CN110563941A - 一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法 - Google Patents

一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，该方法以有机金属化合物为催化剂，采用本体聚合方法制得聚己内酯，生产工艺简单，反应所需条件比较低，反应速度快，反应时间短，产品色度好且分子量可根据需要进行调控；采用的有机金属化合物催化体系为高效催化体系，反应时间短，产物的重均分子量可调节，分子量分布指数最低可达1.40，且催化活性高，基本无毒。

Description

一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
自20世纪60年代以来，聚己内酯(PCL polycaprolacton)以其良好的生物相容性和生物降解性和记忆性，开始得到广泛关注，其相关的研究也得到迅速发展。PCL是一种半结晶型聚合物，其熔点为59～64℃，玻璃化温度为-60℃。室温下呈橡胶态，这使其有可能比其它聚酯具有更好的药物通透性，可用于体内植入材料以及药物的缓释胶囊。PCL的分子链比较规整、柔顺、易结晶，因而具有比聚乙交酯、聚丙交酯更好的疏水性，在体内降解也较慢，是理想的植入材料之一。另外又由于PCL与许多高聚物的相容性较好，使其在聚合物共混、互穿网络领域的应用也较为普遍。
聚己内酯合成最常见的方法是己内酯开环聚合，聚合反应催化体系分为：活性氢催化体系、阳离子催化体系、阴离子催化体系和金属化合物配位催化体系。
金属化合物配位催化体系多是配体和金属形成的配合物，相对于其他聚合方法具有单体转化率高，反应条件温和，分子量高，分布窄，催化剂可设计性强，是目前研究最多的一种方法。常见的金属化合物催化剂中的金属包括镁、钙、锡、铝、锌、铁、钛等；但是，现有的金属配合物催化剂中，配体和金属的选择催化剂的选择对于开环聚合反应的快慢、所得产品的性能都十分关键，在同一金属的情况下，往往配体的替换和选择会表现出意料之外的催化效果，在同一配体的情况下，金属的替换也会产生不同的催化效果。
除了上述金属化合物配位催化体系外，还有有机铝化合物配位型催化剂和稀土化合物催化剂，有机铝化合物配位型催化剂主要有烷基铝、烷氧基铝、卟啉铝及其衍生物，其中，异丙氧基铝是最有效的催化剂，反应条件温和，制得聚合物分子量高，但是反应时间长，产品收率低，分子量分布宽，而且有机铝化合物具有一定毒性，限制了其在生物医学方面的应用。
稀土催化剂如卤化稀土化合物、稀土烷氧基化合物和稀土芳氧基化合物等也可催化己内酯的开环聚合，其机理与烷氧基铝的催化机理相似（属于配位-插入机理），但是催化剂不稳定，在空气中极易水解，合成步骤过于复杂。
因此研究新的、催化性能稳定、催化效率高、收率高的催化剂十分必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，本发明的方法操作简单，以有机金属化合物为催化剂，反应速率快，条件温和，所得产物产率高，分子量分布窄，分子量可控性好。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
以ε-己内酯为单体，有机金属化合物为催化剂，通过分子量调节剂，在90～200℃、惰性气体保护下聚合反应制得聚己内酯，经溶解、沉淀和真空干燥得到聚己内酯产品。
根据本发明优选的，所述的有机金属化合物为四苯基锡、二丁基二苯乙酸锡、辛酸亚锡或辛酸锌中的一种或两种以上混合。
根据本发明优选的，所述的分子量调节剂为苯甲醇、苯乙醇、正十二醇、正十四醇、乙醇酸、丙醇酸或3-苯丙醇中中的一种或两种以上混合。
根据本发明优选的，ε-己内酯与催化剂的摩尔比为8000～18000：1。
根据本发明优选的，ε-己内酯与分子量调节剂的摩尔比为100～1600：1。
根据本发明优选的，所述的惰性气体为氮气。
根据本发明优选的，聚合反应时间为2～8小时。
根据本发明优选的，聚合反应温度为100～180℃，反应时间为3～7小时。
进一步优选的，聚合反应温度为120～170℃，反应时间为4～6小时。
根据本发明优选的，溶解聚己内酯使用的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种。
根据本发明优选的，沉淀过程使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、石油醚或正己烷中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的方法以有机金属化合物为催化剂，采用本体聚合方法制得聚己内酯，生产工艺简单，反应所需条件比较低，反应速度快，反应时间短，产品色度好且分子量可根据需要进行调控；采用的有机金属化合物催化体系为高效催化体系，反应时间短，产物的重均分子量可调节，分子量分布指数最低可达1.40，且催化活性高，基本无毒。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为常规市购产品。
实施例中的分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，GPC凝胶色谱仪为现有技术。
实施例1
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.094g四苯基锡（己内酯单体与四苯基锡的摩尔比8000：1）和0.65g正十二醇（己内酯单体与正十二醇的摩尔比500：1）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～170℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，粗产品溶解、沉淀三次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为68288，分子量分布指数1.52，产品收率为98.8%。
实施例2
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.094g四苯基锡（己内酯单体与四苯基锡的摩尔比8000：1）和0.626g正十四醇（己内酯单体与正十四醇的摩尔比600：1）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～170℃，反应4～6小时后出料产品颜色为纯白色，粗产品经溶剂溶解、沉淀三次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为75049，分子量分布指数1.40，产品收率为99.5%。
实施例3
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.0625g二丁基二苯乙酸锡（己内酯单体与二丁基二苯乙酸锡的摩尔比10000：1）和0.267g苯乙醇（己内酯单体与苯乙醇摩尔比800：1）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～170℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，加溶剂溶解、沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为91987，分子量分布指数1.66。产品收率为99.1%。
实施例4
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.0625g二丁基二苯乙酸锡（己内酯单体与二丁基二苯乙酸锡摩尔比10000）和0.333g乙醇酸（己内酯单体与乙醇酸摩尔比400）混合均匀，注入三口烧瓶中，安通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～170℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，加溶剂溶解、沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为45967，分子量分布指数1.52，产品收率为98.6%。
实施例5
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.0646g辛酸亚锡（己内酯单体与辛酸亚锡摩尔比11000）和0.148g乙醇酸（己内酯单体与乙醇酸摩尔比900）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～170℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，加溶剂溶解、沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为102892，分子量分布指数1.55，产品收率为98.3%。
实施例6
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.0592g辛酸亚锡（己内酯单体与辛酸亚锡摩尔比12000）和0.189g苯甲醇（己内酯单体与苯甲醇摩尔比1000）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后，对油浴进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～170℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，加溶剂溶解、沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为146769，分子量分布指数1.57，产品收率为98.9%。
实施例7
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.28g辛酸锌（己内酯单体与辛酸锌摩尔比900）和0.158g苯甲醇（己内酯单体与苯甲醇摩尔比1200）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～140℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，加溶剂溶解、沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为156263，分子量分布指数1.58，产品收率为99.2%。
实施例8
一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体，倒入三口烧瓶中，称取0.28g辛酸锌（己内酯单体与辛酸锌摩尔比900）和0.341g 3-苯丙醇（己内酯单体与3-苯丙醇摩尔比700）混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～140℃，反应4～6小时后出料，产品颜色为纯白色，加溶剂溶解、沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为88291，分子量分布指数1.65，产品收率为99.0%。
对比例1
一种聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
称量200gε-己内酯单体、100ml甲苯注入三口烧瓶中，摇匀，然后加入0.60g催化剂异丙醇铝（己内酯单体与异丙醇铝摩尔比600）、0.148g乙醇酸（己内酯单体与乙醇酸摩尔比900），混合均匀，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在60～80℃，反应10～12小时后出料，产品颜色为纯白色，加氯仿溶解、用乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为34935，分子量分布指数1.92，产品收率为71%。
对比例2
一种聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
将ArONa的THF溶液在搅拌下加入到SmI2的THF溶液中（二者摩尔比为2：1），反应10小时，离心出去不溶物，溶液经真空脱除THF至干，再用甲苯萃取除去不溶物，溶液经浓缩后于-10℃冷冻结晶，得到固体催化剂(ArO)2Sm(THF)3。称量200gε-己内酯单体、100ml甲苯注入三口烧瓶中，摇匀，然后加入1.59g催化剂(ArO)2Sm(THF)3（己内酯单体与(ArO)2Sm(THF)3摩尔比500）、0.341g 3-苯丙醇（己内酯单体与3-苯丙醇摩尔比700）混合均匀，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～140℃，反应6～8小时后出料，产品颜色为纯白色，加氯仿溶解、用乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为41291，分子量分布指数1.95，产品收率为76%。

Claims (10)

1.一种医药用生物可降解高分子材料聚己内酯的制备方法，包括步骤如下：
以ε-己内酯为单体，有机金属化合物为催化剂，通过分子量调节剂，在90～200℃、惰性气体保护下聚合反应制得聚己内酯，经溶解、沉淀和真空干燥得到聚己内酯产品。
2.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述的有机金属化合物为四苯基锡、二丁基二苯乙酸锡、辛酸亚锡或辛酸锌中的一种或两种以上混合。
3.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述的分子量调节剂为苯甲醇、苯乙醇、正十二醇、正十四醇、乙醇酸、丙醇酸或3-苯丙醇中中的一种或两种以上混合。
4.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，ε-己内酯与催化剂的摩尔比为8000～18000：1。
5.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，ε-己内酯与分子量调节剂的摩尔比为100～1600：1。
6.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气。
7.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，聚合反应时间为2～8小时。
8.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，聚合反应温度为100～180℃，反应时间为3～7小时；优选的聚合反应温度为120～170℃，反应时间为4～6小时。
9.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，溶解聚己内酯使用的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种。
10.根据权利要求1所述的聚己内酯的制备方法，其特征在于，沉淀过程使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、石油醚或正己烷中的一种。
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