将油相加入到水相中并乳化， 得到 0/W乳液；
c对 0/W乳液进行搅拌并升温， 以使 0/W乳液中的有机溶剂完全挥 发；
d.过滤、 洗涤、 收集并干燥；
优选地， 所述载体材料的溶剂为二氯曱烷、 氯仿、 曱氢呋喃、 乙醇和 乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地， 氟维司群与所述的载体材料的质量比为 1 :50 ~ 1 :3 ; 优选所 述载体材料在油相中的浓度为 1% - 50% (g/ml);
优选地， 所述水相为表面活性剂溶液、 单糖或多糖溶液、 多元醇溶 液、 纤维素溶液、 胶质溶液中的一种或几种混合溶液， 水相中溶质的浓度 为 0.01 % ~ 50%(g/ml), 且水相的 pH值在 3.0 ~ 10.5的范围内；
优选地， 在水相中所使用的 pH调节剂选自： 无机酸、 有机酸、 无机 碱、 有机碱和緩冲盐； 和 /或
优选地， 油相与水相的体积比为 1 :300 ~ 1 :5。
在又一个优选实施方案中， 采用喷雾干燥法的方法包括以下步骤： a.将氟维司群溶于或分散于如前所述的载体材料的溶剂系统中； b.以雾状喷到喷雾干燥设备的干燥塔中， 并进行干燥、 分离、 收集； 优选地， 所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 曱氢呋喃、 乙醇和 乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地， 所述载体材料在其溶剂系统中的浓度为 0.1% ~ 50% (g/ml); 优选地， 氟维司群在所述载体材料的溶剂系统中溶解或分散的浓度为 0.01% ~ 50% (g/ml);
优选地， 所述干燥塔进风温度为 30°C ~ 80 °C ;
优选地， 所述载体材料还含有增塑剂； 更优选地， 所述增塑剂是苯曱 酸二曱酯、 苯曱酸二乙酯、 苯曱酸二丁酯、 癸二酸二丁酯、 枸橼酸三丁 酯、 乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种； 进一步优选 地， 所述增塑剂与所述载体材料的质量百分比为 0% ~ 50%; 和 /或 优选地， 所述溶剂系统中还含有抗粘剂， 所述抗粘剂是胆固醇、 单硬 脂酸甘油酯、 滑石粉、 硅胶、 硬脂酸镁中的一种或多种， 所述抗粘剂与所 述载体材料的质量百分比为 0% ~ 100%。
又一方面， 本发明提供了上述的氟维司群纳米球或微球在制备用于治 疗乳腺癌的药物中的用途； 优选地， 所述乳腺癌为晚期乳腺癌， 更优选 地， 所述乳腺癌为抗雌激素疗法治疗后无效、 病情进展或激素受体呈阳性 的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌。 此外， 本发明还提供了一种用于治疗乳 腺癌的药物组合物， 其中包含上述的述氟维司群纳米球或微球。
再一方面， 本发明还提供了上述的氟维司群纳米球或微球和上述的药 物组合物在治疗乳腺癌中的用途； 优选地， 所述乳腺癌为晚期乳腺癌； 更 优选地， 所述乳腺癌为抗雌激素疗法治疗后无效、 病情进展或激素受体呈 阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌。
还一方面， 本发明提供了一种治疗乳腺癌， 尤其是抗雌激素疗法治疗 后无效、 病情进展或激素受体呈阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌的方 法， 其包括向有需要的患者给药药学上可接受的有效剂量的上述氟维司群 纳米球或微球或上述的药物组合物， 该氟维司群纳米球或微球或药物组合 物可 1 ~ 3个月给药一次； 优选地， 所述给药的途径是皮下注射或静脉注 射。
由此可见， 本发明提供一种氟维司群纳米球或微球， 其中所包裹的活 性药物为氟维司群， 其载体材料为曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚 物。 该氟维司群纳米球或微球及其药物组合物避免了临床用药时非水有机 溶剂的使用， 对注射部位无刺激性等损害。 该氟维司群纳米球或微球及其 药物组合物可供皮下注射或静脉注射， 注射后随着载体材料的降解而緩慢 释放出氟维司群， 释药速度可通过调节载体材料中亲水性片段聚乙二醇和 亲脂性片段聚乳酸的分子量来调节， 也就是说， 可以通过调节该载体材料 曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的 HLB值来调节药物的释放和吸 收速度， 从而满足不同的临床需求。 氟维司群纳米球或微球及其药物组合 物， 可用于抗雌激素疗法治疗后无效、 病情进展或激素受体呈阳性的绝经 后妇女转移性晚期乳腺癌的治疗。
本发明提供的氟维司群纳米球或微球及其组合物， 本发明人惊奇地发 现， 氟维司群纳米球或微球的最适宜药物载体是对人体具有较强的生物相 容性的曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物， 采用该载体的纳米球或 微球 剂具有理想的药物释;^和药代动^学表现， 避免了大量刺激性非水 皮肤组织无刺激性损害， 注射后随着载体材料的降解而释放氟维司群， 释 药速度平稳、 可控。 本发明提供的氟维司群纳米球药物载体还可供静脉注 射， 改变了该药不能静脉注射的现状， 为临床提供了一种新的用药途径。 所以， 本发明提供的氟维司群纳米球或微球及其组合物若能开发成商品， 必将代替其油注射剂在临床上的位置， 也将开辟氟维司群临床应用的新局 面， 有着广阔的应用前景。 附图的简要说明
图 1为氟维司群微球样品 1的体外释药曲线图。
图 2为氟维司群微球样品 2的体外释药曲线图。
图 3为大鼠皮下注射氟维司群微球样品 1血浆中平均药物浓度-时间曲 线图。
图 4为大鼠皮下注射氟维司群微球样品 2血浆中平均药物浓度-时间曲 线图。
图 5为氟维司群微球在不同释放介质中的释药曲线图。 实施发明的最佳方式
本发明将结合下述实施例或实施例做进一步详细阐述， 但应当理解， 下述实施例仅仅用于阐述和解释本发明， 而并不限制本发明的范围。
应当理解， 对于本发明中提及但没有详细说明的方法、 步骤、 装置、 仪器、 材料等， 普通技术人员可以采用本领域熟知的相应方法、 步骤、 装 置、 仪器、 材料等， 或者按照本领域的常规知识和技术获得。
除非特别指出， 以下各实施例中所使用的 HPLC法 , 具体的色 i普条件 如下： 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以水 -乙腈 -曱醇（15 : 15 : 70)为 流动相， 检测波长为 285nm, 流速 0.8ml/min, 理论板数按氟维司群峰计 应大于 3000。 实施例 1 : 氟维司群微球及其制备
本实施例为氟维司群微球的成分及其制备方法。 处方：
油相： 氟维司群 0.5g 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 5.0g 二氯曱烷 50ml 水相： 1.0%聚乙烯醇 +0.1%吐温 -80溶液 3000ml 注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量（Mw ) 为 2000/20000, 其结构式为
Figure imgf000010_0001
备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 甲氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 3000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 置 30°C水浴中继续搅拌 2小时， 搅拌速 度 300rpm, 再升温至 35 °C搅拌 0.5小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 以 150μιη筛网过滤 （滤网上几乎没有大于 150μπι的微球） ， 收集滤液， 再以 ΙΟμπι筛网过滤， （滤液中有少量小于 ΙΟμηι的微球） ， 收集微球， 水洗 5次， 每次 500ml, 微球湿品 40°C干燥， 共得干燥品 4.05g, 收率约 73.6%。
适用症： 主要用于乳腺癌的治疗， 可供皮下注射。
主要成分： 氟维司群、 甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 （Mw =2000/20000 ) 。
粒径范围及形态： 10 ~ 150μπι， 以 20 ~ 30μηι居多。
载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 9.0%。
包封率： 72.9%。 实施例 2: 氟维司群微球及其制备
本实施例为另一种氟维司群微球的成分及其制备方法。
处方：
油相： 氟维司群 0.5g 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 5.0g 二氯曱烷 50ml 水相： 1.0%聚乙烯醇 +0.1%吐温 -80溶液 750ml 注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量 （Mw ) 为 2000/40000, 其结构式为
O CH3
「II I ,
CH30 CH2— CH2— 0- C ~" CH— O+ H
m n m~45 n~555
制备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 3000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 置 30°C水浴中继续搅拌 2小时， 搅拌速 度 300rpm, 再升温至 35 °C搅拌 0.5小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 以 150μηι筛网过滤 （滤网上几乎没有大于 150μηι的 1球） , 收集滤液， 再以 ΙΟμιη筛网过滤 （滤液中有少量小于 ΙΟμιη的微球） ， 收集微球， 水 洗 5次， 每次 500ml, 微球湿品 40°C干燥， 共得干燥品 4.41g, 收率约 80%。
适用症： 主要用于乳腺癌的治疗， 可供皮下注射。
主要成分： 氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚（Mw= 2000/40000 ) 。
粒径范围及形态： 10 ~ 150μπι, 以 20 ~ 30μιη居多， 形态较圆整。 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 11.0%。
包封率： 87.7%。 ' 实施例 3: 氟维司群微球及其制备
本实施例为又一种氟维司群微球的成分及其制备方法 '
处方：
油相： 氟维司群 0.5g 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 5-0g 二氯曱烷 50ml 水相: 0.5%聚乙烯醇溶液 750ml 注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量 （Mw ) 为 2000/20000 , 其结构式为
Figure imgf000011_0001
制备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 2800rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 5分钟， 置 35 °C水浴中继续搅拌 4小时， 搅拌速 度 300rpm， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 以 150μπι筛网过滤， 收集滤 液， 再以 ΙΟμιη筛网过滤， 收集微球， 水洗 5次， 每次 500ml, 微球湿品 40°C干燥， 共得干燥品 5.07g, 收率约 92%。
粒径范围及形态： 10 ~ 150μιη， 以 20 ~ 30μηι居多， 以 60 ~ 30μΐΉ次 之， 均较圆整。
载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 8.3%。
包封率： 84.2%。 实施例 4: 氟维司群微球体外释药研究
本实施例为以实施例 1和实施例 2所制备的氟维司群微球作为试验样 品， 对氟维司群微球进行体外释药研究。
1 )试验仪器和试剂
仪器： SHA-A水浴恒温振荡器， 日本 JASCO高效液相色谱仪（UV- 2075型紫外检测器、 PU-2089型进样泵、 AS-2055型自动进样器）
试药： 氟维司群， 纯度 100.0%, 西安力邦制药有限公司。
试剂： 乙腈、 曱醇， 色谱级， 美国 TEDIA公司； 二氯曱烷， 分析 纯， 天津市科密欧化学试剂有限公司； 吐温 -80, 英国 CRODA公司。
试验样品： 氟维司群样品 1 (实施例 1所制备的氟维司群微球） 、 氟 维司群样品 2 (实施例 2所制备的氟维司群微球） ， 西安力邦医药科技有 限责任公司。
色谱条件： 采用高效液相色谱法。 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂， 以水 -乙腈 -曱醇（15: 15: 70)为流动相， 检测波长为 285nm, 流速
0.8ml/min, 理论板数按氟维司群峰计应大于 3000。
2 )试险方法：
取氟维司群微球样品 25mg, 共 6份， 分别精密称定， 分别置于 6个 玻璃输液瓶中， 精密加入事先预热至 37。C的 0.3%吐温 -80溶液 50ml, 用 胶塞密塞， 用铝盖封盖， 迅速以横倒状态固定于 37°C±2°C水浴中' 立即开 始振摇， 水平方向的振幅约 4cm， 振摇频率每分钟 100次， 在振摇后的
1、 2、 4、 8、 24、 28、 40小时， 通过胶塞由各瓶抽取混悬液 lml (如混悬 液中的内容物沉降时， 振摇均一分散后抽取） ， 并向各瓶中补充 0.3%吐 温 -80溶液 lml, 混悬液以 0.2μιη滤膜过滤， 作为供试品溶液。 另取精密 称取氟维司群适量， 加二氯曱烷溶解并稀释成每 lml中含 2.0mg的溶液， 精密量取 lml, 置 25ml量瓶中， 加乙腈至刻度， 摇匀， 作为对照品溶 液。 精密量取对照品溶液与供试品溶液各 20μ1， 注入色谱仪， 记录色谱 图， 按外标法以峰面积计算累积释放量。
3 ) 试验结果及结论：
两种氟维司群微球样品的体外释药结果显示在图 1和图 2中。 由该结 果可见， 两种氟维司群微球样品的释药速度均较平稳且没有突释现象， 但 样品 1的释药速度明显高于样品 2。 表明随着载体材料分子量的增大， 体 外释药速度减慢， 提示通过分子量的大小可以调节氟维司群微球的释药速 度。 实施例 5: 氟维司群微球大鼠体内药代动力学研究
本实施例为以实施例 1和实施例 2所制备的氟维司群微球作为试验样 品， 对氟维司群微球进行大鼠体内药代动力学研究。
1 )试验仪器和试剂
仪器： Micromass Quattro micro液相色谱-质 i "联用仪， 含自动进样 器、 柱温箱、 电喷雾离子化接口、 2695液相色谱仪和 Masslynx 4.0质谱工 作站； METTLER十万分之一电子天平； Milli-Q纯水器； MICROMAX 3591 Centrifuge台式高速离心机（ THERMO ELECTRON ) ； 涡旋混合器 (上海沪西分析仪器厂） 。
试剂： 曱醇， 色谱純， 美国 TEDIA产品； 其余试剂为市售分析纯； 双蒸水， 自制， 并经 Milli-Q纯水器净化。
试药： 氟维司群原料药： 99%。
试验样品： 氟维司群微球样品 1 (实施例 1所制备的氟维司群微 球） ： 含量 9.0%, 氟维司群微球样品 2 (实施例 2所制备的氟维司群微 球） ： 含量 11.0%。
微球样品溶媒（每 lml样品溶媒中含： 甘露醇 50mg、 羧甲基纤维素 钠 5mg、 吐温 -80 lmg及注射用水适量） ： 2瓶， 50ml/瓶。
以上样品均由西安力邦医药科技有限责任公司提供。
氟维司群微球样品均釆用微球样品溶媒配制成 10mg/ml。 大黄素： 内标， 中国药品生物制品检定所提供， 批号： Q756- 200110; 含量测定用。
HPLC条件：
流动相： 甲醇:水 =85:15 (v:v) ；
色谱柱： 100x2.0mm, shim-pack; 预柱 phenomenex C18(ODS
Octadecyl), 4mmx2.0 ID 10/pk; 柱温 35。C; 进样 5 L; 流速 0.2 ml/min;
LC-MS-MS条件：
毛细管电压 3.00 kV; 锥孔电压 30 V; 提取器电压 3.00 V; RF透镜电 压 0.3V; 源温度 120°C; 脱溶剂气温度 400°C; 锥孔反吹气流量 30 L/Hr; 脱溶剂气流量 500 L/Hr; LM1分辨率 13.0; HM1分辨率 13.0; 离 子能量 10.5; 入口- 2; 碰撞 20; 出口 2; LM2分辨率 13.0; HM2分辨率 13.0; 离子能量 10.5; 气体池皮拉尼压力 4.0e-3毫巴；
氟维司群： [M-H+] m/z 605.6→427.4;
大黄素： [M-H+] m/z269.4→225.1。
2) 试验方法：
取 Sprague-Dawley大鼠 （购自中国江苏南通大学实验动物中心） 12 只， 全部为雌性， 体重 180〜220g, 每组 6只动物， 分别为样品 1、 2组。 皮下注射给予不同处方的氟维司群制剂 50mg/kg， 即 lml/200g。 分别于给
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
9 000990
4 )试验结果分析：
样品 1采用重均分子量为 2000-20000的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸 嵌段共聚物作为微球载体材料， 而样品 2采用重均分子量为 2000-40000的 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物作为微球载体材料。 试验数据表 明， 样品 1较样品 2释药速度较快， 释药量大， 达峰时间短， 但半衰期较 样品 2短， 表明随着分子量的增大， 氟维司群微球释药速度减慢， 半衰期 延长， 这与体外释药试验结果相吻合。 由此可见， 通过分子量大小的调 整， 可以获得理想的释药曲线。
另外， 给药部位经病理学检验未见刺激性反应， 表明氟维司群微球有 着较好的生物相容性。 实施例 6: 氟维司群微球在不同释放介质中的体外释药研究
本实施例为以实施例 3所制备的氟维司群微球作为试验样品， 对氟维 司群微球进行在不同释放介质中的体外释药研究。
1 )试验仪器和试剂
仪器： SHA-A水浴恒温振荡器， 日本 JASCO高效液相色谱仪（UV- 2075型紫外检测器、 PU-2089型进样泵、 AS-2055型自动进样器）
试药： 氟维司群， 纯度 100.0%, 西安力邦制药有限公司。
试剂： 乙腈、 甲醇， 色谱级， 美国 TEDIA公司； 二氯曱烷， 分析 纯， 天津市科密欧化学试剂有限公司； 吐温 -80， 英国 CRODA公司。
试验样品： 氟维司群微球（实施例 3所制备的氟维司群微球） ， 西安 力邦医药科技有限责任公司。
色谱条件： 采用高效液相色谱法。 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂， 以水 -乙腈 -曱醇（15: 15: 70)为流动相， 检测波长为 285nm， 流速 0.8ml/min, 理论板数按氟维司群峰计应大于 3000。
2 )试睑方法：
取氟维司群微球样品 25mg， 共 12份， 分别精密称定， 分别置于 I2 个玻璃输液瓶中， 均分为四组， 分别精密加入事先预热至 37°C的释放介质 50ml, 第一组释放介质为 0.3%吐温 -δθ溶液' 第二组为 0.5%吐温- 80溶 液， 第三組为 0.05%十六烷基三甲基溴化铵溶液， 第四组为 0.1%十六烷基 三曱基溴化铵溶液。 用胶塞密塞， 用铝盖封盖， 迅速以横倒状态固定于 37。C土 2°C水浴中， 立即开始振摇， 水平方向的振幅约 4cm' 振摇频率每分 钟 100次， 在振摇后的 1、 2、 4、 20、 27、 44小时， 通过胶塞由各瓶抽取 混悬液 1 ml (如混悬液中的内容物沉降时， 振摇均一分散后抽取） ， 并向 各瓶中补充相应的释放介质 lml， 混悬液以 0.2μπι滤膜过滤， 作为供试品 溶液。 另取精密称取氟维司群适量， 加二氯曱烷溶解并稀释成每 lml中含 2.0mg的溶液， 精密量取 lml， 置 25ml量瓶中， 加乙腈至刻度， 摇匀， 作 为对照品溶液。 精密量取对照品溶液与供试品溶液各 20μ1, 注入色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积计算累积释放量。
3 ) 试验结果及结论：
氟维司群微球在不同释放介质中的释药结果显示在图 5中。 由该结果 可见， 氟维司群微球样品在四组释放介质中的释药速度均较平稳且没有突 释现象。 随着表面活性剂浓度的增大， 释药速度加快， 但吐温 -80溶液组 释药速度的增大现象没有十六烷基三曱基溴化铵溶液组那么明显。 实施例 7 ~ 9为溶剂-非溶剂法制备氟维司群微球的实施例 实施例 7: 采用溶剂-非溶剂法制备氟维司群微球 -1
处方：
溶剂相： 氟维司群 0.05g 甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 1.0g 氯仿 10ml 非溶剂相： 聚异丁酯 0.05g
Figure imgf000016_0001
乳酸嵌段共聚物， 加入氯仿中超声至溶解， 作为溶剂相， 在 6000rpm高速 剪切下， 緩緩加入非溶剂中， 继续搅拌 5分钟， 然后以 300rpm速度搅拌 30分钟， 以 0.5mm筛网过滤， 收集滤液， 再以 20μηι筛网过滤' 收集微 球， 40°C真空干燥 2小时， 即得。
粒径范围及形态： 20μιη ~ 1 ηΐΓη， 以 50 ~ 200μηι居多， 形态较圓整 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 4.6%。
包封率： 67.6%。 实施例 8: 溶剂-非溶剂法制备氟维司群微球 -2
处方：
溶剂相： 氟维司群 0.2g 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 l .Og 司盘 -85 0.05g 二氯甲烷 10ml 石圭油 30ml 非溶剂相： 石油醚 适量 注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量 （Mw ) 为 2000/20000 , 其结构式为
Figure imgf000017_0001
制备方法： 溶剂-非溶剂法制备。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇- 聚乳酸嵌段共聚物和司盘 -85， 加入二氯甲烷， 超声至溶解， 然后在 600rpm搅拌速度下加入硅油中搅拌乳化， 缓緩加入石油醚， 直至微球不 再产生为至， 然后以 300rpm速度搅拌 30分钟， 以 lmm筛网过滤， 收集 滤液， 再以 20μιη筛网过滤， 收集微球， 水洗 5次， 每次 100ml， 40°C干 燥 2小时， 即得。
粒径范围及形态： 20μηι ~ 1 ηιηΊ , 以 50 ~ 500μιη居多， 形态较圆整。 载药量： 釆用 HPLC法测定得载药量为 16.8%。
包封率： 65.5%。 实施例 9: 溶剂-非溶剂法制备氟维司群微球 -3
处方：
溶剂相： 氟维司群
甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 司盘 -85 0.05g 二氯曱烷 20ml 液体石蜡 50ml 非溶剂相： 纯水
注: 甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量（Mw ) 为 2000/40000, 其结构式为
0 CH
「II I ·
CH.0 CH厂 CH2— 0- C ~ CH— O+ H
m n m~45 n~555 制备方法： 溶剂-非溶剂法制备。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇- 聚乳酸嵌段共聚物和司盘 -85 , 加入二氯曱烷， 超声至溶解， 然后在 3000rpm搅拌速度下加入液体石蜡中搅拌乳化， 在 300rpm搅拌速度下緩 緩加入纯水， 直至微球不再产生为至， 继续搅拌 30分钟， 以 600μπι筛网 过滤， 收集滤液， 再以 ΙΟμπι筛网过滤， 收集 球， 水洗 5次， 每次 100ml, 40°C干燥 2小时, 即得。
粒径范围及形态： 10μιη ~ 600μιη， 以 40 ~ 250μπι居多， 形态较圆 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 46.1%t
包封率: 78.8%。 实施例 10 ~ 14为采用液中干燥法制备氟维司群微球的实施例 实施例 10: 采用液中干燥法制备氟维司群微球 -1
处方：
油相： 氟维司群 0.05g 甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 0.5g 二氯曱烷 5ml 水相： 1.0%聚乙烯醇 +0.1%吐温 -80溶液 100ml 注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量 （Mw ) 为 5000/10000 , 其结构式为
Figure imgf000018_0001
m~1 13 n~139 制备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 5000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 置 30。C水浴中继续搅拌 2小时， 搅拌速 度 300rpm， 再升温至 35 °C搅拌 0.5小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 以 150μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 ΙΟμπι筛网过滤， 收集微球， 水洗 5 次， 每次 100ml， 微球湿品 40°C真空干燥， 即得。 .
粒径范围及形态： 10 ~ 150μιη, 以 20 ~ 30μηι居多， 形态较圆整。 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 9.1%。
包封率： 64.5%。 实施例 11: 采用液中干燥法制备氟维司群微球 -2
处方：
0.05g 0-5g 5ml 300ml （Mw ) 为
2000
Figure imgf000019_0001
制备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 3000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 置 30°C水浴中继续搅拌 2小时， 搅拌速 度 300rpm, 再升温至 35 °C搅拌 0.5小时， 再升温至 40°C搅拌 0.5小时， 以 150μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 ΙΟμιη筛网过滤， 收集微球， 水洗 5 次， 每次 200ml, 微球湿品 40°C干燥， 即得。
粒径范围及形态： 10 ~ 150μηι， 以 20 ~ 50μηι居多， 形态较圓整。 载药量： 釆用 HPLC法测定得载药量为 9.5%。
包封率： 68.0%。 实施例 12: 采用液中千燥法制备氟维司群微球 -3 2009/000990 处方：
油相： 氟维司群 o.ig
曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 0.5g 二氯曱烷 5ml 水相: 0.1%羟丙曱纤维素溶液 75ml 注： 曱氧基封端聚乙二醇 睃嵌段共聚物的重均分子量（Mw) 为 2000/40000, 其结构式为
Figure imgf000020_0001
制备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 曱氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 3000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 置 30°C水浴中继续搅拌 3小时， 搅拌速 度 300rpm， 再升温至 40°C搅拌 1小时， 以 150μιη筛网过滤， 收集滤液， 再以 ΙΟμΐΉ筛网过滤， 收集微球， 水洗 5次， 每次 200ml, 微球湿品冷冻 千燥（预冻温度 -45°C, 主干燥温度 25°C ) , 即得。
粒径范围及形态： 10~ 150μπι， 以 20~50μηι居多， 形态较圆整。 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 16.5%。
包封率： 69.7%。 实施例 13: 釆用液中干燥法制备氟维司群微球 -4
处方：
油相： 氟维司群 0.2g 甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 2.0g 二氯曱烷 20ml 水相： 20%甘油、 0.2%吐温 -80溶液 300ml 注： 甲氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量 （Mw) 为 2000/20000, 其结构式为
O CH3
「II I
CH.0 CH2— CH2— 0- C ~~ CH— O H
m n m~45 n=278 制备方法： 釆用液中干燥法。 取氟维司群、 甲氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 3000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 以高压均质机均质 3次， 压力 800bar， 温度为室温， 乳液置 35 °C水浴中继续搅拌 2小时， 搅拌速度 300rpm, 再 升温至 40°C搅拌 1小时， 以 Ι μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ο. ΐ μηι筛网 过滤， 收集微球， 水洗 5次， 每次 100ml, 微球湿品冷冻干燥（预冻温度- 45 °C , 主干燥温度 25 °C ) ， 即得。
粒径范围及形态： 0.1 ~ 1 μιη, 以 0.5 ~ 0.8μιη居多， 形态较圓整。
载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 8.5%。
包封率： 56.5%。 实施例 14: 采用液中干燥法制备氟维司群微球 -5
处方：
油相： 氟维司群 O.lg 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 1.0g 二氯甲烷 10ml 水相： 0.05mol/L硼砂溶液（含 0.1%羟丙曱纤维素） 200ml 注： 曱氧基封端聚乙二醇- 睃嵌段共聚物的重均分子量（Mw ) 为
Figure imgf000021_0001
制备方法： 采用液中干燥法。 取氟维司群、 甲氧基封端聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷超声使溶解， 在 3000rpm高速剪切下， 緩 緩加入水相中， 继续剪切 3分钟， 以微射流泵乳化 5次， 压力 500bar， 温 度为室温， 乳液置 35。C水浴中继续搅拌 2小时， 搅拌速度 300rpm， 再升 温至 40°C搅拌 1小时， 以 Ι μηι筛网过滤， 收集滤液， 再以 Ο. ΐ μηι筛网过 滤， 收集微球， 水洗 5次， 每次 100ml, 微球湿品冷冻干燥（预冻温度- 45 °C， 主干燥温度 25 °C ) ， 即得。
粒径范围及形态： 0.1 ~ 1 μιη, 以 0.3 ~ 0.7μπι居多， 形态较圆整。
载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 9.1%。
包封率： 60.0%。 实施例 15 ~ 17为喷雾干燥法制备氟维司群微球的实施例 实施例 15: 釆用喷雾干燥法制备氟维司群微球 -1
处方：
氟维司群 0.2g
曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 2.0g
单硬脂酸甘油酯类 0.05g
四氢呋喃 50ml 500
喃，
燥，
Figure imgf000022_0001
10%。 干燥完成后， 筛分， 收集 10 ~ 300μηι的微球， 即得。
粒径范围及形态： 10 ~ 300μηι， 以 50 ~ 150μιη居多， 形态较圆整。 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 9.9%。
包封率： 67.7%。 实施例 16: 采用喷雾千燥法制备氟维司群微球 -2
处方：
氟维司群 0.6g
曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 3.0g
胆固醇 O. lg
癸二酸二丁酯 0.15g
二氯曱烷 30ml
注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量（Mw ) 为 2000/20000 , 其结构式为
CH30 CH2— CH厂
m~45 n~278
Figure imgf000022_0002
制备方法： 取曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱 烷， 搅拌使溶解， 依次加入癸二酸二丁酯、 胆固醇、 氟维司群， 搅拌使溶 解， 喷雾干燥， 环风机风量 90%， 气压调到最大， 进风温度 40°C, 蠕动 泵进料速度 10%。 干燥完成后， 筛分， 收集 10~ 300μηι的微球， 即得。
粒径范围及形态： 10~ 300μιη， 以 50~150μηι居多， 形态较圆整。 载药量： 釆用 HPLC法测定得载药量为 19.4%。
包封率： 62.1%。 实施例 17: 釆用喷雾干燥法制备氟维司群微球 -3
处方：
氟维司群 l.Og
曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物 2.0g
二氯曱烷 40ml
注： 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量 （Mw) 为
2000/40000, 其结构式为
CH3〇4 CH厂 CH厂
Figure imgf000023_0001
制备方法： 取氟维司群和曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物， 加入二氯曱烷， 超声使溶解， 喷雾干燥， 环风机风量 90%， 气压调到最 大， 进风温度 40°C, 蠕动泵进料速度 10%。 干燥完成后， 筛分， 收集 10~300μιη的敖球， 即得。
粒径范围及形态： 10~ 300μιη, 以 80~150μιη居多， 形态较圆整。 载药量： 采用 HPLC法测定得载药量为 48.7%。
包封率： 56.5%。

Claims

权 利 要 求
1.一种氟维司群纳米球或微球， 其特征在于， 其含有： 1 ) 氟维司群或 其药学上可接受的盐或其溶剂化物和 2 ) 曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段 共聚物。
2.根据权利要求 1所述的氟维司群纳米球或微球， 其特征在于， 以氟 维司群计， 其含有的氟维司群或其药学上可接受的盐或其溶剂化物为 0.01% ~ 50%重量， 优选为 5% ~ 50%重量， 更优选为 10% ~ 30%重量， 最优 选为 20% ~ 30%重量。
3.根据权利要求 1或 2所述的氟维司群纳米球或微球， 其特征在于， 所述甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物由亲水性片段聚乙二醇和亲脂 性片段聚乳酸组成；
优选地， 所述曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的结构式为
Figure imgf000024_0001
其中： m =4 ~ 454 , n =4 ~ 2778; 优选为 m =11 ~ 227 , n =70 ~ 2083 , 更 优选为 m =22 ~ 113 , n =139 ~ 1111 ;
更优选地， 所述曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的亲水亲油平 衡值 HLB值为 0.01 ~ 19.84； 优选 HLB值为 0.4 ~ 12.0, 更优选 HLB值为 1.47 ~ 15.0。
4.根据权利要求 1至 3中任一项所述的氟维司群纳米球或微球， 其特 征在于， 所述氟维司群纳米球的粒径为 0.1 μηι ~ Ι μηι, 优选为 0.3μιη ~ 0.8μιη; 所述氟维司群微球的粒径为 ΙΟμηι ~ lmm, 优选为 10 ~ 500μιη。
5. 制备权利要求 1至 4中任一项所述氟维司群纳米球或微球的方法， 其特征在于， 所述方法选自溶剂 -非溶剂法、 液中干燥法和喷雾干燥法。
6. 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂-非溶剂法包括 以下步骤：
a.将氟维司群分散于或溶解于溶有曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共 聚物的溶剂系统中；
b.加入非溶剂系统， 以生成微球或纳米球；
c.固化、 收集、 洗涤并干燥； 优选地， 所述曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的溶剂为二氯曱 烷、 氯仿、 曱氢呋喃、 乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地， 所述甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物在所述溶剂系统 中的浓度为 0.1% ~ 50% (g/ml);
优选地， 所述氟维司群在溶有所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共 聚物的溶剂系统中的浓度为 0.01% - 80% (g/ml);
优选地， 所述非溶剂系统是乙醚、 石油醚、 正己烷、 环己烷、 丙酮； 优选地， 所述溶剂系统与非溶剂系统的体积比为 10: 1 - 1 : 10; 和 /或 优选地， 在所述非溶剂系统中还含有抗粘剂； 更优选地， 所述抗粘剂为 聚异丁酯、 聚乙烯和丁基橡胶中的一种或多种； 进一步优选地， 所述抗粘 剂与所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的质量比为 0: 10 ~ 2: 10。
7.根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 所述液中干燥法包括以 下步骤：
a.将氟维司群与所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有机 溶剂中制成油相；
b.将油相加入到水相中并乳化， 得到水包油型 0/W乳液；
c对 0/W乳液进行搅拌并升温， 以使 0/W乳液中的有机溶剂完全挥 发；
d.过滤、 洗涤、 收集并千燥；
优选地， 所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的溶剂为二氯甲 烷、 氯仿、 曱氢呋喃、 乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地， 氟维司群与所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的质 量比为 1 :50 ~ 1 :3； 优选所述甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物在油 相中的浓度为 1% - 50% (g/ml);
优选地， 所述水相为表面活性剂溶液、 单糖或多糖溶液、 多元醇溶 液、 纤维素溶液、 胶质溶液中的一种或几种混合溶液， 水相中溶质的浓度 为 0.01% ~ 50%(g/ml), 且水相的 pH值在 3.0 ~ 10.5的范围内；
优选地， 在水相中所使用的 pH调节剂选自： 无机酸、 有机酸、 无机 碱、 有机碱和緩沖盐； 和 /或
优选地， 油相与水相的体积比为 1 :300 ~ 1 :5。
8.根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于， 所述喷雾干燥法包括以 下步骤： a.将氟维司群溶于或分散于溶有曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚 物的溶剂系统中；
b.以雾状喷到喷雾干燥设备的干燥塔中， 并进行干燥、 分离、 收集； 优选地， 所述曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的溶剂为二氯曱 烷、 氯仿、 甲氢呋喃、 乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地， 所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物在其溶剂系统中 的浓度为 0.1% ~ 50% (g/ml);
优选地， 氟维司群在所述曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的溶 剂系统中溶解或分散的浓度为 0.01% ~ 50% (g/ml);
优选地， 所述干燥塔进风温度为 30°C ~ 80°C ;
优选地， 所述溶剂系统中还含有增塑剂， 更优选地， 所述增塑剂为苯 曱酸二曱酯、 苯曱酸二乙酯、 苯曱酸二丁酯、 癸二酸二丁酯、 枸橼酸三丁 酯.、 乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种； 进一步优选 地， 所述增塑剂与所述曱氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的质量百分 比为 0% ~ 50%； 和 /或
优选地， 所述溶剂系统中还含有抗粘剂， 所述抗粘剂为胆固醇、 单硬 脂酸甘油酯、 滑石粉、 硅胶和硬脂酸锬中的一种或多种， 更优选地， 所述 抗粘剂与所述曱氧基封端聚乙二醇 -聚乳酸嵌段共聚物的质量百分比为 0% ~ 100%。
9.权利要求 1至 4中任一项所述氟维司群纳米球或微球在制备用于治 疗乳腺癌的药物中的用途； 优选地， 所述乳腺癌为晚期乳腺癌， 更优选 地， 所述乳腺癌为抗雌激素疗法治疗后无效、 病情进展或激素受体呈阳性 的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌。
10.—种用于治疗乳腺癌的药物组合物， 其特征在于， 其中包含权利要 求 1至 4中任一项所述氟维司群纳米球或微球。
11.权利要求 1至 4中任一项所述的氟维司群纳米球或微球和权利要求 10所述的药物组合物在治疗乳腺癌中的用途； 优选地， 所述乳腺癌为晚期 乳腺癌； 更优选地， 所述乳腺癌为抗雌激素疗法治疗后无效、 病情进展或 激素受体呈阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌。
12.—种治疗乳腺癌， 尤其是晚期乳腺癌的方法， 其特征在于， 向有需 要的患者给药药学上可接受的有效剂量的权利要求 1至 4中任一项所述氟 维司群纳米球或微球或权利要求 10所述的药物组合物； 优选地， 所述氟维 司群纳米球或 4啟球或药物组合物每 1〜3个月给药一次； 更优选地， 所述给 药途径是皮下注射或静脉注射。
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