CN101240061A

CN101240061A - 载药用聚外消旋乳酸的合成方法

Info

Publication number: CN101240061A
Application number: CNA2008100264305A
Authority: CN
Inventors: 林雅铃; 张安强; 王炼石
Original assignee: South China Agricultural University
Current assignee: South China Agricultural University
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2008-02-22
Publication date: 2008-08-13
Anticipated expiration: 2028-02-22
Also published as: CN101240061B

Abstract

本发明公开了一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法：将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小时，冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀，沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消旋乳酸。本发明可采用价格低廉的市售D，L－乳酸水溶液作为原料，经减压除水并减压精馏后得到外消旋乳酸，既可大大降低聚乳酸的合成成本，又使得后续的聚合过程稳定可控。所使用的合成方法的合成工艺简单、产率较高、产物纯净、分子量及其分布较为稳定可控。所合成的聚外消旋乳酸具有良好的载药特性和药物缓释特性，可用作药物输送的载体，制成药物缓释膜和缓释微球。

Description

载药用聚外消旋乳酸的合成方法

技术领域

本发明属于载药用材料的制备领域，特别涉及一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法。

背景技术

聚乳酸(PLA)可以通过间接法或直接法合成。间接法也称为二步法，指的是以丙交酯为原料进行开环聚合反应，即乳酸首先经过脱水、缩聚和高温热降解得到丙交酯，丙交酯经过多次重结晶纯化后，在一定催化体系下开环聚合成聚乳酸。间接法是目前工业生产聚乳酸的主要工艺，可以采用本体或溶液聚合，可获得分子量在10万以上的高分子量聚乳酸。但间接法工艺路线冗长，其中的高纯度丙交酯制备工艺中涉及真空精馏和多次重结晶提纯，使得丙交酯的收率低，溶剂耗量大，因而导致生产成本高，设备投资大，限制了聚乳酸的大规模应用。而直接法即以乳酸为原料进行缩合聚合反应。直接缩聚反应是一个平衡反应，因此，在聚合反应后期，微量水份的排除以及控制解聚都很困难，这往往限制了最终可用的PLA的相对分子质量。由于直接缩合法合成出的聚乳酸分子量较低，作为强度材料以前未曾引起人们的重视。随着聚乳酸作为医用高分子材料的广泛应用，特别是在药物缓释、控释方面的研究的深入，发现作为药物输送载体的可降解聚合物并不需要太高的分子量，分子量在5000以上就可用于药物输送与缓、控释载体。对于聚乳酸而言，则期望获得较低分子量聚乳酸作为药物载体，使其在体内迅速降解，因此，聚乳酸常被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释载体，不仅有效地增加了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，而且减少了药物对肝、肾等的副作用。

国内外关于直接法合成聚乳酸的研究多采用左消旋乳酸(L-LA)作为原料，在不添加催化剂或添加少量催化剂的条件下，通过溶液聚合或熔融缩聚，可得到分子量为数千至十万的聚乳酸。但L-LA价格较高，且所合成的聚左旋乳酸(PLLA)具有一定的结晶性，降解速度较慢。如能以价格低廉很多的外消旋乳酸(D，L-LA)为原料，直接合成聚外消旋乳酸(PDLLA)，则可显著降低聚乳酸的成本，且由于PDLLA为无定形态，降解速率较PLLA要快，有利于聚乳酸在人体内的降解和吸收。

目前，国内外已经有以溶液聚合法用外消旋乳酸(D，L-LA)直接合成PDLLA的报道，以二苄醚为共沸剂时重均分子量不超过3500，使用二苯醚时重均分子量可以接近40000。与乳酸先环化合成为丙交酯、再由丙交酯开环聚合的间接法相比，直接溶液聚合法工艺简单，化学原料及试剂使用量少，具有一定的优势。但是，高沸点共沸溶剂的引入，使得最后难以从聚乳酸中彻底脱除二苯醚等残留溶剂，既增加了工艺控制的难度，又不利于产品的纯化，使得到的聚合物价格昂贵，且往往由于具有残留溶剂的难闻气味而影响PDLLA的应用，尤其是在医学和药用领域的应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法，该方法的合成工艺简单、产物收率较高，所制得的载药用聚外消旋乳酸分子量合适且稳定可控，可用作药物输送载体。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步骤：首先按外消旋乳酸∶催化剂∶有机溶剂∶极性溶剂的重量比为100∶0.1～2.0∶100～500∶200～1000的配比备料；然后将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，升温至140～190℃，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小时，待产物冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀，沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消旋乳酸；所述有机溶剂为三氯甲烷或丙酮或四氢呋喃；所述极性溶剂为甲醇、乙醇或水。

所述催化剂为锡类化合物中的一种或一种以上的混合物、锌类化合物中的一种或一种以上的混合物或锡类化合物与锌类化合物的混合物，如锡粉、氧化亚锡、氯化锡、氯化亚锡、硫酸亚锡、辛酸亚锡、草酸亚锡、三氧化二锡、氧化锌、氯化锌、硫酸锌、硬脂酸锌中的一种或一种以上的混合物。

由于市售外消旋乳酸水溶液含有10～15％的游离水分和其他杂质如糖类、乳酸自聚体等，直接聚合将得不到有价值的产物，且产物中的杂质较多，因此聚合前需进行提纯处理。本发明的外消旋乳酸可由价格低廉的市售外消旋乳酸水溶液经过如下提纯处理得到：将外消旋乳酸(D，L-LA)水溶液在真空度为0.1～10kPa，温度为60～90℃条件下，减压蒸馏1～5h，得到预除水外消旋乳酸，然后将预除水外消旋乳酸快速升温至140～190℃，在0.1～10kPa下减压蒸馏，收集馏分，即得到所需的外消旋乳酸。

为使外消旋乳酸在熔融聚合的初期过程中不至于过多地被蒸馏出来，应采用逐步升温的方法：在1～6小时内从室温逐步升温至140～190℃，并在温度达到125℃时减压至0.1～10kPa。

优选过滤为减压抽滤。

所述的干燥为真空干燥或常温自然晾干或低于60℃的热空气干燥。

由上述方法所制得的载药用聚外消旋乳酸重均分子量在4000～30000之间，分子量分布指数为1.2～5.5。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

(1)本发明可采用价格低廉的市售外消旋乳酸水溶液作为原料，可大大降低聚乳酸的合成成本；

(2)本发明对市售外消旋乳酸水溶液进行预除水处理和减压精馏处理，有效去除了市售外消旋乳酸水溶液中所含的游离水分和不利于提高聚合度的少量杂质，使得后续的聚合过程稳定可控；

(3)本发明采用无毒或低毒的锡类化合物或锌类化合物作为催化剂，通过熔融缩聚的方法进行合成，其合成工艺简单、产率较高(60～80％)、产物纯净、分子量及其分布较为稳定可控；

(4)本发明合成工艺流程简单，设备投资低，适合于工业化生产；

(5)本发明所合成的PDLLA已用作药物输送的载体，制成药物缓释膜和缓释微球。通过对本发明所合成的不同分子量的PDLLA的载药和体外释放特性进行研究，发现本发明所合成的PDLLA具有良好的载药特性和药物缓释特性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

按外消旋乳酸∶催化剂(辛酸亚锡)∶有机溶剂(三氯甲烷)∶极性溶剂(甲醇)的重量比为100∶0.5∶150∶700的配比备料；然后将100g外消旋乳酸与0.5g辛酸亚锡在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在4h内由室温逐步升温至150℃，当温度达到125℃时，开始减压至0.1kPa，继续升温至温度达到150℃后，在150℃、0.1kPa条件下熔融缩聚9h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入500g甲醇，析出白色沉淀，将沉淀产物减压抽滤并用200g甲醇洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在40℃、0.1kPa下真空干燥12h，得到66g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为66％。所制得的聚外消旋乳酸采用美国产Waters 1515 Breeze GPC凝胶色谱仪测定产物的分子量及分子量分布，以四氢呋喃作为流动相，流动速率为1ml/min，色谱柱柱温为40℃；本实施例所制得的聚外消旋乳酸的重均分子量为1.95×10⁴，分子量分布系数为1.4。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的紫杉醇/PDLLA缓释微球，其药物包封率为95％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于5％，7d总释放率为95％，说明所制备的紫杉醇/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例2

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为10％的市售外消旋乳酸水溶液，在60℃和0.1kPa下减压除水3h，得到450g预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至160℃，在真空度为0.1kPa下减压蒸馏2h，收集馏分，得到145g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(辛酸亚锡)∶有机溶剂(三氯甲烷)∶极性溶剂(甲醇)的重量比为100∶1.0∶150∶600的配比备料；然后将100g外消旋乳酸与1.0g辛酸亚锡在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在4h内由室温逐步升温至160℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到160℃后，继续减压至0.1kPa，在160℃、0.1kPa条件下熔融缩聚8h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入500g甲醇，析出白色沉淀，将沉淀产物减压抽滤并用100g甲醇洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在40℃、0.1kPa下真空干燥12h，得到67g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为67％。所制得的聚外消旋乳酸采用美国产Waters 1515 Breeze GPC凝胶色谱仪测定产物的分子量及分子量分布，以四氢呋喃作为流动相，流动速率为1ml/min，色谱柱柱温为40℃；本实施例所制得的聚外消旋乳酸的重均分子量为2.0×10⁴，分子量分布系数为1.2。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的紫杉醇/PDLLA缓释微球，其药物包封率为97％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于5％，7d总释放率为92％，说明所制备的紫杉醇/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例3

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为15％的市售外消旋乳酸水溶液，在70℃和0.2kPa下减压除水2.5h，得到425g预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至170℃，在真空度为0.3kPa下减压蒸馏2h，收集馏分，得到140g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(氯化亚锡)∶有机溶剂(三氯甲烷)∶极性溶剂(甲醇)的重量比为100∶0.5∶150∶1000的配比备料；然后将100g外消旋乳酸与0.5g氯化亚锡在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在6h内由室温逐步升温至170℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到170℃后，继续减压至0.2kPa，在170℃、0.2kPa条件下熔融缩聚6h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入300g甲醇，得到白色沉淀。将沉淀物减压抽滤并用700g甲醇洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在常温下干燥3天，得到65g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为65％。测定其重均分子量为1.8×10⁴，分子量分布系数为1.9。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的红霉素/PDLLA缓释微球，其药物包封率为93％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于4％，7d总释放率为95％，说明所制备的红霉素/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例4

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为10～15％的市售外消旋乳酸水溶液，在90℃和10kPa下减压除水5h，得到预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至140℃，在真空度为0.1kPa下减压蒸馏3h，收集馏分，得到135g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(硫酸亚锡与草酸亚锡以及氯化亚锡的混合物)∶有机溶剂(四氢呋喃)∶极性溶剂(乙醇)的重量比为100∶0.9∶100∶200的配比备料；然后将100g外消旋乳酸、硫酸亚锡与草酸亚锡以及氯化亚锡的混合物(0.9g，质量比为1∶1∶1)在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在6h内由室温逐步升温至190℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到190℃后，继续减压至0.5kPa，在190℃、0.5kPa条件下熔融缩聚4h，聚合结束后，待产物冷却，加入100g四氢呋喃，充分溶解后加入160g乙醇，得到白色沉淀。将沉淀物减压抽滤并用40g乙醇洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在50℃、0.5kPa下真空干燥12h，得到62g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为62％。测定其重均分子量为1.3×10⁴，分子量分布系数为2.2。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的环丙沙星/PDLLA缓释微球，其药物包封率为95％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于4％，7d总释放率为93％，说明所制备的环丙沙星/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例5

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为15％的市售外消旋乳酸水溶液，在60℃和1kPa下减压除水5h，得到425g预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至190℃，在真空度为0.1kPa下减压蒸馏2h，收集馏分，得到142g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(氧化锌)∶有机溶剂(三氯甲烷)∶极性溶剂(水)的重量比为100∶2.0∶150∶400的配比备料；然后将100g外消旋乳酸与2.0g氧化锌在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在3h内由室温逐步升温至170℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到170℃后，继续减压至5kPa，在170℃、5kPa条件下熔融缩聚8h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入300g水，得到白色沉淀。将沉淀物减压抽滤并用100g水洗涤，得到白色滤饼。将滤饼于50℃的热空气干燥20h，得到60g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为60％。测定其重均分子量为1.2×10⁴，分子量分布系数为2.2。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的蛋白质/PDLLA缓释微球，其药物包封率为95％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于5％，7d总释放率为94％，说明所制备的蛋白质/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例6

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为15％的市售外消旋乳酸水溶液，在60℃和0.1kPa下减压除水3h，得到425g预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至160℃，在真空度为0.1kPa下减压蒸馏2.5h，收集馏分，得到148g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(氯化亚锡与氯化锌的混合物)∶有机溶剂(三氯甲烷)∶极性溶剂(甲醇)的重量比为100∶0.1∶150∶1000的配比备料；然后将100g外消旋乳酸、氯化亚锡与氯化锌的混合物(0.1g，质量比为3∶1)在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在2h内由室温逐步升温至150℃，当温度达到125℃时，开始减压至5kPa，温度达到150℃后，继续减压至0.5kPa，在150℃、0.5kPa条件下熔融缩聚12h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入850g甲醇，得到白色沉淀。将沉淀物减压抽滤并用150g甲醇洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在40℃、1kPa下真空干燥12h，得到72g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为72％。测定其重均分子量为0.75×10⁴，分子量分布系数为3.8。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的紫杉醇/PDLLA缓释微球，其药物包封率为96％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于5％，7d总释放率为96％，说明所制备的紫杉醇/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例7

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为10％的市售外消旋乳酸水溶液，在60℃和0.1kPa下减压除水4h，得到450g预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至160℃，在真空度为0.1kPa下减压蒸馏3h，收集馏分，得到149g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(硫酸锌与硬脂酸锌以及辛酸亚锡的混合物)∶有机溶剂(丙酮)∶极性溶剂(水)的重量比为100∶0.8∶130∶750的配比备料；然后将100g外消旋乳酸、硫酸锌与硬脂酸锌以及辛酸亚锡的混合物(0.8g，质量比为1∶1∶2)在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在4h内由室温逐步升温至160℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到160℃后，继续减压至10kPa，在160℃、10kPa条件下熔融缩聚12h，聚合结束后，待产物冷却，加入130g丙酮，充分溶解后加入500g水，得到白色沉淀。将沉淀物减压抽滤并用250g水洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在50℃、0.1kPa下真空干燥12h，得到75g白色粉末状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为75％。测定其重均分子量为3.0×10⁴，分子量分布系数为1.5。

采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的紫杉醇/PDLLA缓释微球，其药物包封率为97％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于5％，7d总释放率为94％，说明所制备的紫杉醇/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

实施例8

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为15％的市售外消旋乳酸水溶液，在80℃和0.2kPa下减压除水1h，得到425g预除水外消旋乳酸，取200g预除水外消旋乳酸快速升温至170℃，在真空度为0.5kPa下减压蒸馏2h，收集馏分，得到140g外消旋乳酸。

按外消旋乳酸∶催化剂(锡粉与三氧化二锡和氧化锌三者的混合物)∶有机溶剂(三氯甲烷)∶极性溶剂(甲醇)的重量比为100∶0.45∶500∶1000的配比备料；然后将100g外消旋乳酸、锡粉与三氧化二锡和氧化锌三者的混合物(0.45g，质量比为1∶1∶1)在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在1h内由室温逐步升温至140℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到140℃后，继续减压至0.5kPa，在140℃、0.5kPa条件下熔融缩聚24h，聚合结束后，待产物冷却，加入500g三氯甲烷，充分溶解后加入800g甲醇，得到白色沉淀。将沉淀物减压抽滤并用200g甲醇洗涤，得到白色滤饼。将滤饼在40℃、0.1kPa下真空干燥12h，得到80g白色腊状产物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为80％。测定其重均分子量为0.4×10⁴，分子量分布系数为5.5。

采用复乳法和溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PDLLA为载体的硫酸庆大霉素/PDLLA缓释微球，其药物包封率为94％，并以pH为7.2、温度为37℃的磷酸缓冲溶液为体外模拟释放介质，研究了缓释微球的缓释特性，发现所制备的缓释微球的0.5h释放率小于5％，7d总释放率为93％，说明所制备的硫酸庆大霉素/PDLLA缓释微球具有良好的载药特性和药物缓释特性。

对比例

在带有磁力搅拌和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入500g含水率为10％的市售外消旋乳酸水溶液，在60℃和0.1kPa下减压除水3h，得到450g预除水外消旋乳酸。取100g预除水外消旋乳酸与1.0g辛酸亚锡在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口烧瓶中混合均匀，在4h内由室温逐步升温至160℃，当温度达到125℃时，开始减压至10kPa，温度达到160℃后，继续减压至0.1kPa，在160℃、0.1kPa条件下熔融缩聚8h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入500g甲醇，析出白色油状沉淀，将沉淀产物减压抽滤并用100g甲醇洗涤，得到白色油状物。将白色油状物在40℃、0.1kPa下真空干燥12h，得到45g白色油状产物即低分子量的聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为45％。所制得的低分子量聚外消旋乳酸采用美国产Waters 1515 Breeze GPC凝胶色谱仪测定产物的分子量及分子量分布，以四氢呋喃作为流动相，流动速率为1ml/min，色谱柱柱温为40℃；本对比例所制得的低分子量的聚外消旋乳酸的重均分子量为0.23×10⁴，分子量分布系数为4.5。由于产物在常温下呈油状，不适合作为缓释药物的载体。

从本对比例可以看出，未经减压精馏制备的市售外消旋乳酸不能聚合得到有使用价值的聚乳酸产物。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1、一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步骤：首先按外消旋乳酸∶催化剂∶有机溶剂∶极性溶剂的重量比为100∶0.1～2.0∶100～500∶200～1000的配比备料；然后将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，升温至140～190℃，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小时，待产物冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀，沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消旋乳酸；所述有机溶剂为三氯甲烷或丙酮或四氢呋喃；所述极性溶剂为甲醇、乙醇或水。

2、根据权利要求1所述的载药用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于：所述催化剂为锡类化合物中的一种或一种以上的混合物、锌类化合物中的一种或一种以上的混合物或锡类化合物与锌类化合物的混合物。

3、根据权利要求1所述的载药用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于：所述催化剂为锡粉、氧化亚锡、氯化锡、氯化亚锡、硫酸亚锡、辛酸亚锡、草酸亚锡、三氧化二锡、氧化锌、氯化锌、硫酸锌、硬脂酸锌中的一种或一种以上的混合物。

4、根据权利要求1所述的载药用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于：所述外消旋乳酸由外消旋乳酸水溶液经过如下提纯处理得到：将外消旋乳酸水溶液在真空度为0.1～10kPa，温度为60～90℃条件下，减压蒸馏1～5h，得到预除水外消旋乳酸，然后将预除水外消旋乳酸快速升温至140～190℃，在0.1～10kPa下减压蒸馏，收集馏分，即得到所述外消旋乳酸。

5、根据权利要求1所述的载药用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于：所述升温至140～190℃为在1～5小时内从室温逐步升温至140～190℃，并在温度达到125℃时减压至0.1～10kPa。

6、根据权利要求1所述的载药用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于：所述过滤为减压抽滤。

7、根据权利要求1所述的载药用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于：所述的干燥为真空干燥或常温自然晾干或低于60℃的热空气干燥。

8、根据权利要求1～7任意一项所制成的载药用聚外消旋乳酸，其特征在于：所述载药用聚外消旋乳酸重均分子量在4000～30000之间，分子量分布指数为1.2～5.5。