CN1412220A - 聚乙二醇－b－聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇－b－聚乳酸两亲性二嵌段共聚物(PEG－b－PLA)的制备方法。其过程是乳酸水溶液和单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物按一定比例加入聚合釜中，在氮气保护下，120℃～160℃减压除水，加入适量的催化剂，在低于20mmHg，160～200℃下继续反应得粗产物，室温下用氯仿溶解，在10℃以下加入丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离或减压抽滤得到PEG－b－PLA两亲性二嵌段共聚物。本发明所制备的聚乙二醇－b－聚乳酸两亲性二嵌段共聚物特点是能够自组装成纳米球，可作为药物控释的纳米载体，也可用于医学和生物检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物(PEG-b-PLA)的制备方法。属于两亲性二嵌段共聚物的制备技术。
背景技术
聚乙二醇-b-聚乳酸二嵌段共聚物(PEG-b-PLA)的结构式为：
HO[COCH(CH3)O]m[CH2CH2O]nR′ (1)式中R′＝CH3，CH2CH3等基团。
这种两亲性二嵌段共聚物可生物降解，而且在水中能够自组装成稳定的纳米粒子，是一种非常有潜力的纳米药物载体。
文献和专利报道的PEG-b-PLA二嵌段共聚物的制备方法主要有两种。第一种方法是采用锡盐类化合物作催化剂，通过聚乙二醇单甲醚(mPEG)与丙交酯开环聚合制备。一般反应机理如下：
这种PEG-b-PLA的制备方法的工艺过程主要包括干燥、反应、提纯。详细过程是高纯度的丙交酯和聚乙二醇按一定比例加入干燥的反应器中，加入适量的催化剂(主要是锌酸亚锡)，在70℃减压干燥2小时，真空下密封反应器，共聚反应在170℃进行5个小时，产物溶于二氯甲烷，用过量的石油醚作沉淀剂，在40-60℃使PEG-b-PLA沉淀出来，真空干燥。或把反应物溶于甲苯，通过蒸发部分甲苯除去微量水，然后加入催化剂的甲苯溶液，在回流温度下反应8小时后，对产物进行提纯。该方法中以甲苯为溶剂会对产品和环境产生污染。
第二种方法是采用阴离子开环聚合反应，常用的阴离子型催化剂有醇钠、醇钾、丁基锂等。一种α-乙缩醛-PEG-PLA嵌段共聚物的制备反应机理如下式所示：
这种方法是采用末端带有反应基团的PEG与丙交酯共聚，末端带有反应基团的PEG是通过带有保护功能基团的烷氧基钾引发环氧乙烷聚合来制备，整个反应可在同一反应器内完成。详细过程是，等摩尔的萘钾和烷氧基醇溶于四氢呋喃，搅拌数分钟后通过冷的注射器加入浓缩的环氧乙烷，室温反应2天，生成粘稠溶液，然后加入丙交酯的四氢呋喃溶液，聚合反应继续进行4个小时，反应产物用30倍的冷的异丙醇沉淀，得到PEG-b-PLA两亲性二嵌段共聚物。这种阴离子开环聚合工艺较复杂，很难实现工业化生产。
上述两种PEG-b-PLA的制备方法均使用聚乙二醇单甲醚和丙交酯为原料，其中丙交酯价格昂贵，以其为原料合成的PEG-b-PLA生产成本高，产品价格昂贵，作为药物载体会大大增加制剂成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备方法，该方法工艺简单、制备过程稳定可靠，并且能够按照使用要求调节PEG-b-PLA的分子量，采用的原料丰富、易得。所制备的共聚物能够在水中自组装成稳定的纳米粒子，对疏水性药物具有良好的包裹性能。
为达到上述目的，本发明是通过下述技术方案加以实现的：采用乳酸和单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物为原料，经减压除水，在催化剂作用下直接进行熔融缩聚反应，产物经沉析和过滤分离后得到聚乙二醇—聚乳酸两亲性二嵌段共聚物，其特征在于：以乳酸和分子量为500～20000的单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物按0.5～5投料比加入聚合釜，密封后，在氮气保护下，120～160℃减压除水2～4小时，加入0.01～0.1份的锌酸亚锡，或氯化亚锡，或对甲苯磺酸催化剂，在低于20mmHg的压力，160℃～200℃下反应8～30个小时。粗产物在20℃～30℃下用氯仿溶解，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离或减压抽滤得到PEG-b-PLA两亲性二嵌段共聚物。
上述的乳酸可直接使用纯度为75％～90％的乳酸水溶液，乳酸种类为L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸。
上述的单封端的聚乙二醇包括聚乙二醇单烷基醚、聚乙二醇单烷基酯等单封端的聚乙二醇衍生物，单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物包括烷基醚或烷基酯单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物。
乳酸和聚乙二醇单元的用量对共聚物的性能影响较大，随着乳酸用量的增大，共聚物疏水链段相对分子量增大，使共聚物在水中的分散能力减弱。乳酸与聚乙二醇的投料比优选在0.5～5范围。
本发明方法制备的PEG-b-PLA两亲性二嵌段共聚物大分子在水中能够自发地组装成纳米球。光散射测定结果显示PEG-b-PLA在水中自组装微球的尺寸在40～200nm之间，且具有较窄的粒径分布(分散指数＜0.2)。PEG-b-PLA自组装纳米球的粒径与两嵌段的比例及分子量有关，一般随亲水段PEG比例的增大而减小，随分子量的增大而增大。通过调节两嵌段的比例和分子量，能够获得不同粒径的PEG-b-PLA纳米球。
PEG-b-PLA能够在体内生物降解，降解产物无毒无害，因此，本发明方法制备的PEG-b-PLA两亲性嵌段共聚物可作为一种优良的药物载体，是开发疏水性药物纳米制剂的优良辅料。
具体实施方式
下面再以实施例对本发明进一步加以说明。
实施例1：
在一圆底烧瓶中加入88％的L-乳酸溶液17g，分子量为2000的聚乙二醇单甲醚15g，密封后，在氮气保护下，140℃减压除水2小时。然后常压下加催化剂辛酸亚锡0.06g，在200℃、低于20mmHg压力、通氮气的条件下进行熔融缩聚反应8小时。反应结束后，把产物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离，30℃～50℃真空干燥得产物。
实施例2：
装置与操作同实施例1，在烧瓶中加入88％的L-乳酸溶液27g，分子量为2000的聚乙二醇单甲醚6g，密封后，在氮气保护下，140℃减压除水2小时。然后常压下加催化剂辛酸亚锡0.06g，在200℃，在低于20mmHg压力下，通氮气的条件下进行熔融缩聚反应8小时。反应结束后，把产物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离，30～50℃真空干燥得产物。
实施例3：
装置与操作同实施例1，在烧瓶中加入88％的L-乳酸溶液17g，分子量为2000的聚乙二醇单甲醚15g，密封后，在氮气保护下，140℃减压除水2小时。然后常压下加催化剂辛酸亚锡0.06g，等摩尔的对甲苯磺酸0.028g，在200℃，在低于20mmHg压力下，通氮气的条件下进行熔融缩聚反应8小时。反应结束后，把产物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离，30℃～50℃真空干燥得产物。
实施例4：
装置与操作同实施例1，在烧瓶中加入85％D，L-乳酸溶液17.6g，分子量为2000的聚乙二醇单甲醚15g，密封后，在氮气保护下，140℃减压除水2小时。然后常压下加催化剂辛酸亚锡0.06g，等摩尔的对甲苯磺酸0.028g，在200℃，在低于20mmHg压力下，通氮气的条件下进行熔融缩聚反应8小时。反应结束后，把产物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离，30℃～50℃真空干燥得产物。
实施例5：
装置与操作同实施例4，在烧瓶中加入85％的D，L-乳酸溶液17.6g，分子量为5000的聚乙二醇单甲醚15g，密封后，在氮气保护下，140℃减压除水2小时。然后常压下加催化剂辛酸亚锡0.06g，等摩尔的对甲苯磺酸0.028g，在200℃，在低于20mmHg压力下，通氮气的条件下进行熔融缩聚反应8小时。反应结束后，把产物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离，30℃～50℃真空干燥得产物。
实施例6：
装置与操作同实施例1～5，其中的聚乙二醇单甲醚改为聚乙二醇单乙醚或其它单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物。
Claims (3)
1.一种聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备方法，该方法采用乳酸和单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物为原料，经减压除水，在催化剂作用下直接进行熔融缩聚反应，产物经沉析和过滤分离后得到聚乙二醇—聚乳酸两亲性二嵌段共聚物，其特征在于：以乳酸和分子量为500～20000的单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物按0.5～5投料比加入聚合釜，密封后，在氮气保护下，120～160℃减压除水2～4小时，加入0.01～0.1份的锌酸亚锡，或氯化亚锡，或对甲苯磺酸催化剂，在低于20mmHg的压力，160℃～200℃下反应8～30个小时，粗产物在20℃～30℃下用氯仿溶解，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离或减压抽滤得到PEG-b-PLA两亲性二嵌段共聚物。
2.按权利要求1所述的聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述的乳酸纯度为75％～90％的乳酸水溶液，乳酸种类为L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸。
3.按权利要求1所述的聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述的单封端的聚乙二醇包括聚乙二醇单烷基醚、聚乙二醇单烷基酯等单封端的聚乙二醇衍生物，单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物包括烷基醚或烷基酯单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物。
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