CN116041673A - 一种聚己内酯及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物合成，具体涉及一种聚己内酯及其合成方法。聚己内酯合成方法包括如下步骤：在氮气保护条件下，向反应釜中加入聚合单体ε‑己内酯、溶剂甲苯和封端剂脂肪醇，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂引发反应。本发明所述方法通过调整催化剂的添加温度，可有效地控制反应的聚合度，提高聚已内酯的产率和纯度，节省了反应原料，提高了反应效率。

Description

一种聚己内酯及其合成方法

技术领域

本发明涉及化合物合成，具体涉及一种聚己内酯及其合成方法。

背景技术

聚己内酯是一种可完全生物降解的材料，具有良好的生物降解性、生物相容性、药物透过性、低熔点等特征，使其在生物材料，医药领域的应用极为广泛，如外科缝合线、药物缓释体系、组织工程支架等。

聚己内酯稳定性好，有效的刺激人体胶原蛋白。针对面颊，下巴及太阳穴凹陷等问题作出显著的轮廓修饰效果，同时能够增强皮肤弹性，改变皮质。目前国内聚己内酯的合成工艺主要涉及阴离子开环聚合、阳离子开环聚合、单体活化型开环聚合和配位-插入型开环聚合等方式。但是目前上述的合成工艺主要还处在前期研发阶段，聚己内酯聚合度控制不稳定，聚合反应完成后无法有效地去除反应体系中的单体及低聚物，无法实现规模化地工业化生产，更无法满足医学应用的标准。

发明内容

本发明旨在至少解决以上现有技术问题之一。

本发明提供一种聚合度控制稳定，纯度高，可满足医学应用标准进行规模化工业生产的聚己内酯的生产方法。

一种聚己内酯的合成方法，包括如下步骤：

氮气保护条件下，向反应釜中加入聚合单体ε-己内酯、溶剂甲苯或二甲苯和封端剂脂肪醇，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂引发反应。

本发明发现，在上述反应条件下，尤其调整当反应体系的温度达到115±5℃时添加催化剂，与常温加入催化剂相比，聚合反应时间短，可有效地控制聚合度，避免了常温添加催化剂后程序升温过程中低聚物的产生，大大减少了产物中低聚物和单体的含量。

优选地，所述催化剂为异辛酸亚锡、氯化亚锡、辛酸亚锡、异丙醇铝或二乙烯基锌；更优选异辛酸亚锡。

在本发明所述条件下进行反应，只要选择可催化ε-己内酯的缩合反应进行的催化剂即可，当选择异辛酸亚锡、氯化亚锡、辛酸亚锡、异丙醇铝或二乙烯基锌可取得较好地催化效果，尤其当选择异辛酸亚锡作为催化剂时效果更为优异。

优选地，所述封端剂脂肪醇为碳原子数14～18的脂肪醇。

优选地，ε-己内酯与脂肪醇的质量比为1:0.005～0.02。在上述用量下，可生成重均分子量范围在35000～45000相对稳定的聚己内酯聚合物，重均分子量在35000～45000范围内聚合物性质相对稳定，既不会产生降解周期短的聚己内酯聚合物，也不会产生降解周期性长刚性结构的聚己内酯聚合物，因此更适作为合医用器械材料。

优选地，聚合反应在反应釜中通过回流反应的方式进行反应。

优选地，本发明的方法还包括反应完毕后对产物进行纯化的操作，具体的，将反应所得产物浓缩蒸干溶剂，向残留物中添加乙酸乙酯溶解，再添加无水乙醇析出聚己内酯晶体。

现有技术的合成方法均可制备得到一定纯度的聚己内酯，但是由于无法将聚己内酯与反应过程中生成的低聚物和未反应的单体进行有效地分离纯化，因此无法满足医用要求，无法进行大规模地生产应用，本发明通过上述操作，可有效地实现聚己内酯的纯化，实现大规模地生产应用。

优选地，浓缩蒸干溶剂时的温度为35～45℃。

优选地，所述ε-己内酯、乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:1.5～2.5:8～10。在上述用量下，可实现对聚己内酯的有效纯化。

优选地，析晶温度为24～26℃。

更优选地，所述ε-己内酯、乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:8～10。

优选地，将反应所得产物浓缩蒸干溶剂前，对反应所得产物进行如下处理，用乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，溶液体系再次分层后干燥有机相去除水分。通过上述操作，可有效去除反应体系催化剂锡类物质残留。

作为优选地操作方式，蒸干溶剂后向残留物中添加乙酸乙酯溶解残留物时，残留物与乙酸乙酯的质量体积比为1：7～10。

作为优选地操作方式，溶液体系再次分层后，用无水硫酸盐与有机相混合的方式来干燥有机相，可选硫酸镁、硫酸钠等

作为优选地操作方式，本发明的方法包括如下步骤：

1)聚合反应：在氮气保护条件下，向反应釜中加入聚合单体ε-己内酯、溶剂甲苯或二甲苯，充分搅拌使ε-己内酯充分溶于溶剂中，加入封端剂脂肪醇，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂引发反应，继续对反应釜进行加热至温度为110～120℃

2)产物纯化：聚合反应结束后，用乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，溶液体系再次分层后分离有机相，并对有机相进行干燥去除水分，将干燥后的有机相加热蒸干有机溶剂，得残留物，向残留物中添加乙酸乙酯溶解，再添加无水乙醇析出聚己内酯晶体。

本发明所述聚己内酯的合成路线为：

本发明还保护由本发明所述方法制备得到的聚己内酯，其实际为一种聚己内酯-脂肪醇共聚物。

本发明所述聚己内酯-脂肪醇共聚物的结构式为：

其中X为6～18，n为306～394。

本发明所述聚己内酯的分子量为35000～45000，聚合度为306～394。

本发明所述的聚己内酯-脂肪醇共聚物具有可塑性，具有一定刚性结构特性，降解周期长，无毒无公害，更适合作为医用器械材料。

本发明具有如下有益效果：

1)本发明所述方法通过调整催化剂的添加温度，可有效地控制反应的聚合度，提高聚己内酯聚合物的产率，节省了反应原料，提高了反应效率。

2)本发明进一步提出了产物的纯化方案，可对产物进行理想地纯化，得到纯度满足医用要求的聚己内酯。

总之，本发明通过优化反应步骤和纯化步骤，可得到一种纯度高、满足医用要求而且可进行大规模工业化生产的聚己内酯。

附图说明

图1为实施例1所得的聚己内酯液相色谱图。

图2为实施例1所得的聚己内酯核磁氢谱结构确证。

图3为本发明所述方法的工艺流程图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

以下实施例中涉及的原料试剂均为购置得到。

实施例1

本实施例提供一种聚己内酯的合成方法(其工艺流程图如图3所示)，包括如下步骤：

1)聚合反应：在氮气保护条件下，向20L的搪玻璃/玻璃反应釜中加入聚合单体ε-己内酯3.0kg、溶剂甲苯7.5L，充分搅拌使ε-己内酯充分溶于甲苯中，加入封端剂脂肪醇十四醇18.41g，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂异辛酸亚锡42.59g引发反应，反应过程中进行回流反应，GPC监测至反应完全；

2)产物纯化：聚合反应结束后，用21L乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，洗涤后的体系再次分层后将有机相取出与无水硫酸镁充分混合去除有机相中的水分，然后过滤去除无水硫酸镁，将所得有机相加热在40℃的条件下蒸干有机溶剂，得残留物，向残留物中添加乙酸乙酯6L，溶解所述残留物，再添加无水乙醇12L析出聚己内酯晶体，将晶体进行过滤后烘干后得聚己内酯。

实施例2

本实施例提供一种聚己内酯的合成方法，包括如下步骤：

1)聚合反应：在氮气保护条件下，向20L的玻璃反应釜中加入聚合单体ε-己内酯3.0kg、溶剂二甲苯7.5L，充分搅拌使ε-己内酯充分溶于甲苯中，加入封端剂脂肪醇十六醇20.82g，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂异辛酸亚锡42.59g引发反应，反应过程中进行回流反应，GPC监测直至反应完全；

2)产物纯化：聚合反应结束后，用21L乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，洗涤后的体系再次分层后将有机相取出与无水硫酸镁充分混合去除有机相中的水分，然后过滤去除无水硫酸镁，将所得有机相加热在40℃的条件下蒸干有机溶剂，得残留物，向残留物中添加乙酸乙酯6L，溶解所述残留物，再添加无水乙醇12L析出聚己内酯晶体，将晶体进行过滤后烘干后得聚己内酯。

实施例3

本实施例提供一种聚己内酯的合成方法，包括如下步骤：

1)聚合反应：在氮气保护条件下，向20L的玻璃反应釜中加入聚合单体ε-己内酯3.0kg、溶剂甲苯7.5L，充分搅拌使ε-己内酯充分溶于甲苯中，加入封端剂脂醇十八醇23.23g，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂异辛酸亚锡42.59g引发反应，反应过程中进行回流反应，GPC监测至反应完全；

2)产物纯化：聚合反应结束后，用21L乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，洗涤后的体系再次分层后将有机相取出与无水硫酸镁充分混合去除有机相中的水分，然后过滤去除无水硫酸镁，将所得有机相加热在40℃的条件下蒸干有机溶剂，得残留物，向残留物中添加乙酸乙酯6L，溶解所述残留物，再添加无水乙醇12L析出聚己内酯晶体，将晶体进行过滤后烘干后得聚己内酯。

对比例1

本实施例与实施例1相比，其区别仅在于，最初添加反应物料时即添加催化剂，具体的，包括如下步骤：

1)聚合反应：在氮气保护条件下，向20L的玻璃反应釜中加入聚合单体ε-己内酯3.0kg、溶剂甲苯7.5L，充分搅拌使ε-己内酯充分溶于甲苯中，加入封端剂脂肪醇十四醇18.41g，加入催化剂异辛酸亚锡42.59g引发反应，反应过程中进行回流反应，GPC监测反应至反应完全；

2)产物纯化：聚合反应结束后，用21L乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，洗涤后的体系再次分层后将有机相取出与无水硫酸镁充分混合去除有机相中的水分，然后过滤去除无水硫酸镁，将所得有机相加热在40℃的条件下蒸干有机溶剂，得残留物，向残留物中添加乙酸乙酯6L，溶解所述残留物，再添加无水乙醇12L析出聚己内酯晶体，将晶体进行过滤后烘干后得聚己内酯。

对比例2

本实施例与实施例2相比，其区别仅在于，除步骤1)中催化剂的添加时间不同外，步骤2)中纯化试剂的用量也不同，具体的，包括如下步骤：

1)聚合反应：在氮气保护条件下，向20L的玻璃反应釜中加入聚合单体ε-己内酯3.0kg、溶剂甲苯7.5L，充分搅拌使ε-己内酯充分溶于甲苯中，加入封端剂脂肪醇十六醇20.82g，加入催化剂异辛酸亚锡42.59g引发反应，反应过程中体系程序升温至回流，进行回流反应，然后保持回流反应18h，GPC监测至反应完全；

2)产物纯化：聚合反应结束后，用乙酸乙酯21L溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，溶液体系再次分层后将有机相与无水硫酸镁充分混合，过滤去除无水硫酸镁，将所得有机相加热在40℃的条件下蒸干有机溶剂，得残留物，向残留物中添加乙酸乙酯9L，溶解所述残留物，再添加无水乙醇12L析出聚己内酯晶体，将晶体进行过滤后烘干后得聚己内酯。

实验例1

本实验例对实施例1所得的聚己内酯进行液相色谱分析，其图如图1：

由图1可知实施例1的工艺过程制得的聚己内酯中，无起始物料单体己内酯残留，说明该操作过程对己内酯的去除效果理想。

本实验例还对实施例1所得的聚己内酯进行核磁氢谱结构确证，其图如图2，由图可知聚己内酯材料合成采用封端剂，根据核磁氢谱结构解析封端剂为十四醇、十六醇、十八醇中一种。

实验例2

本实验例对实施例1～4和对比例1～2的所得产物进行分析，结果如下：

表1

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2
						聚己内酯重均分子量	37600	40000	37000	12000	13000
聚己内酯产率(％)	80	79	77	65	63
						聚己内酯聚合度	306	306	306	87	87

由以上数据可知，采用本发明的方法制备得到的聚己内酯聚合度高，重均分子量高，而且通过合成方法和回收方法的双重优化，产率也有明显提高。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种聚己内酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气保护条件下，向反应釜中加入聚合单体ε-己内酯、溶剂甲苯或二甲苯和封端剂脂肪醇，对反应釜进行加热，当温度达到115±5℃时，向其中加入催化剂引发反应。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为异辛酸亚锡、氯化亚锡、辛酸亚锡、异丙醇铝或二乙烯基锌；优选异辛酸亚锡。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述封端剂脂肪醇为碳原子数14～18的脂肪醇。

4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，ε-己内酯与脂肪醇的质量比为1：0.005～0.02。

5.根据权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于，聚合反应在反应釜中通过回流反应的方式进行。

6.根据权利要求1～5任一项所述的合成方法，其特征在于，还包括反应完毕后对产物进行纯化的操作，将反应所得产物浓缩蒸干溶剂，向残留物中添加乙酸乙酯溶解，再添加无水乙醇析出聚己内酯晶体。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述ε-己内酯、乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:1.5～2.5:8～10，和/或，析晶温度为24～26℃。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，将反应所得产物浓缩蒸干溶剂前，对反应所得产物进行如下处理，用乙酸乙酯溶解反应所得产物，溶液体系分层后用纯化水洗涤有机相，溶液体系再次分层后干燥有机相。

9.一种聚己内酯，其特征在于，由权利要求1～8任一项所述方法制备得到。

10.一种聚己内酯-脂肪醇共聚物，其特征在于，其结构式为：

其中X为6～18，n为306～394。

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