KR20240063866A - 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 관절염의 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 관절내 주사를 위한 투여 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염의 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 조절된 방출 마이크로 입자, 특히 상기 약학 조성물의 관절 내 주입에 의한 결정-연관 관절병증 또는 발작(Flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염을 포함하는 현탁액 형태의 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과이고, 여기서 마이크로 입자에서 콜히친의 80 중량% 방출에 필요한 시간은 1일 초과이고 15일에 도달할 수 있고, 여기서 콜히친은 현탁액 ml당 2.5 내지 2500 μg 범위의 농도로 존재하고 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml 범위의 부피를 갖는다.
또한, 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 이형 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제형에 관한 것으로, 상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 이상이고, 상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리-락틱-코-글리콜산 (poly-lactic-co-glycolic acid) 공중합체, 적어도 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone) 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 상기 콜히친과 마이크로 입자의 총 중량의 백분율 비율은 0.1 내지 35 중량%이다.
추가로, 본 발명에 따른 분말 형태의 제제를 수성 주사 담체와 혼합하여 얻어진, 관절 내 주사에 적합한 멸균 및 주사 가능한 현탁액 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

결정-연관 및 비-결정-연관 급성 관절염의 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 관절내 주사를 위한 투여 형태

본 발명은 콜히친에 의한 관절의 염증성 통증 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명에서 목표로 하는 관절의 염증성 통증은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 관절염으로서, 특히 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 및 급성 형태의 건염 및 캡슐염, 그리고 급성 질환을 표적으로 하는 것이다. 콜히친은 제어 방출 투여 형태를 통해 관절내 주사로 국소적으로 투여되는 것이다.

염증성 관절염은 통증, 부기, 경직, 운동 범위 감소 등의 증상을 동반한 관절 염증을 특징으로 하는 만성 자가면역 및 자가염증 질환군이다. 환자들은 일반적으로 하나 또는 여러 관절에 매우 강한 증상과 활동하지 않는 기간이 번갈아 나타나는 급성기를 경험한다. 염증성 관절염에는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선 관절염, 루푸스 또는 미세결정 질환과 같은 여러 질병 및 상태가 포함된다.

특히 미세결정성 관절병 같은 부류는 관절에 미세결정이 침착되어 발생하는 국소 조직 염증에 해당된다. 이 결정은 염증반응과 심각한 관절 통증을 유발한다. 이러한 종류의 질병에는 통풍(요산나트륨(monosodium urate) - MSU), 연골 석회화증(calcium pyrophosphate - CPP), 석회화 건염(calcium phosphate) 및 밀워키 어깨 증후군(calcium phosphate)과 같이 특히 결정의 성질이 다른 여러 가지 상태가 포함된다. 이러한 맥락에서, 결정-연관 관절병증은 다발성이며, 극도로 고통스러운 급성 발작(attack) 또는 발작(flare)에 이어 통증, 장애 및 삶의 질 저하와 같은 특성을 갖는다.

건염은 힘줄의 염증으로, 외상성, 퇴행성, 의인성, 나이 및 염증과 같은 여러 요인에 의해 이차적으로 발생할 수 있으며, 이는 통증 및 장애의 원인이 된다. 건염은 어느 연령에서나 발생할 수 있지만, 운동을 많이 하거나 힘줄이 긴장할 수 있는 심한 순환운동을 하는 성인에게 흔하게 발병한다. 나이가 들수록 힘줄이 탄력을 잃고 약해지는 경향이 있기 때문에, 노인의 경우에도 잘 나타난다. 석회화 건염의 경우, 급성 통증의 석회화 건염 뿐만 아닌 만성 통증의 석회화 건염이 있다.

캡슐염은 캡슐이 염증을 일으켜 통증과 뻣뻣함을 일으키는 것으로서, 캡슐염은 어깨에 빈번한 영향을 미치며, 이 경우 오십견이라고 한다.

건염 및 캡슐염에 대하여, 본 발명은 주로 이들의 급성 형태를 대상으로 하며, 예를 들어, 석회화 건염인 것이다.

이러한 급성 관절 질환에 대한 치료 권장 사항은 대부분 증상이 있으며 통증을 조절하는 것이 목표이다. 일반적으로 1차 옵션은 주로 경구용 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), 경구용 또는 관절내 코르티코스테로이드(corticosteroids) 또는 통풍에 대해 규제적으로 승인된 경구용 콜히친(colchicine)이다. 관절에 직접 접촉할 수 있는 경우, 즉 큰 관절(무릎, 발목, 손목, 팔꿈치 및 어깨)의 경우, 의사는 전신 투여를 피하여 심각한 합병증과 같은 부작용의 위험을 피하기 위해 관절내 코르티코스테로이드 주사를 고려한다.

일반적으로 관절 질환에 수십 년 동안 사용되어 온 코르티코스테로이드를 관절 내 투여하면 지속되지 않는 효과(즉시방출형태 제제의 경우 몇 주 이내)와 함께 통증과 운동성이 개선된다. 그러나 이들 투여의 독성학적 측면은 상당히 문제가 있고 논란의 여지가 있다. 실제로 주사 후 몇 주 동안 쿠싱 증후군, 고혈당증, 골밀도 감소 또는 감염 위험 등 전신 효과가 언급된다. 후자는 관절에 감염원이 직접 유입되거나 면역 반응이 감소하고 잠복 결핵 감염이 재활성화 되는 결과이다. 이러한 유형의 치료는 특히 위험에 처한 환자, 즉 당뇨병이나 골다공증과 같은 동반 질환이 있는 환자에게는 적합하지 않다. 또한, 관절 연골과 힘줄의 손상과 같은 국소 조직에 대한 유해한 영향도 나타날 수 있다.

결과적으로, 의료 행위에서는 관절내 코르티코스테로이드 주사의 빈도와 용량이 제한된다. 따라서 즉시 방출 생약 형태의 경우 부위당 연간 최대 3회 주사를 권장하며, 두 주사 사이에 최소 3개월의 간격을 두는 것이 좋다. 코르티코스테로이드의 최초 관절내 지속 방출 제제(Flexion Therapeutics의 Zilretta®)는 2017년에 골관절염에 대해 FDA의 승인을 받아 몇 달 동안 지속적인 치료가 가능했다. 다만, 이 제품은 반복투여가 승인되지 않는다.

따라서 코르티코스테로이드의 관절내 투여는 통풍 발작(Flare)이나 연골 석회화증과 같은 극도로 고통스러운 발작(Flare)에 대한 최적의 치료법은 아닌 것으로 보인다.

콜히친(colchicine)은 튜불린(tublin)에 결합하고 미세소관 중합을 방해하여 세포골격과 세포 분열, 이동 및 세포 모양을 포함한 모든 세포 과정을 불안정하게 만드는 능력과 관련된 다발성 효과를 특징으로 하는 약물이다. 이러한 효과 중에서 콜히친은 면역 체계에 영향을 미치고 여러 염증 경로를 하향 조절하여 호중구 기능과 이동을 감소시킨다. 따라서 콜히친은 가족성 지중해열, 베체트병, 미세결정질병과 같은 여러 염증성 질환에 사용 및 승인되었다.

콜히친은 실제로 결정-연관 관절병증의 비특이적 치료를 위해 매우 오랫동안 사용되어 왔다. 지난 50년 동안 급성 통풍 및 가성 통풍의 증상 치료를 위한 경구 약물로 콜히친과 함께 효과가 빠른 NSAID 및 코르티코이드의 단기간 사용이 고려되어 왔다. George Nuki, MB, FRCP "Colchicine: its Mechanism of Action and Efficacy in Crystal-Induced Inflammation", Current Rheumatology Reports, 2008, 10:218-227 논문에서 콜히친 경구 투여의 예방 및 치료 효능이 검토되었다. 여전히 해당 논문에는 강력한 하제 효과, 골수 억제, 신경근병증 및 횡문근융해증과 같은 콜히친의 부작용이 광범위하게 설명되어 있으며, 특히 신부전증 환자 및 과다 복용과 관련된 높은 사망률이 있는 환자의 경우 더욱 그렇다.

이러한 이유로 콜히친은 치료지표가 매우 좁다. 따라서 콜히친의 효능은 상당 부분 입증이 되었으나, 상기의 이유로 콜히친의 사용은 여전히 제한적이라고 할 수 있다.

또한, 활성물질을 직접 관절 부위에 투여하여 관절의 염증을 치료하는 것으로 알려져 있으나, 활성물질이 비교적 쉽게 관절 밖으로 빠져나가 치료 효과가 감소하는 것으로 나타났다.

지속 방출을 위한 콜히친 캡슐화는 중합체 미소구체와 같은 다양한 담체에서 보고되었다(Das, G. S. et al. "Colchicine Encapsulation inside Poly(Ethylene Glycol)-Coated Poly(Lactic Acid)/Poly(ε-Caproactone) Microspheres-Controlled Release study" Drug Delivery, 7: 7544, 129-138 (2000)). 이 논문에서는 혈관성형술 후 재협착이나 혈관 손상과 같은 다른 질병의 치료에 콜히친이 조사되었으며, 이 경우 콜히친을 Poly(Lactic Acid)/Poly(ε-Caproactone) 미세구체 내에 캡슐화하려는 시도가 수행되었다. 콜히친을 함유한 생분해성 마이크로 입자를 포함하는 또 다른 조성물은 (Gradus-Pizlo Irmina et al: " local delivery of biodegradable microcapsules containing colchicine or a colchicine analogue: effects on restenosis and implications of catheter-based drug delivery", Journal of The American College of Cardiology, vol.26, no. 6, 페이지 1549-1557.)에 명시되어 있으며, 본 발명의 치료대상과 치료대상이 전혀 다르다는 것이 명백히 드러난다. 또한 결과는 고무적이지 않으며 독성 위험을 지적한다. 실제로, 콜히친 또는 콜히친 유사체를 함유하는 마이크로 입자가 주입된 동맥에 의해 공급되는 근육층에서 국소 독성의 징후가 관찰되었지만 대조용 마이크로 입자는 그렇지 않았다. 두 논문 모두에 대해, 입자 크기가 본 발명에서 구현된 입자 중 하나보다 낮다는 점을 주목할 가치가 있으며, 이는 다음 설명에서 명백해질 것이다.

또한, 콜히친은 이전에 US 5,747,060에 보고되었는데, 이는 본 발명의 틀에서 지시된 효과 이외의 다른 효과에 대해서도 콜히친의 국소 투여에 의해 생성된 마취 효과의 지속 시간을 연장시키는 마취제 역할을 한다는 것이다. 따라서 콜히친은 상기 문서의 실시예 1에서 부피바카인(bupivacaine)과 함께 좌골 신경 주위에 즉시 방출 형태로, 즉 수용액에 직접 첨가되어 공동 투여된다.

WO2006/066419에는 마취 효과의 연장과 관련하여 콜히친의 동일한 효과, 즉 바닐로이드(vanilloid) 수용체 작용제와 다른 분자, 즉, 콜히친의 조합이 개시되어 있다. 일례로, 캡슐염 치료를 위해 관절내 주사된 레시니페라톡신(resiniferatoxin)과 콜히친의 혼합물을 포함하는 조성물을 개시한다. 그러나 상기 주사는 콜히친의 국소 프로필 및 전신 약동학을 제어하거나 치료 노출을 확장하려는 의도가 아닌 즉각적인 방출을 위한 추가 적용이다.

결정-연관 관절병증의 치료를 위한 콜히친의 이용은 잘 확립되어 있다. 그러나 현재 콜히친은 즉시 방출 경구 투여 형태로만 상용화되고 있으며, 일반적으로 결정-연관 관절병증 치료를 위한 일일 투여량은 하루 약 1mg이다. 급성 통풍 발적의 치료를 위해 FDA가 승인한 복용량은 발적의 첫 징후에 콜히친 1.2mg을 투여한 후 1시간 늦게 0.6mg을 투여하는 것이다(https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/colchicine-marketed-colcrys-information). EULAR에 의해 급성 발적에 권장되는 콜히친 1차 치료법은 1mg의 부하 용량과 1시간 후에 0.5mg을 투여하는 것이다 (Richette, P. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann. Rheum. Dis. 76, 29-42 (2017)). 그러나 전술한 바와 같이, 그리고 보다 상세하게 후술하는 바와 같이, 경구 투여된 콜히친의 낮은 내성 또는 높은 독성으로 인해 국소적으로 콜히친 치료 활성 용량에 도달하는 것이 방해되어 약물 처방이 매우 복잡해진다.

콜히친은 최근 MSU(Monosodium Urate) 결정 유발 통풍 관절염과 함께 스위스 알비노 마우스 모델의 관절에 주입된 나노 에멀젼 시스템에서 기술되었다(Aboumanei et al, "intra-articular formulation of colchicine loaded nanoemulsion systems for enhanced locoregional drug delivery: In vitro characterization, ^99mTc coupling and in vivo biodistribution studies". DOI: 10.1080/03639045.2021.1934865). 이 연구에서는 ^99mTc-ColNE-5 및 ^99mTc-Col 용액(^99mTcColS)의 생물 분포 패턴이 연구되었다. 단, 상기 개시내용은 콜히친 그 자체와는 다른 분자이고 또한 24시간을 초과하지 않는 기간 내에 방사성 표지된 콜히친의 관찰로 제한된다. ^99mTc 와 같은 방사성핵종을 사용한 표지는 그 전하, 친유성 및 안정성의 변형으로 인해 표지된 개체의 생물학적 분포 패턴에 강한 영향을 미칠 수 있다는 것이 잘 알려져 있다(Decristoforo et al. "The influence of chelator on the pharmacokinetics of 99mTc-labelled peptides." Q. J. NUCL. MED. 46 3 (2002): 195-205). 더욱이, 상기 논문은, 상기 설명된 바와 같이 좁은 치료 지수 및 콜히친에 매우 특이적인, 즉 독성 이유로 회피되어야 할 최대 체내 농도의 기술적 문제에 관해서는 알 수 없다. 따라서, 상기 논문은 또한, 전신 수준에서 독성 없이, 고려된 병리의 급성 형태를 퇴치하기 위한 효과적인 국소 농도에 도달할 수 있는 더 높은 크기 및 표적 투여량을 갖는 마이크로 입자 시스템에 관해 명시되어 있지 않다. 즉, ColNE-5, 즉 <콜히친 나노에멀젼 시스템>이 3시간 이내에 40%의 콜히친 방출을 제공한다는 것이 상기 논문의 Fig. 3에 나타나 있으며, 이는 본 발명에서 요구되는 부작용을 회피하기 위한 콜히친의 제어된 체내 농도의 달성과는 반대되는 것이다. 이 후에 설명된 바와 같이, 부작용 측면에서 해로울 수 있는, 투여 직후에 그러한 신속한 방출(burst realease)이 없는 방출 양상을 달성하는 것은, 해당 논문에서 예측할 수 없었던 그러한 명백하지 않은 접근법을 의미한다. 즉, 인간의 치유에 적합한 콜히친 제어 방출 양상은 해당 논문에 나타나지 않으며, 특히 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스 또는 통풍, 연골염, 석회화 건염 및 밀워키 어깨 증후군과 같은 결정-연관 관절염의 치료에 효과적인 결정-연관 관절염의 발작(attack) 또는 발작(flare)를 치료하는 데 있어 더욱 그렇다.

콜히친의 IV 주사는 1회 주사당 2-3 mg을 초과하지 않는 용량으로 급성 통풍 발작(Flare)의 치료에 효과적인 것으로 간주된다(Nuki, G. Colchicine: Its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr. Rheumatol. Rep. 10, 218-227 (2008)). 그러나, IV 투여를 사용하여 GI 부작용을 피할 수 있더라도, 심각한 독성은 부적절한 투여와 관련이 있었다(Wallace SL, S. J. Review: systemic toxicity associated with the intravenous administration of colchicine-guidelines for use. J Rheumatol. 15, 495-9 (1988), Bonnel, R. A., Villalba, M. L., Karwoski, C. B. & Beitz, J. Deaths associated with inappropriate intravenous colchicine administration. J. Emerg. Med. 22, 385-387 (2002)). 이로 인해 당국은 급성 통풍 치료를 위한 IV 콜히친의 사용을 배제했다(Zhang, W. et al. EULAR evidence-based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 65, 1312-1324 (2006)). 콜히친의 정맥 주사 시도는 해당 기술 분야의 숙련자가 콜히친의 주사를 상상하는 것을 더욱 크게 단념시켰다 (Niel et al, "Colchin today", Joint Bone Spin 73(2006) 672-678.).

따라서, 콜히친에 대한 새로운 투여 형태, 투여 경로 및 표적 투여량을 개발할 필요가 있으며, 둘 다 특히 결정-연관 염증성 관절염 및 비-결정-연관 염증성 관절염의 급성 위기의 치료를 위해 특히 통증 부위에서 사용 가능한 콜히친의 투여량을 최적화함으로써 효능을 개선할 필요가 있다.

본 발명은 목적상 상기 요구를 충족시키기 위한 것으로서, 염증에 대한 이의 작용으로부터 증가된 이점을 얻고 임의의 부작용의 수준을 제한한다.

본 발명의 이점들 중 하나는 국소적으로 그리고 동시에 잠재적인 전신 독성을 회피하기에 적합한, 콜히친의 국소적 또는 윤활막 농도와 그의 체내 농도 사이의 적절한 비율을 존중하는 특정 콜히친 방출 양상을 달성하기 위한 새로운 수단을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 얻어진 부작용 감소로 인해, 미세결정 관절 질환 (Gout 환자의 50%가 최소 3개의 동반 질환을 가지고 있음)에서 만성 동반 질환 (고혈압, 만성 신장 질환, 당뇨병, 심장 질환, 면역 억제 등)으로 고통받는 사람들에게 특히 적합하다. 실제로, 여러 동반 질환을 가진 미세결정 관절 질환 환자의 관리는 콜히친, NSAIDS 또는 코르티코스테로이드에 대한 빈번하고 주요한 금기 사항으로 인해 의료인들에게 여전히 과제로 남아 있다. 기존의 경구 콜히친 치료와 비교하여, 본 발명은 위장 부작용을 피할 뿐만 아니라 신장 또는 간 장애를 앓고 있는 환자 또는 상당히 널리 퍼진 약물인 CYP3A4/PGP 약물 억제제를 가진 공동 치료 환자의 주요 독성 위험을 예방한다.

콜히친은 강력한 하제 효과, 골수 억제, 신경근병증 및 횡문근융해증과 같은 콜히친의 부작용이 잘알려져 있고, 특히 신부전증 환자 및 과다 복용과 관련된 높은 사망률이 있는 환자의 경우 부작용이 일어날 가능성이 매우 높다. 이러한 이유로 콜히친은 치료지표가 매우 좁으므로 따라서 콜히친의 효능은 상당 부분 입증이 되었으나, 상기의 이유로 콜히친의 사용은 여전히 제한적이라고 할 수 있다.

또한, 활성물질을 직접 관절 부위에 투여하여 관절의 염증을 치료하는 것으로 알려져 있으나, 활성물질이 비교적 쉽게 관절 밖으로 빠져나가 치료 효과가 감소하는 것으로 나타났다.

이에 본 발명에서는 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 결정-연관 관절병증 또는 발작(flare) 또는 급성형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 조절 방출 마이크로 입자를 포함하는 현탁액 형태의 약학 조성물을 제공한다.

상기 마이크로 입자는 입자 크기가 10 μm 초과인 것이고, 상기 마이크로 입자에서 상기 콜히친의 80 중량% 방출에 필요한 시간은 1일을 초과하고 15일이 걸리는 것일 수 있으며, 상기 콜히친은 상기 현탁액 1ml당 2.5 내지 2500 μg 범위의 농도로 존재하고,상기 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml 범위의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

또한 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제제로 제공하는 것일 수 있다.

발명의 제1 양태로서, 본 명세서는 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염의 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 조절된 방출 마이크로 입자, 특히 상기 약학 조성물의 관절 내 주입에 의한 결정-연관 관절병증 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염을 포함하는 현탁액의 형태로 제공되며, 여기서 마이크로 입자는 10 μm 초과의 평균 입자 크기를 가지며, 여기서 마이크로 입자에서 콜히친의 80 중량% 방출에 필요한 시간은 1일보다 긴 것이고, 15일에 도달할 수 있으며, 여기서 콜히친은 현탁액 1ml당 2.5 내지 2500 μg 범위의 농도로 존재하고 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml 범위의 부피를 갖는 것을 특징으로 한다.

본 명세서에는 결정 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염 또는 급성 건염 및 캡슐염의 치료에 사용하기 위해 관절 내 주입에 적합한 콜히친을 포함하는 조절된 방출 마이크로 입자를 포함하는 현탁액 형태의 약학 조성물이 추가로 기재되어 있고, 여기서 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과이고, 여기서 마이크로 입자에서 콜히친의 80 중량% 방출에 필요한 시간은 1일 내지 15일 사이이며, 콜히친은 현탁액 1ml당 0.05 내지 5 mg의 농도로 존재하고 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는다.

발명의 제 2 실시예에서, 본 명세서에서는 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제형이 추가로 제공되며, 여기서 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 이상이고, 상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(lactic-co-glycolic acid, 락틱-코-글리콜산) 공중합체, 적어도 폴리(caprolactone, 카프로락톤) 공중합체 또는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(카프로락톤) 혼합물을 포함하며, 여기서 콜히친과 마이크로 입자의 총 중량 사이의 백분율 중량비는 0.1 내지 35 중량%, 특히 0.5 내지 30 중량%, 더욱 구체적으로 1 내지 25 중량%, 더욱 구체적으로 2 내지 20 중량%의 범위이다.

여기서, 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제형이 추가로 기재되어 있고, 여기서 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 이상이고, 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체, 적어도 폴리(카프로락톤) 공중합체 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(카프로락톤) 혼합물을 포함하며, 여기서 콜히친과 마이크로 입자의 총 중량 사이의 백분율 중량비는 1 내지 35 중량%, 특히 2 내지 30 중량%, 더욱 구체적으로 5 내지 25 중량%, 더욱 구체적으로 10 내지 20 중량%의 범위이다.

발명의 제 3 실시예서, 본 명세서에서는 콜히친을 포함하는 조절된 방출 마이크로 입자를 포함하는 약학 조성물이 추가로 제공되며, 여기서 상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과인, 상기 약학 조성물은 시험관 내 용해 양상(Dissolution profile)을 제시하며, 여기서 콜히친은 60 분 이내에 방출되고, 콜히친은 50 % 미만이 12 시간 내에 방출되고, 콜히친은 현탁액 ml당 2.5 내지 2500 μg 범위의 농도로 존재하며, 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml 범위의 부피를 갖는다.

발명의 제 4 실시예에서, 본 명세서에서는 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제형이 추가로 제공되며, 여기서 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 이상이고, 상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체, 적어도 폴리(카프로락톤) 공중합체 또는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(카프로락톤) 혼합물을 포함하며, 여기서 콜히친과 마이크로 입자의 총 중량 사이의 백분율 중량비는 0.1 내지 35 중량%, 특히 0.5 내지 30 중량%, 더욱 구체적으로 1 내지 25 중량%, 더욱 구체적으로 2 내지 20 중량%의 범위이다.

발명의 제 5 실시예에 따르면, 본 명세서에서는 상기와 같은 분말 형태의 제형을 수성 주사 담체와 혼합하여 얻어진 관절 내 주사에 적합한 멸균 및 주사 가능한 현탁액 형태의 약학 조성물이 추가로 제공되며, 약학 조성물은 선택적으로 강건성 강화제, 습윤제, 점도 강화제, 밀도 향상제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 부형제를 포함하며, 상기 부형제는 수성 주사 담체 내 또는 분말 내에 존재할 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 관절 내 주사에 적합한 약학적 조성물은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스와 같은 비-결정-연관 급성 관절염을 치료하거나 통풍, 연골암, 석회화 건염 및 밀워키 어깨 증후군과 같은 결정-연관 관절염의 발작(attack) 또는 발작(flare)를 최소의 장기 부작용으로 치료하는 데 효과적이다.

상기 관절내 주사에 적합한 약학 조성물은 통증 부위 또는 통증 부위 근처의 부위에 주사하여 국소 또는 윤활막 투여에 적합하다.

도 1은 본 발명에 따른 현탁액의 통증 치료 효능을 입증한 in vivo 연구 결과를 랫트 모델에서 발목 관절에 주사한 것으로 나타낸 것이다.

상기 발명의 배경 단락에서 알 수 있듯이, 콜히친의 처방은 요즘에는 경구 조성물만이 이용 가능하고 위장 증상 및 신경 근육 침범과 같은 높은 독성 위험이 관찰되어 섬세하다. 다른 활성제와의 상호 작용과 관련된 위험이 추가로 보고되었다. 그리고 다시 말하지만, 독성 제약은 솔직히 수십 년 동안 국소 주사를 억제했다.

실제로, 0.015 mg/kg 내지 0.030 mg/kg 콜히친의 유효 국소 투여량이 권장되고, 0.1 mg/kg에서 독성 한계에 도달하고, 0.8 mg/kg에서 치사량에 도달하는 것이 문헌에서 확인되었다(E. Niel et al, "colchicine today", 관절 뼈 척추 73 (2006) 672-678). 따라서, 콜히친에 대한 제한된 치료 영역은 처방하는 의사들의 관심사라고 결론지어진다.

본 발명자들은 관절통 질환에서 경구 콜히친 또는 관절강 내 코르티코스테로이드의 처리와 비교하여, 콜히친의 조절된 방출을 위한 현탁액 형태의 약학 조성물의 관절강 내 주입은, 마이크로 입자(미세 입자) 내에서 콜히친의 80 중량% 방출에 필요한 시간이 1일보다 크고 15일에 도달할 수 있고, 콜히친이 현탁액 ml당 2.5 내지 2500 μg의 농도로 존재하고 약학 조성물이 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 것을 발견하였다.

따라서, 상기 약학 조성물이 사용되는 질환은 매우 심각한 것이다. 따라서, 최적의 용량을 달성하기 위해 완벽하게 적응된 치료제를 갖는 것이 중요하다.

본 발명에 따른 치료의 용도 또는 방법은 또한 전신 경로를 통해 투여될 때 콜히친과의 약물 상호작용, 특히 노인, 또는 후술하는 바와 같은 신장 또는 간부전 환자에서 상당한 독성 위험을 감소시킬 수 있는 이점이 있다.

이 치료는 관절 내 코르티코스테로이드와 비교하여 쿠싱증후군, 고혈당증, 고혈압, 골밀도 감소 또는 심지어 감염의 위험과 같은 전신적인 영향을 피할 수 있는 장점도 있다. 또한 관절 연골과 힘줄의 손상으로 국소 조직에 해로운 영향을 미칠 위험을 감소시킨다.

정의

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "환자"란 번식, 동반 또는 보존 목적의 귀중한 동물, 또는 바람직하게는 인간 또는 인간 어린이와 같이 본원에 기술되는 하나 이상의 질병 및 상태에 감염되거나 또는 감염될 가능성이 있는 동물을 의미한다.

특히, 본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"라는 용어는 설치류, 고양이, 개 또는 영장류와 같은 인간이 아닌 포유동물 또는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭하며, 바람직하게는 상기 대상은 인간이고 또한 조류에도 적용된다.

본 명세서에서 기술된 질병 및 상태의 치료가 필요한 환자의 식별은 당해 기술분야의 숙련자의 능력 및 지식 내에 충분히 있다. 수의사 또는 당해 기술분야의 숙련자는 임상시험, 신체검사, 의료/가족력 또는 생물학적 및 진단검사를 이용하여, 그러한 치료가 필요한 환자를 용이하게 식별할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는 것"은 비-결정-연관 급성 염증성 관절염과 같은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루프스 또는 결정-연관 급성 관절염을 회복, 완화, 진행을 억제하는 것일 수 있고, 특히 통풍, 연골 석회화증, 석회화 건염, 밀워키 어깨 증후군, 급성 형태의 건염 및 캡슐염과 같은 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare)의 발생에 관하여 회복, 완화 또는 진행을 억제하는 것을 의미하는 것일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유효량"이란 본원에 기술된 질병 및 조건, 즉 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 비-결정-연관 급성 관절염, 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스 또는 통풍, 연골세포증, 석회화 건염 및 밀워키 어깨 증후군 및 급성 형태의 건염 및 캡슐염의 증상을 감소, 제거, 치료 또는 조절하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "조절"이란 본원에 기술된 질병 및 조건의 진행의 둔화, 방해, 정지 또는 중단이 있을 수 있는 모든 과정을 의미하지만, 반드시 모든 질병 및 상태 증상의 완전한 제거를 의미하는 것은 아니다.

"치료 유효량"이란 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 비-결정-연관 급성 관절염, 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스와 같은 결정-연관 관절염 치료에 효과적인 화합물의 농도를 의미하며, 예를 들어, 염증성 통증이 발생한 후 투여되었을 때 검사 후에 결정-연관 관절염의 발작(attack) 또는 발작(flare)를 치료하는 데 효과적인 화합물의 농도를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"이란, 건강한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 기타 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 또는 투여 형태를 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 보조제(adjuvant) 또는 담체(vehicle)"이란 그것이 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 담체와 같은 약학적으로 허용 가능한 모든 부형제를 의미할 수 있다.

본 발명의 틀에서 '고통스러운 부위' 또는 '통증의 부위(위치)'란 제품을 주입할 수 있는 통증을 유발하는 관절 부위를 의미한다. 이는 무릎관절, 고관절, 중족골관절, 어깨관절, 손목관절, 팔꿈치관절, 중족골관절, 족관절, 척추관절, 중족골관절 등이 될 수 있다.

"조절 방출 조성물" 또는 "조절 방출 마이크로 입자(미세 입자)"란, 조성물 또는 마이크로 입자가 유효성분의 특정 시간 동안 특정 양의 체내 방출, 즉 특정 약동학적 양상을 허용하는 것을 의미한다. "조절 방출"이란, 즉시 방출과 비교하여 변형되는 모든 유형의 방출을 포함한다. 다시 말해서, "조절 방출"이란 "변형 방출"과 동등하고 지연 방출 및 펄스 방출 뿐만 아니라 이후에 본 명세서에 정의된 바와 같은 확장 방출을 포함한다.

본 발명의 프레임워크에서 "연장 방출", "장기간 방출" 및 "지속 방출"이라는 용어는 동등한 것으로 간주된다. 이러한 방출 유형은 즉시 방출에 비해 방출이 시간이 지남에 따라 연장된다는 것을 의미하며, 즉, 유효 성분이 시간이 지남에 따라 느리게 방출되어 환자에게 약물의 덜 빈번한 섭취를 허용한다는 것을 의미한다. 즉, 유효 성분은 특정 기간에 걸쳐 점진적으로 방출되며, 일반적으로 최대 농도 감소뿐만 아니라 더 적은 부작용을 목표로 한다.

"의약품 적재량"이란 마이크로 입자의 질량에 대한 마이크로 입자 내 의약품의 질량비를 말한다.

"평균 입자 크기" 또는 D50이라 함은 이 직경의 절반 위와 절반 아래로 입자 부피 분포를 분할하는 마이크로 단위의 입자 직경을 의미한다.

본 실시예에서 주로 사용되는 "D10=x μm"이란 입자의 10%가 x μm 이하의 크기를 갖는 것을 의미한다.

본 실시예에서 주로 사용되는 용어 "D90=y μm"은 입자의 90%가 y μm 이하의 크기를 갖는 것을 의미한다.

제어 또는 수정된 방출은 물론 즉각적인 방출과 제어된 방출의 조합으로 인해 발생할 수 있다.

콜히친( COLCHICINE )

콜히친은 목초지 사프란 또는 가을 크로커스(Colchicum autumnale)의 알줄기로부터 추출된 알칼로이드이다. 이의 IUPAC 명칭은 N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide이다. (CAS 64-86-8)

콜히친은 거울상이성질체 형태의 라세미 형태로 존재할 수 있다. 상기 모든 형태는 본 발명의 범위 내에서 포괄된다.

더욱이, 이들을 얻기 위해 사용되는 용매에 따라 다양한 결정 형태로 존재할 수 있다. 가능한 용매들로는 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane), 아세트산에틸(ethyl acetate), 벤젠(benzene) 또는 그 밖의 임의의 적합한 용매를 들 수 있다. 이러한 모든 결정 형태는 또한 본 발명의 일부를 이룬다.

주로 통풍 억제제, 튜불린 상호 작용 활성을 통한 소염제 등으로 알려져 있다. 정맥 투여도 시도되었으나 과다한 독성의 이유로 금지되었으며, 이에 경구 경로로 투여한다.

치료 용도 및 방법

발명의 일 구체예로서, 처리된 관절 부위의 콜히친 농도 수준이 경구 투여 후 전형적으로 얻은 전신 투여량(2 ng/mL) 이상이고, 체내 농도 수준이 15 nM(6 ng/mL) 값 미만으로 유지되도록, 본 명세서에 기재된 바와 같은 관절 내 주사에 적합한 약제학적 조성물은 용량으로 및 조절 방출 방식으로 콜히친을 전달하는 투여량이 적합한 약제학적 조성물이다 (Terkeltaub, R. A. et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum. 62, 1060-1068 (2010)).

발명의 일 구체예로서, 본 발명의 약학 조성물은 12시간 후 콜히친의 체내 농도를 5ng/ml 미만, 특히 2ng/ml 미만, 더 특히 1ng/ml 미만으로 유지하는 것일 수 있고, 콜히친의 관절 내 농도를 2ng/ml 이상으로 유지하는데 더 효과적일 수 있고, 특히 2 내지 500ng/ml사이에 포함되도록 유지하는 것이 효과적일 수 있으며,인 것일 수 있으며, 특히 2 내지 250ng/ml, 더욱 특히 2 내지 200ng/ml, 예를 들어, 2 내지 100ng/ml, 보다 더욱 특히 2 내지 50ng/ml로 유지하는 것이 효과적인 것을 특징으로 한다.

허용 가능한 체내 농도의 콜히친 및 동시에 적절한 치료 효과를 갖기에 적합한 콜히친의 국소 농도를 허용하는 특정 방출 양상은 이전에 얻은 적이 없으며, 본원 명세서의 실시예 7에서 토끼의 생체 내 모델에서 예시되어 있다. 이러한 결과는 토끼 투여량으로부터 인간 투여량을 예측하기 위해 보건당국에 의해 제안된 바와 같은 체중으로부터의 고전적인 동종 측정 모델 스케일링과 결합되었으며, 당업자가 상기 기술된 바와 같은 예외적으로 좁은 치료 지수로 인해 콜히친을 투여함에 있어서 직면하게 된 기술적 문제의 해결을 지원할 수 있게 한다.

본 발명에 따른 약학 조성물로 수득된 콜히친의 국소 또는 윤활막 농도와 체내 농도 사이의 특정 비율, 즉 특정 시험관 내 용해 속도 및/또는 생체 내 방출 속도를 통해, 본 발명자들은 부작용을 피하면서 환자를 퇴원시키기 위한 놀랍도록 잘 적응된 수단을 발견했다. 즉, 상기 매개변수는 본 발명에 따른 제어된 제제가 성공적으로 고안되기 전에 고심하여 평가되고 정의되었다.

발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 약학 조성물의 관절에 주사한 후 얻어지는 콜히친의 국소 또는 윤활막 농도와 콜히친의 체내 농도의 비는 100 내지 1000일 수 있다.

상기 콜히친의 국소 및 체내 농도를 결정하기 위해, 당업자는 공지된 임의의 방법을 사용할 수 있다. 예컨대, LC-MS 분석이 사용될 수 있다.

본 발명의 프레임워크에서 달성된 콜히친 방출의 상기 특정 제어의 예시는 실시예 1, 2, 3에 예시되고 또한 실시예 8에서 수행된 바와 같이 시험관 내 용해 양상(Dissolution profile)을 통해 예시되고 특성화될 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 이러한 용해 테스트를 수행하기 위해 사용될 수 있는 용해 매질은 인산염 완충액(pH 7.4)일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 상기 용해 테스트는 쉐이킹 인큐베이터(shaking incubator), 특히 수평 운동(motion)에서 얻을 수 있으며, 회전 속도는 50 내지 200rpm, 특히 60 내지 100 rpm의 범위에서 수행되어질 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 용해도는 UV 분광 광도계를 이용한 UV 분석에 의해 측정된다. 예를 들어 350 nm로 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 8일, 9일, 10일 및 13일과 같이 다른 날에 측정된다.

발명의 일 구체예로, 용해 테스트는 상세한 방법 이후에 본 명세서에 따라 수행될 수 있다:

10-30 mg 콜히친 마이크로 입자의 부분 샘플을 80 rpm으로 설정된 수평 진탕 인큐베이터(예. GFL에서 상품화한 3033 모델) 에서 37℃로 유지된 0.02% 아지드화나트륨(sodium azide)을 함유하는 인산염 완충액 50 mL(50 mM, pH 7.4)에 현탁시켰다. 상이한 간격(intervals)에서, 배지 3 mL를 제거하고, 동등한 양의 신선한 배지로 교체하고, 350 nm에서 UV에 의해 분석하였다.

상기에서 언급한 바와 같이, 조절된 방출 형태는 관절의 통증 및 염증을 치료하기 위해 국소적으로 투여될 수 있는 것이다. 제형의 국소 투여는 중족지관절, 중수지관절, 무릎 관절, 어깨 관절, 손목 관절, 팔꿈치 관절, 발목 관절, 고관절, 척추 관절 및 발중간관절을 포함하는 환자의 통증 부위 또는 그 근처의 관절강 내 공간 또는 관절 주위 공간에 주사하는 것일 수 있다. 발중간 관절은 뒷발과 앞발 사이에 위치하는 발의 전방 부분이다. 이는 입방골, 주상골 및 세 개의 설상골로 구성된다. 중간 발목 관절 및 발뼈 중간 관절은 각각 발중간 관절에서 뒷발 및 앞발이다. 발중간 관절은 관찰된 부종 염증이 일반적으로 분산되는 복잡하고 복합적인 영역이다.

발명의 일 실시예로서, 본 발명은 관절의 통증 치료에 관련되어 있는 것으로서, 특히 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염으로부터 선택되는 것일 수 있고, 더욱 특히 비-결정-연관 급성 관절염으로서 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염 루프스로부터 선택되는 것일 수 있고, 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 통풍, 연골 석회화증, 석회화 건염 및 밀워키 증후군및 급성 형태의 건염 및 캡슐염과 같은 발작(flare)질환으로부터 선택되는 것을 치료하는데 사용되는 것일 수 있다.

본 발명의 실시예 10에 명시된 바와 같이 본 발명에 따른 약학적 조성물을 랫트 모델에서 발목 관절에 주입한 후 카라기난(carrageenan)-유도 염증 랫트 모델에서 통풍이 측정되었으며, 이는 주입 후 2시간 내지 최소 24시간까지 통증이 크게 감소함을 보여줄 수 있다.

발명의 일 실시예로서, 관절내 주사에 적합한 조성물은 통풍 발작(attack)의 치료에 사용될 수 있는 것이다.

발명의 일 실시예로서, 관절내 주사에 적합한 조성물은 연골 석회화증의 치료에 사용될 수 있는 것이다.

발명의 일 실시예로서, 관절내 주사에 적합한 조성물은 급성 및 만성 석회화 건염의 치료에 사용될 수 있는 것이다.

발명의 일 실시예로서, 관절내 주사에 적합한 조성물은 밀워키 어깨 증후군의 치료에 사용될 수 있는 것이다.

발명의 일 실시예로서, 관절내 주사에 적합한 조성물은 건염의 치료에 사용될 수 있는 것이다.

발명의 일 실시예로서, 관절내 주사에 적합한 조성물이 캡슐염의 치료에 사용될 수 있는 것이다.

투여는 단일 주사 또는 연속 주사로 수행하는 것을 제공하는 것일 수 있고, 이 경우, 마이크로 입자의 콜히친 중량 중 80% 이상이 방출되는 데 걸리는 시간은 1일 초과 15일이 걸릴 수 있는 것이며, 특히 1.5 내지 15일 사이인 것일 수 있으며, 콜히친 농도는 현탁액에서 2.5 내지 2500 μg/ml의 범위 내에 있는 것이며, 의약품 조성물의 용량은 0.1ml 내지 5ml인 것일 수 있다. 다시 말해서, 상기 단일 또는 연속 주사, 특히 단일 주사는 콜히친의 0.25 내지 12500 μg 범위의 콜히친 무게로 국소적으로 제공될 수 있는 것이다.

발명의 일 실시예로서, 주사는 복수회(2회, 3회, 4회 이상) 행해질 수 있는 것이다. 본 실시형태에 있어서, 주사가 행해질 때마다, 주사가 행해진 전의 시점으로부터 적절한 기간이 경과한 후에 행해질 수 있는 것이다. 이 적합한 시간은, 예를 들면, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 또는 그 이상이어도 된다.

발명의 일 구체예에 따르면, 콜히친은 현탁액 ml당 0.1 내지 4 mg, 특히 현탁액 ml당 0.1 내지 2.5 mg, 더욱 특히 현탁액 ml당 0.25 내지 2.5 mg, 보다 더욱 특히 현탁액 ml당 0.5 내지 1.5 mg의 농도로 존재하는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 콜히친은 현탁액 ml당 5 내지 2000 μg, 특히 현탁액 ml당 5 내지 1500 μg, 더욱 특히 현탁액 ml당 5 내지 1000 μg, 보다 더욱 특히 현탁액 ml당 5 내지 500 μg의 농도로 존재하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 현탁액 형태의 동일한 약학 조성물이 임의의 고통스러운 관절 내 주사를 위해 사용될 수 있다. 주입될 약학 조성물의 양은 그러나 표적화된 관절에 적응될 수 있다. 이는 본 발명의 이점들 중 하나이며, 이는 단일 농도로 상응하는 필요한 부피를 적응시킴으로써 적용의 각 부위에 대한 적응된 콜히친의 양을 제공할 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 주사들은 둘 이상의 상이한 고통스러운 관절들에서 동시에 수행될 수 있다.

예컨대, 어깨에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 2 내지 5 ml로 다양할 수 있다.

중족지관절 중 발가락에 주입될 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 0.1 내지 0.5 ml, 전형적으로 0.25 ml일 수 있다.

중수지관절 중 손가락에 주입될 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 0.1 내지 0.5 ml, 전형적으로 0.25 ml일 수 있다.

척추관절에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 1 내지 2 ml로 다양할 수 있다.

중족관절에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 0.1 내지 1 ml로 다양할 수 있다.

무릎에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 2 내지 5 ml로 다양할 수 있다.

손목에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 0.5 내지 1 ml로 다양할 수 있다.

팔꿈치에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 2 내지 5 ml로 다양할 수 있다.

발목에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 1 내지 3 ml로 다양할 수 있다.

고관절에 주사할 수 있는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물의 부피는 2 내지 5 ml로 다양할 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 본 발명에 따른 사용용 약학 조성물은 관절에 적응될 수 있는 그 부피를 특징으로 할 수 있으며, 즉 어깨의 경우 2 내지 5 ml, 척추관절의 경우 1 내지 2 ml, 중족관절의 경우 0.1 내지 1 ml, 중족지관절의 경우 0.1 내지 0.5 ml, 중수지관절의 경우 0.1 내지 0.5 ml, 무릎관절의 경우 2 내지 5 ml, 손목관절의 경우 0.5 내지 1 ml, 팔꿈치관절의 경우 2 내지 5 ml, 발목관절의 경우 1 내지 3 ml, 고관절의 경우 2 내지 5 ml의 범위를 가질 수 있다.

또한 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 결정된다는 것을 이해해야 한다.

발명의 일 실시예에서, 조절된 방출은 5 nM(2 ng/mL) 내지 5 μM(2 μg/mL) 범위의 관절 콜히친 최대 농도(Cmax)에 도달하기에 적합하다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 주사는 관절내 주사 후 12시간 경과 후에 콜히친의 체내 농도가 5ng/ml를 초과하지 않고, 특히 2ng/ml를 초과하지 않으며, 더욱 특히 1ng/ml를 초과하지 않는 체내 농도것일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 조절 방출 약학 조성물의 주입은 콜히친의 윤활막 농μ를 2 ng/ml 초과하는 것일 수 있고, 특히 2 내지 500 ng/ml, 더욱 특히 2 내지 250 ng/ml, 보다 더욱 특히 2 내지 200 ng/ml인 것일 수 있고, 예를 들어 2 내지 100 ng/ml, 보다 더욱 특히 2 내지 50 ng/ml의 포함하는 것일 수 있다.

고통스러운 관절 내로 주입될 요구된 투여량은 고통스러운 관절의 종류, 특히 그 크기에 따라 달라질 수 있다. 하기 표 1은 본 발명의 프레임워크에서 구현될 수 있는 통상적인 투여량을 수집한다.

	Joint	Volume (ml)	Drug concentration (μg/ml)	Dose range (μg)
Small joints	metatarsophalangeal	0.1-0.5	2.5-2500	0.25-1250
	metacarpophalangeal	0.1-0.5	2.5-2500	0.25-1250
	wrist	0.5-1	2.5-2500	1.25-2500
	midfoot	0.1-1	2.5-2500	0.25-2500
Medium/large joints	vertebral	1-2	2.5-2500	2.5-5000
	ankle	1-3	2.5-2500	2.5-7500
	knee	2-5	2.5-2500	5-12500
	hip	2-5	2.5-2500	5-12500
	shoulder	2-5	2.5-2500	5-12500
	elbow	2-5	2.5-2500	5-12500

하나의 실시예로서, 본 발명에서 사용되는 바와 같은 약학적 조성물은, 특히 하나의 관절내 주사에 투여되고, 결정-관련 염증성 관절염 또는 비-결정-관련 염증성 관절염 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 전용되는, 중족지관절 또는 중수지관절로부터 선택되는 작은 관절에 대해 주사당 0.25 내지 12500 μg의 콜히친을 포함한다.

발명의 일 실시예로서, 본 발명에서 사용되는 바와 같은 약학 조성물은, 특히 하나의 관절내 주사에 투여되고, 결정-관련 염증성 관절염 또는 비-결정-관련 염증성 관절염 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 사용될 수 있는 것이며, 구체적으로 손목 관절에 사용되는 주사당 1.25 내지 2500 μg의 콜히친을 포함하는 것일 수 있다.

발명의 일 실시예로서, 본 발명에서 사용되는 바와 같은 약학 조성물은, 특히 하나의 관절내 주사에 투여되고, 결정-연관 염증성 관절염 또는 비-결정-연관 염증성 관절염 또는 급성형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 사용할 수 있는 것으로서, 구체적으로, 중족 관절에 사용되는 주사당 0.25 내지 2500 μg 의 콜히친을 포함하는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예로서, 본 발명에서 사용되는 바와 같은 약학 조성물은, 특히 하나의 관절내 주사에 투여되고, 결정-연관 염증성 관절염 또는 비-결정-연관 염증성 관절염 또는 급성형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 사용할 수 있는 것으로서, 발목에 사용되는 주사당 2.5 내지 7500 μg, 또는 척추 관절에 사용되는 주사당 2.5 내지 5000 μg 의 콜히친을 포함하는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예로서, 본 발명에서 사용되는 바와 같은 약학 조성물은, 특히 하나의 관절내 주사에 투여되고, 결정-관련 염증성 관절염 또는 비-결정-관련 염증성 관절염 또는 급성형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 사용할 수 있는 것으로서, 무릎 관절, 고관절, 어깨 관절 및 팔꿈치 관절로부터 선택된 관절에 사용되는 주사당 5 내지 12500 μg 의 콜히친을 포함하는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 결정-연관 염증성 관절염 또는 비-결정-연관 염증성 관절염 또는 급성형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 주사당 0.25 내지 12500 μg 사용될 수 있는 것이고, 특히 0.25 내지 10000 μg의 콜히친, 더욱 특히 0.25 내지 7500 μg, 보다 더욱 특히 0.25 내지 7500 μg인 것일 수 있고, 예를 들어 0.25 내지 500 μg의 콜히친을 포함하는 것일 수 있다. 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 사용된 약학 조성물은 예를 들어 0.5 내지 10000 μg의 콜히친, 특히 0.5 내지 7500 μg, 더욱 특히 0.5 내지 500 μg의 콜히친을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에 사용된 약학 조성물은 예를 들어 1 내지 10000 μg의 콜히친, 특히 1 내지 7500 μg, 더욱 특히 1 내지 5000 μg의 콜히친을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에 사용된 약학 조성물은 예를 들어 2 내지 10000 μg의 콜히친, 특히 2 내지 7500 μg의 콜히친을 포함할 수 있다.

발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 통증을 유발하는 관절 내에서 콜히친의 치료적으로 수용 가능한 농도를 유지하는 것에 적합한 것으로서, 1일 내지 9일보다 긴(superior to) 기간일 수 있고, 1일 내지 8일보다 긴 기간일 수 있으며, 1일 내지 7일보다 긴 기간일 수 있고, 1일 내지 6일보다 긴 기간인 것일 수 있으며, 예를 들어 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일 인 것일 수 있으며, 치료할 병리의 특성에 따라 달라질 수 있는 것이며, 특히 5일 동안인 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 사용되는 약학 조성물은 다음과 같은 특징을 갖는 것으로서, 마이크로 입자 내의 콜히친 중량의 80%가 방출되는 데 걸리는 시간이 1일 보다 긴 것(걸리는 것, superior to)으로서, 예를 들어, 1.5일 내지 10일이 걸리는 것일 수 있고, 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들어, 1.5일 내지 7일이 걸리는 것일 수 있으며, 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들어 1.5일 내지 5일이 걸리는 것 및 예를 들어 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들면, 1.5일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일인 것일 수 있고, 보다 특히 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들어, 1.5일 내지 7일이 걸리는 것일 수 있고, 또는 2일 내지 15일, 2일 내지 10일 및 2일 내지 7일이 포함되는 것일 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 본 발명에서 사용되는 약학 조성물은 5 내지 10일 동안 투여될 수 있고, 1 내지 7.5 mg의 콜히친, 2 내지 6 mg의 콜히친 또는 3 내지 5 mg의 콜히친을 포함한다.

한 실시예에서, 본 발명에 사용된 제약 조성물은 6 내지 9일 동안 투여될 수 있고, 이는 2 내지 7.5 mg 또는 콜히친, 특히 3 내지 5 mg의 콜히친을 포함한다.

콜히친의 투여량은 결정-연관 염증성 관절염 또는 비-결정-연관 염증성 관절염 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염의 하나의 급성 단계의 치료를 위해 10%, 20%, 30%, 40% 및 그 이상으로 감소될 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 치료는 동일한 조건 및 용법 하에서 또 다른 급성 발작(flare)이 발생할 때 치료가 갱신될 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 더욱 특히 미세결정 또는 비-결정-연관 염증성 관절염의 존재와 연관된 급성 관절염, 더욱 상세하게는 통풍 발작(attack), 연골세포증 및 급성 석회화 건염의 치료를 위해, 상기 약학 조성물은 초기 관절의 콜히친 농도를 제공하는데 적합할 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 약제학적 조성물은 폭발적인 방출을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 "폭발(burst) 방출"은 방출 속도가 안정한 양상에 도달하기 전에, 방출 매질에 배치하자마자, 즉 본 발명에서는 관절에 주사한 직후에 약물의 초기 볼루스(Bolus)가 방출되는 것을 의미한다.

발명의 일 측면에서, 폭발 방출의 길이는 0일 내지 1일 사이일 수 있고, 예를 들어, 1일에 시작해서 1일에 끝나는 것일 수 있으며, 특히 0시간 내지 6시간, 0시간 내지 3시간 사이일 수 있고, 더욱 특히 0시간 내지 2시간 사이일 수 있다.

따라서, 폭발 방출이 발생하면, 투여 시에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 투여 부위에서, 예를 들어, 관절강 및/또는 관절주위 공간에서 콜히친의 초기 방출을 제공할 수 있다. 일단 콜히친의 초기 방출이 진정되면, 콜히친 마이크로 입자 제제의 조절된 방출은 투여 후 추가 치료 기간 동안 염증 및/또는 통증과 싸우기 위한 치료적(예를 들어, 관절강 및/또는 관절주위) 농도의 콜히친을 계속 제공하는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 중요한 폭발 방출을 나타내지 않는다. 상기 구체예에 따르면, 투여 후 12시간에 50 중량% 미만의 콜히친이 방출된다. 이는 특히 서문에서 논의된 바와 같이 Aboumanei et al, 의 논문과 관련하여 구별되는 특징이다.

발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염의 치료에 관한 것이다, 특히 비-결정-연관 급성 관절염, 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 연소성 관절염, 건선 관절염, 루푸스 또는 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염 치료방법에 관한 것이다. 적어도 유효량의 콜히친을 포함하는 제어 방출형 미립자를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 통증이 있는 관절에 주사로 투여하는 단계를 포함하는 것이며, 이 의약품 조성물은 관절 내 주사에 적합한 조절 방출 마이크로 입자를 포함하는 것이며, 이 마이크로 입자는 콜히친의 효과적인 양을 함유하는 것일 수 있다. 상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과하는 것일 수 있고, 마이크로 입자 내 콜히친의 80 중량%를 방출하는 데 필요한 시간은 1일 초과 내지 15일이 걸리는 것일 수 있고, 특히 1.5일 내지 15일이 걸리는 것을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 콜히친은 현탁액 1ml당 2.5 내지 2500μg 범위의 농도로 존재하는 것일 수 있으며, 약제학적 조성물은 0.1ml 내지 5ml 범위의 용량을 갖는 것일 수 있다.

발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 연소성 관절염, 건선과 같은 비-결정-연관 급성 관절염의 치료 방법에 관한 것이다. 관절염, 루푸스 또는 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염은 적어도 제어 방출을 위해 적어도 효율적인 양의 콜히친을 이를 필요로 하는 환자의 관절에 주사하여 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에는 적어도 다음 단계를 포함하는, 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염의 치료 방법이 추가로 제공된다:

- 이후 본원에 기술된 바와 같은 분말 형태의 제제를 수성 주사 담체와 혼합함으로써 멸균되고 주사용 현탁액 형태의 제약 조성물을 제조 및/또는 제공하며, 여기서 제약 조성물은 임의로 하기로부터 선택된 부형제를 포함한다: 등장성 강화제, 습윤제, 점도 강화제, 밀도 강화제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군, 여기서 상기 부형제는 수성 주사 담체 또는 분말 내에 존재하는 것인, 및;

- 상기 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 통증이 있는 관절에 주사하며, 주사될 부피는 주사 부위에 맞춰지는 것이다.

본 발명에서는 별도의 구획에 (i) 수성 주사 담체 및 (ii) 이후에 기술된 바와 같은 분말을 포함하는 키트 또는 제조품이 추가로 제공되며, 여기서 부형제는 장성 강화제, 습윤화제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 관절내 주사에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 제제, 점도 강화제, 밀도 강화제 또는 이들의 혼합물이 수성 주사 담체 또는 분말 내에 존재할 수 있다.

상기 실시예에서, 키트 또는 제조품은 예를 들어 이중 챔버를 포함하는 사전충전형 주사기 또는 의료 장치의 형태일 수 있다. 상기 실시예에서, 2개의 구획 또는 이중 챔버는 당업자에게 공지된 모든 수단에 의해 이후 본원에 기재된 바와 같이 수성 주사 담체와 분말의 혼합을 허용할 수 있다. 여전히 상기 실시예에서, 상기 수단은 예를 들어 사용자가 가할 수 있는 압력을 통해 관통 가능한 멤브레인 또는 파괴 가능한 다이어프램의 형태를 취할 수 있다.

상기 구체예에서, 키트 또는 제조품은 사용자에게 획득된 약제학적 조성물을 대상의 관절에 도입하도록 지시하는 라벨을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 신장 및/또는 간 장애가 있는 환자 또는 동시에 약물 치료를 받는 환자를 치료하는 데 특히 적합할 수 있다. 실제로, 신장 및/또는 간 장애가 있는 환자의 경우, 특히 통풍 발작(flare)의 치료에서 콜히친의 권장 경구 투여량을 조정하여 투여 계획을 조정해야 한다. 더욱이, 과거에 경구 콜히친 치료와 함께 일부 약물은 바람직하지 않은 부작용과 심지어 치명적인 약물 상호작용을 발생시키므로 이에 관한 안전성 양상(profile)을 대폭 수정하고 경구 콜히친 용량 조정을 필요로 하는 것으로 확인되었다.

따라서, 발명의 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 신장 및/또는 간 장애가 있는 환자에게 투여될 수 있다. 특히, 내인성 인자 신장 또는 간 장애가 중증 등급에 도달하면 콜히친 혈장 농도가 독성 역치까지 상승하는 것으로 간주된다.

신장 장애를 가진 환자는 크레아티닌 클리어런스 방법 또는 사구체 여과율(GFR) 방법 등 의사에게 알려진 기술에 의해 식별 및 분류될 수 있다. 상기 방법은 다양한 신장 장애 정도를 갖는 건강한 피험자의 정맥 내 텔라반신의 약동학(Worboys PD, Wong SL, Barriere SL. Pharmacokinetics of intravenous telavancin in healthy subjects with varying degrees of renal impairment. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Jun;71(6):707-714.)에 특히 상세하다.　　본 발명에 따른 용도 및 방법은 예를 들어 GFR 방법에 의해 설정된 바와 같이 1등급 내지 5등급과 같은 신장 장애의 모든 등급을 갖는 환자를 치료하기 위해 구현될 수 있다. 본 발명에 따른 용도 및 방법은 GFR 방법에 의해 설정된 바와 같이 3등급 내지 5등급과 같은 신장 장애의 높은 등급을 갖는 환자에게 특히 적합할 수 있다.

간 장애가 있는 환자는 Child-pugh 점수 방법 또는 MELD 점수와 같이 의사에게 알려진 기술을 통해 식별되고 분류될 수 있다(Tsoris A, Marlar CA. Use Of The Child Pugh Score In Liver Disease. 2021 Mar 22. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. PMID: 31194448, https://liverfellow.org/post/meld-score-part1 and https://liverfellow.org/post/meld-score-part2). 본 발명에 따른 용도 및 방법은 예를 들어 Child-Pugh 방법에 의해 설정된 바와 같이 모든 점수, 비율 및/또는 분류, 예를 들어 경증, 중등도 및 중증 간 장애를 갖는 환자를 치료하기 위해 실행될 수 있다. 본 발명에 따른 용도 및 방법은 중등도 및 중증 간 장애와 같은 Child-Pugh 방법에 의해 설정된 중증 간 장애의 높은 점수, 비율 및/또는 분류를 갖는 환자에게 더욱 특히 적합할 수 있다.

따라서, 콜히친 전신 혈장 수준이 본 발명의 틀에서 독성으로 이어지는 임계치 미만으로 유지되기 때문에, 현재 경구 투여 시 콜히친 용량 조정이 필요한 신장 및/또는 간 장애와 같은 고유 인자 영향을 갖는 환자를 치료하기 위해서도 콜히친 용량 조정은 필요하지 않다.

따라서, 발명의 일 실시예에서, 본 발명에 따른 사용하기 위한 약학적 조성물은 상기 약학 조성물이 투여된 환자가 신장 및/또는 간 장애를 가지고 있는 것을 추가로 특징으로 할 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 특히 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 예를 들어, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스 또는 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염과 같은 결정-연관 급성 관절염의 치료를 위한 방법을 추가로 제공하는 것일 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 본 발명에 부합하는 약학 조성물은 이후에 상세하게 기재된 바와 같이 광범위한 약물과 병용 투여될 수 있으며, 특히 이러한 약물과 병용 투여될 때 경구 콜히친을 사용한 고전적 치료에 비해 개선된 안전한 양상을 나타낸다.

본 발명이 회피할 수 있게 하는 약물 상호작용의 예로서, 경구 콜히친을 이용한 치료의 틀에서 명확하게 확인되고 의사에게 잘 알려진 약물과의 상호작용이 있다. 잠재적인 약물 상호작용의 상황에서, 고전적인 진행 방법은 잘 알려진 권장사항에 따라 상호작용의 중증도에 따라 경구 콜히친의 복용량을 낮추는 것, 즉 조절하는 것으로 구성된다.

이러한 약물 약물 상호작용(DDI)은 일부 약물이 P-gp 및/또는 CYP3A4를 억제하여 콜히친의 과도한 혈장 농도 피크, 특히 콜히친의 6ng/mL 이상의 피크를 생성한다는 사실로 설명될 수 있으며, 이는 지양해야 한다.

본 발명의 한 가지 장점은 과도한 혈장 농도를 피하고 경구 투여 시 수행해야 하는 콜히친 용량을 조정하지 않고도 약물의 공동 투여를 가능하게 한다는 사실에 있다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 상기 제약 조성물이 투여되는 환자가 다음 활성 성분에 의해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 치료될 수 있다는 사실을 추가로 특징으로 할 수 있다: 아타자나비르(atazanavir), 클라리스로마이신(clarithromycin), 다루나비르(darunavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 텔리트로마이신(telithromycin), 티프라나비르(tipranavir), 암프레나비르(amprenavir), 아프레피탄트(aprepitant), 딜티아젬(diltiazem), 에리스로마이신(erythromycin), 플루코나졸(fluconazole), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 베라파밀(verapamil), 사이클로스포어린(cyclosporine) 및 라놀라진(ranolazine).

따라서, 본 명세서에서는 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 용도의 제약 조성물이 제공된다. 다음으로부터 선택된 활성 성분 중 적어도 하나에 의해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 치료되는 환자: 아타자나비르(atazanavir), 클라리스로마이신(clarithromycin), 다루나비르(darunavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 텔리트로마이신(telithromycin), 티프라나비르(tipranavir), 암프레나비르(amprenavir), 아프레피탄트(aprepitant), 딜티아젬(diltiazem), 에리스로마이신(erythromycin), 플루코나졸(fluconazole), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 베라파밀(verapamil), 사이클로스포어린(cyclosporine) 및 라놀라진(ranolazine).

따라서, 본 명세서에 규정된 바와 같은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스 또는 결정-연관 관절병증 발작(attack) 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 및 캡슐염을 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 치료하는 환자에게 제공될 수 있는 의약품 조성물로서, 예를 들면, 아타자나비르(atazanavir), 클라리스로마이신(clarithromycin), 다루나비르(darunavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 텔리트로마이신(telithromycin), 티프라나비르(tipranavir), 암프레나비르(amprenavir), 아프레피탄트(aprepitant), 딜티아젬(diltiazem), 에리스로마이신(erythromycin), 플루코나졸(fluconazole), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 베라파밀(verapamil), 사이클로스포어린(cyclosporine) 및 라놀라진(ranolazine)인 것일 수 있다.

콜히친을 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자

콜히친을 포함하는 제어 방출 마이크로 입자는 다양한 마이크로 입자, 예를 들어 (i) 고분자 매트릭스를 포함하는 마이크로 입자 또는 (ii) 다소포성 리포솜의 형태를 취할 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 상기 마이크로 입자는 100 μm 미만, 특히 80 μm 미만, 더욱 특히 50 μm 미만, 예를 들어 10 내지 50 μm, 10 내지 40 μm, 또는 15 내지 40 μm의 평균 입자 크기를 갖는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 상기 마이크로 입자는 D10 값이 50 μm 이하, 특히 40 μm 이하, 예를 들어 5 μm 내지 40 μm인 입자 크기 분포를 갖는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 상기 마이크로 입자는 D90 값이 150 μm 이하, 특히 100 μm 이하, 예를 들어 20 μm 내지 100 μm인 입자 크기 분포를 갖는 것일 수 있다.

이들 범위는 주어진 모집단 내의 모든 마이크로 입자의 평균 크기를 지칭하는 것으로 이해된다. 임의의 주어진 개별 마이크로 입자의 크기는 평균 크기를 초과하거나 미만의 표준 편차 내에 있을 수 있다.

본 발명의 맥락 내에서, "마이크로 입자(미세 입자)"는 임의의 형상 및 임의의 재료로 제조된 입자를 의미하는 것이며, 특히 약학 조성물 내의 인체로의 주입, 특히 관절 또는 관절 내로의 주입에 적합한 것이며, 평균 입자 크기가 10 μm 초과 100 μm 미만인 것이다.

본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물에 적합한 마이크로 입자는 미세구, 마이크로 입자 매트릭스, 미세구 매트릭스, 미세캡슐, 막대, 웨이퍼, 환, 섬유 및 펠렛과 같은 다양한 형태의 마이크로 입자로부터 선택될 수 있다.

(i) 고분자 매트릭스를 포함하는 마이크로 입자

고분자 매트릭스는 조절된 방출 마이크로 입자를 얻기에 적합한 다양한 중합체들로부터 선택될 수 있다. 그러한 고분자 매트릭스는 인체에 무독성이다.

발명의 일 구체예에 따르면, 상기 고분자 매트릭스를 형성하는 중합체는 생분해성이다.

본 발명의 맥락 내에서, "생분해성" 물질은 효소적 또는 가수분해적으로 분해되는 물질을 의미하며, 이를 위해 분해 생성물이 대사 또는 신장 여과에 의해 생물량에 통합되고/되거나 유기체로부터 제거된다는 특징이 있다.

상기 무독성 및 생분해성 중합체는 천연 또는 합성일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물에 사용되는 마이크로 입자의 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(lactic-co-glycolic acid, 락틱-코-글리코산) 공중합체 또는 PLGA를 포함한다.

상기 구체예에 따르면, 상기 고분자 매트릭스는 상기 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여, 70 중량% 초과, 특히 80 중량% 초과, 더욱 특히 90 중량% 초과의 양으로 PLGA를 포함할 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물에 사용되는 마이크로 입자의 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(caprolactone, 카프로락톤)(PCL)을 포함하는 것이다.

적합한 중합체는 상업적으로 이용가능하고 RESOMER(Evonik Industries AG, Germany), LCTEL(Durect, USA), PURASORB(Corbion NV, The Netherlands), Viatel(Ashland, USA)로 알려진 것으로 제한되지 않는다.

적합한 중합체의 예는 표 2에 나열되어 있다.

Examples of suitable polymers
Product name	Polymer	End group	Producer
Resomer RG 502H	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	acid	Evonik
Resomer RG 502	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	ester	Evonik
Resomer RG 503H	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	acid	Evonik
Resomer RG 503	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	ester	Evonik
Lactel B6013-1	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	acid	Durect
Lactel B6017-1	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	ester	Durect
Lactel B6010-1	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	ester	Durect
Purasorb PDLG 5002A	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	acid	Corbion
Purasorb PDLG 5002	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	ester	Corbion
Purasorb PDLG 5004A	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	acid	Corbion
Purasorb PDLG 5004	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	ester	Corbion
Viatel	Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50	acid/ester	Ashland

상기 구체예에 따르면, 상기 고분자 매트릭스는 상기 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여 70 중량% 초과, 특히 80 중량% 초과, 더욱 특히 90 중량% 초과의 양으로 PCL을 포함할 수 있다.

발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물에 사용되는 마이크로 입자의 고분자 매트릭스는 적어도 PCL 및 적어도 PLGA의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.

발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학 조성물은 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 마이크로 입자인 마이크로 입자인 것을 특징으로 하며, 상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산, lactic-co-glycolic acid) 공중합체, 적어도 폴리(카프로락틴, caprolactone) 공중합체 또는 적어도 폴리(lactic-co-glycolic acid) 공중합체 및 폴리(caprolactone)의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 고분자 매트릭스는 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여, 70 중량% 초과, 특히 80 중량% 초과, 더욱 특히 90 중량% 초과의 양으로 폴리(락틱-코-글라이콜산, lactic-co-glycolic acid), 공중합체 폴리(아프로락톤, aprolactone) 또는 폴리(락틱-코-글라이콜산, lactic-co-glycolic acid) 공중합체와 폴리(아프로락톤, aprolactone)의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.

상기 일 구체예에 따르면, 상기 고분자 매트릭스는 상기 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여 70 중량% 초과, 특히 80 중량% 초과, 더욱 특히 90 중량% 초과의 양으로 PCL 및 PLGA의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.

고분자 매트릭스는 하나 이상의 추가 중합체(들), 공중합체(들) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 추가 중합체(들), 공중합체(들) 또는 이들의 혼합물은 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여 0 내지 30 중량%, 특히 0 내지 20 중량%, 더욱 구체적으로 0 내지 10 중량% 범위의 양으로 고분자 매트릭스 내에 존재하는 것일 수 있다.

적합한 추가 중합체 또는 공중합체의 비제한적인 예에는 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체 또는 PLA와는 별개의 폴리(lactide, 락티드), 폴리(lactic-co-glycolic acid, 락틱-코-글리콜산) 공중합체 또는 PGA와는 구분되는 폴리(glycolide, 글리콜라이드), 폴리 (lactide-co-caprolactone, 락타이드-코-카프로락톤), 폴리(ethylene glycol, 에틸렌 글리콜), 폴리(ethylene oxide, 에틸렌 옥사이드) 또는 PEO, PLGA-b-PEO-b-PLGA, PLGA-b-PEO, 폴리하이드록시알카노에이트(polyhydroxyalkanoates), 폴리(hydroxybutyrate, 하이드록시부티레이트), 폴리(trimethylene carbonate, 트리메틸렌 카보네이트) , 폴리(dioxanone, 디옥사논), 폴리(valerolactone, 발레로락톤), 폴리(alpha- hydroxy acids, 알파-하이드록시산), 폴리(lactones, 락톤), 폴리(amino acids, 아미노산), 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리(orthoester, 오르토에스테르), 폴리(acetals, 아세탈), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리티오에스테르(polythioesters), 폴리포스포에스테르(polyphosphoesters), 폴리(ester-co-amide, 에스테르-코-아미드), 폴리(vinyl alcohol, 비닐 알코올) 또는 PVA, PVA-g-PLGA, 폴리(ether ester, 에테르 에스테르) 다중 블록 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리(methacrylate, 메타크릴레이트), PEO-PPO-PEO, 젤라틴(gelatin), 헤파린(heparin), 콘드로이틴 황산염(chondroitin sulfate); 알기네이트(alginates), 전분(starch), 키토산(chitosan) 및 덱스트란(dextrans)과 같은 다당류 및 이들의 임의의 조합, 특히 폴리(lactic-co-glycolic acid, 락틱-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(caprolactone, 카프로락톤)과 구분되는 폴리(lactide, 락타이드)로부터 선택되는 것일 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 콜히친과 마이크로 입자의 총 중량 사이의 약물 로딩 함량 또는 백분율 중량비는 0.1% 내지 35%, 특히 0.5% 내지 30%, 더욱 구체적으로 1% 내지 25%, 예를 들어 2% 내지 20%이다.

발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조절된 방출 마이크로 입자는 PLGA 마이크로 스피어(microsphere)인 것일 수 있다. 다시 말해서, 상기 실시예에 있어서, 상기 고분자 매트릭스는 임의의 추가적인 중합체 또는 공중합체를 포함하지 않는다.

PLGA 공중합체가 고분자 매트릭스로서 구현되는 경우, 이들은 광범위한 분자량 및 젖산 대 글리콜산의 단량체 비율, 특히 75:25 내지 50:50, 더욱 상세하게는 50:50의 범위를 가질 수 있다. 중합체를 제조하는 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있고, 분자량은 전형적으로 5 내지 150 kDa, 특히 5 내지 80 kDa, 더욱 상세하게는 5 내지 50 kDa, 예를 들어 10 내지 150 kDa, 10 내지 80 kDa 또는 10 내지 50 kDa이다.

추가의 특정 구체예에 따르면, 상기 고분자 매트릭스를 형성하는 고분자는 상기 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여 예를 들어 100 중량%의 양으로 PLGA를 포함하고, 상기 PLGA는 하기에 의해 정의된다:

- 분자량은 5~80 kDa

- 락타이드:글리콜라이드 몰비는 75:25 내지 50:50인 것을 특징으로 한다.

보다 구체적인 구체예에 따르면, 상기 고분자 매트릭스를 형성하는 중합체는 상기 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여 예를 들어 100 중량%의 양으로 PLGA를 포함하고, 상기 PLGA는 다음과 같이 정의된다:

- 분자량은 5~50 kDa

- 락타이드:글리콜라이드 몰비는 50:50이다.

발명의 일 구체예에 따르면, PLGA는 카르복실 또는 에스테르 말단이 캡핑되고, 특히 카르복실 말단이 캡핑되는 것이다.

발명의 일 구체예에 따르면, 마이크로 입자 매트릭스는 2개의 PLGA 공중합체, 특히 저분자량 및 고분자량 중 하나의 혼합물을 포함할 수 있고, 심지어 포함할 수도 있다.

마이크로 입자는 중쇄 트리글리세라이드(triglycerides), 폴리(옥시에틸렌, oxyethylene) 소르비탄(sorbitan) 지방산 에스테르(fatty acid esters, 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid esters), 사이클로덱스트린(cyclodextrins), 레시틴(lecithin), 만니톨(mannitol), 수크로스(sucrose), 무기염(inorganic salts) 및 이들의 혼합물과 같은 약물 방출 양상을 조절하기 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.

마이크로 입자의 고분자 매트릭스는 하나 이상의 부형제(들)를 포함할 수 있다. 상기 부형제(들)는 고분자 매트릭스의 총 중량에 대해 15 중량%를 초과하지 않는, 특히 10 중량%를 초과하지 않는, 더욱 구체적으로 5 중량%를 초과하지 않는 양으로 고분자 매트릭스 내에 존재할 수 있다.

발명의 일 구체예는 콜히친을 포함하는 조절된 방출 마이크로 입자를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과인, 상기 약학 조성물은 시험관 내 용해 양상(Dissolution profile)을 제시하며, 여기서 콜히친의 25% 미만이 60 분 이내에 방출되고, 50% 미만이 12 시간 내에 방출되고, 콜히친은 현탁액 ml당 2.5 내지 2500 μg 범위의 농도로 존재하며, 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml 범위의 부피를 갖는 것일 수 있다.

상기와 같은 환자의 편안함과 안전성의 이유로 관절 내 주사에 적합한 약학 조성물을 찾는 것이 유리하며, 다수의 주사를 필요로 하지 않고 이 주사 덕분에 환자를 완화시킬 수 있는 1회 주사만 필요하다.

예를 들어 설명하는 부분과 실시예 8로부터 통제된 방출이 해당 요구사항을 충족하는 것이 분명하다.

발명의 일 구체예에 따르면, 상기 약학 조성물은 관절 내 주입 후 12시간 후에 콜히친의 체내 농도를 5ng/ml 미만으로 유지하는 것이며, 특히 2ng/ml 미만 및 더욱 특히 1ng/ml 미만으로 유지하는 것일 수 있으며, 및 관절 내 콜히친의 농도를 2ng/ml 보다 높게 유지하는 것일 수 있으며, 특히 2 내지 500ng/ml, 더욱 특히 2 내지 250ng/ml, 보다 더욱 특히 2 내지 200ng/ml에 포함되는 것일 수 있으며, 예를 들어 2 내지 100ng/ml인 것일 수 있고, 보다 더욱 특히 2 내지 50ng/ml로 포함되는 것일 수 있다.

본 발명은 또한 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제형에 관한 것으로, 여기서 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 이상이고, 상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리 락틱-코-글리콜산(poly-lactic-co-glycolic acid) 공중합체, 적어도 폴리-카프로락톤 (poly-caprolactone) 공중합체 또는 폴리-락틱-코-글리콜산 (poly-lactic-co-glycolic acid) 공중합체 및 폴리-카프로락톤 (poly-caprolactone) 혼합물을 포함하며, 여기서 콜히친과 마이크로 입자의 총 중량의 백분율 비율은 0.1 내지 35 중량%, 특히 0.5 내지 30 중량%, 더욱 특히 1 내지 25 중량%, 보다 더욱 특히 2 내지 20 중량%의 범위이다.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 분말 형태의 제형은 특히 콜히친의 총량에 대한 즉시 방출 콜히친의 최대 중량비가 25%인 것일 수 있고, 콜히친을 함유하는 즉시 방출 투여 형태를 더 포함하는 것일 수 있다.

본 발명은 추가로, 상기와 같은 분말 형태의 제형을 수성 주사 담체와 혼합하여 얻어진 관절 내 주사에 적합한 멸균 및 주사 가능한 현탁액 형태의 약학 조성물에 관한 것으로, 약학 조성물은 선택적으로 강건성 강화제, 습윤제, 점도 강화제, 밀도 향상제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 수성 주사 담체 또는 분말 내에 존재할 수 있다.

발명의 일 실시예에서, 상기 약학 조성물은 현탁액 ml당 0.05 내지 5 mg, 특히 현탁액 ml당 0.1 내지 4 mg, 특히 현탁액 ml당 0.1 내지 2.5 mg, 더욱 특히 현탁액 ml당 0.25 내지 2.5 mg, 보다 더욱 특히 현탁액 ml당 0.5 내지 1.5 mg인 것을 특징으로 한다.

발명의 추가적인 실시예에서, 상기 약학 조성물은 현탁액 ml당 5 내지 2000 μg, 특히 현탁액 ml당 5 내지 1500 μg, 특히 현탁액 ml당 5 내지 1000 μg, 더욱 특히 현탁액 ml당 5 내지 500 μg의 콜히친 내 농도를 특징으로 한다.

고분자 매트릭스를 포함하는 마이크로 입자의 수득을 위한 제조 공정

10 μm 내지 100 μm 범위의 평균 입자 크기를 갖는 중합체성 마이크로 입자를 생성하기에 적합한 임의의 공정이 본 발명의 양상에서 적합한 것으로 간주된다.

이와 같은 제조 공정 중에서, 예를 들어 스테이터 로터(Stator rotor) 균질화제를 배치 또는 연속 모드로 사용하거나 막 유화를 실시한 후, 추출/증발에 의한 유기 용매 제거 등의 제조 공정을 들 수 있다.

그러한 방법들의 일반적인 원리에 관한 에멀젼이 제조되고, 결정된 크기의 기공을 갖는 막을 통해 가공될 수 있다. 이어서, 얻어진 미세구를 추출 및 유기 용매의 증발 후에 수집하고, 세척 및 동결 건조시킬 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 마이크로 입자는 O/W 직접 에멀젼으로부터 또는 W/O/W 이중 에멀젼 기술로부터 제조될 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 마이크로 입자는 S/O/W(Solid-in-Oil in Water) 이중 에멀젼 기술로 제조될 수 있다.

<Schoubben, A., Ricci, M. & Giovagnoli, S. Meeting the unmet: from traditional to cutting-edge techniques for poly lactide and poly lactide-co-glycolide microparticle manufacturing. J. Pharm. Investig. 49, 381-404 (2019)> 는 본 발명의 양상에서 사용될 수 있는 PLGA 마이크로 입자를 제조하기 위한 다양한 방법을 검토하는 것일 수 있다

<Piacentini, E. Pharmaceutical Particles Design by Membrane Emulsification: Preparation Methods and Applications in Drug Delivery. Curr. Pharm. Des. 23, 302-318 (2018)> 은 이러한 막 유화 기술의 다양한 디자인을 검토하고 있으며, 이는 본 발명의 양상에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로 입자를 얻기에 적합한 다른 제조 방법은 디스크 방사에 의한 미립화, 분무-건조에 의한 미립화, 유동층 코팅 또는 이들의 조합이다.

대안적으로, 마이크로 입자는 잉크젯 프린팅 또는 미세유체와 같은 drop-on-demand, drop-by-drop 및 jet break-up 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

대안적으로, 마이크로 입자는 초임계 유체 기술들을 사용하여 제조될 수 있다.

대안적으로, 마이크로 입자는 주형 및 몰드 기반 기술과 같은 마이크로 제조 방법, 예컨대 소프트 리소그래피(soft lithography)를 사용하여 제조될 수 있다.

이 모든 제조 공정은 당업자에 의해 잘 알려져 있다.

상기 언급된 제조 공정들은 당업자에게 잘 알려져 있다.

(ii) 다소포성 리포솜

다소포성 리포솜(Multivesicular liposome, MVL)은 평균 직경이 10-30 μm인 구형 입자이며, 벌집형 구조로 배열된 비집중형 다중 지질 이중층으로 구성된다. 이러한 지질층은 콜히친과 같은 수용성 약물을 캡슐화하는 데 사용될 수 있는 수많은 물로 채워진 수성 구획을 둘러싸고 있다.

MVL은 전형적으로 적어도 하나의 양친매성 지질 및 하나의 중성 지질로 구성된다. 양친매성 지질은 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 또는 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol)로부터 선택된다. 중성 지질은 아실 사슬(acyl chain) 내 14-18개의 탄소를 함유하는 단일-불포화 지방산 에스테르 부분(예를 들어, 트리올레인(triolein), 트리팔미톨레인(tripalmitolein)), 아실 사슬 내 6-8개의 탄소를 함유하는 포화 지방산 에스테르 부분(예를 들어, 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin)) 및 이들의 혼합물을 갖는 트리글리세라이드로부터 선택된다. 콜레스테롤은 또한 본 조성물에 사용될 수 있다.

MVLs는 수중유 이중 유화 공정을 사용함으로써 얻어진다. 제1 단계에서, 휘발성 및 물-불투명 유기 용매에 가용화된 인지질, 트리올레인, 트리카프릴린 및 콜레스테롤을 캡슐화될 가용화된 약물을 함유하는 수용액에 혼합함으로써 수중유 에멀젼을 제조한다. 이 제1 에멀젼은 이어서 제2 수용액과 혼합함으로써 유화되어 수중유 에멀젼을 생성한다. 제1 및 제2 에멀젼을 형성하는데 필요한 에너지는 기계적으로, 초음파 처리에 의해 또는 이들의 조합에 의해 제공될 수 있다. MVLs는 최종적으로 가스 스트리핑 또는 플러싱을 사용하여 이중 에멀젼으로부터 휘발성 유기 용매를 제거함으로써 얻어진다. 마지막으로, 캡슐화되지 않은 물질의 제거, MVLs의 농축 및 완충액 교환은 디아필터링 또는 교차 흐름 여과 시스템을 사용하여 수행된다.

일 실시형태에서, MVL 캡슐화 콜히친을 제조하는데 사용되는 중성 지질은 50:50 내지 0:100 범위의 비율을 갖는 트리올레인:트리카프릴린의 혼합물을 포함한다.

약제학적 조성물

본 발명의 일 양상에서 사용되는 약학 조성물은 유효량의 콜히친을 포함하는 멸균 및 주사 가능한 조성물, 특히 현탁액 조성물의 형태를 취할 수 있다.

본 발명에서, "멸균"이란, 상술한 바와 같은 투여 경로, 특히 관절 내, 또는 관절을 통한 투여 경로에 대한 본 발명에 따른 조성물 중 고려되는 화합물의 안전성 요건을 보장할 수 있는 환경을 의미한다. 실제로, 명백한 이유로, 본 발명에 따른 조성물에 숙주 부위에서 바람직하지 않은 부작용을 개시할 수 있는 임의의 오염체가 없는 것이 필수적이다.

본 발명의 일 양상에서 사용되는 약학 조성물은 전술한 바와 같은 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제형으로 제조될 수 있다. 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 약학 조성물은 관절내 주사에 적합한 콜히친의 조절된 방출을 위한 멸균 및 주사 가능한 조성물이다.

그 주입가능한 특성에 의해, 본 발명에 따른 조성물은 반드시 생리학적으로 허용가능한 매질을 포함하고, 또한 "수성 주입 담체"이라고도 불린다.

"생리학적으로 허용가능한 배지"는 독성이 없고 본 발명에서 고려되는 바와 같은 조성물의 주입 및/또는 적용과 양립가능한 배지를 의미한다.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 사용용 약학 조성물에 관한 것으로서, 평균 입자 크기가 10 μm 이상인 콜히친을 포함하는 제어 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제제를 수성 주사 담체와 혼합함으로써 얻어지며, 약학 조성물은 선택적으로 강건성 향상제, 습윤제, 점도 향상제, 밀도 향상제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 부형제를 포함하며, 상기 부형제는 수성 주사 담체 내 또는 분말 내에 존재하는 것일 수 있다.

조성물은 용매 또는 생리학적으로 허용가능한 용매들의 혼합물을 포함할 수 있다.

조성물은 생리학적으로 허용가능한 수성 매질을 포함할 수 있다.

본 발명에 적합한 수성 매질로서, 예를 들어 언급된 물일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 제조에 적합한 등장화제로는 당류, 염화나트륨 등을 들 수 있다.

상기 수성 분사체는 특히 강인성 강화제, 습윤제, 점도 증진제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

상기 강인성 강화제 중에서, 덱스트로스(dextrose), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 수크로오스(sucrose), 글리세린(glycerin), 염화나트륨(sodium chloride), 염화칼륨(potassium chloride), 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 및 말토덱스트린(maltodextrin)을 들 수 있다.

습윤제 중에서, 폴리-옥시에틸렌(poly-oxyethylene)) 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid esters), 예를 들어, TWEEN이라는 상표로 시판되는 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid esters), 예를 들어, SPAN이라는 상표로 시판되는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머 (poloxamer)및 레시틴( lecithins) 등을 들 수 있다.

점도증강제 중, 히알루론산 등의 글리코사미노글리칸인 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose.CMC), 히알루론산(hyaluronic acid), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 폴리-비닐피롤리돈(poly-vinylpyrrolidone), 폴리-에틸렌글리콜(poly(-thyleneglycol), 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose, HEC), 메틸셀룰로오 methyl cellulose),알지네이트, 검아카시아, 전분 등을 들 수 있다.

특정 구현예에 따르면, 상기 약학 조성물은 10^s-1의 전단율에서 5 내지 1000 mPa.s, 특히 5 내지 500 mPa.s, 특히 5 내지 100 mPa.s 및 더욱 특히 5 내지 50 mPa.s의 점도를 갖는다.

일 구체에 따르면, 상기 약학 조성물은 콜히친을 포함하는 즉각적인 방출 투여 형태를 더 포함할 수 있다. 이러한 즉각적인 방출 투여 형태의 존재는 빠른 관절 콜히친 농도를 달성하여 통증을 신속하게 완화시키는 것을 목표로 한다. 일 구현예에서, 콜히친의 총량에 대한 즉각적인 방출 콜히친의 최대 중량 비율은 25%이다.

본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 콜히친의 총량에 대한 즉시 방출 콜히친의 중량비는 0 내지 5%, 0 내지 10%, 0 내지 15% 또는 0 내지 20%일 수 있다.

일부 실시예들에서, 즉시 방출 형태의 방출 길이는 0 내지 6시간 사이이다. 일부 실시예들에서, 즉시 방출 형태의 방출 길이는 0 내지 2시간 사이이다.

즉각적인 방출 투여 형태는 본 발명에 따른 분말 형태의 최종 제형을 제조할 때 전술한 바와 같이 제어된 방출 마이크로 입자와 혼합되거나 마이크로 입자가 혼합되는 연속상에 존재하는 즉각적인 분획 형태를 취할 수 있다. 상기 연속상은 물론 마이크로 입자 내에 이미 존재하는 것보다 더 적합한 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.

추가 유효성분

특정 질환, 또는 치료하고자 하는 질환에 따라, 그 질환을 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가적인 치료제가 콜히친과 병용 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "조합", "조합된 것" 및 관련 용어는 상기 추가 유효성분을 콜히친과 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 예컨대, 조합은 추가 유효성분과 함께 별도의 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 통증이 있는 관절에 히알루론산을 주입할 수 있으며, 예를 들어 본 발명에 따른 분말 또는 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 골관절염과 같은 관절염의 치료에 히알루론산을 사용하는 것은 점도보충제로서 잘 알려져 있다. 따라서, 일 구현예에 따르면, 본 발명은 히알루론산을 더 포함하는 본 발명에 따른 콜히친을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

발명의 일 실시예에서, 본 발명은 적어도 추가의 치료제를 더 포함하는 본 발명에 따른 콜히친을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 적절한 추가의 활성 성분이 이하에 추가로 상세히 기술되어 있다.

발명의 일 구체예에 따르면, 하기 활성 성분들, 특히 임의의 항염증 활성 성분을 조합할 수 있다:

- (i) 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(prednisolon), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론(triamcinolone) 헥사세토나이드(hexacetonide), 부데노사이드(budenoside), 모메타손(mometasone), 시클레소나이드(ciclesonide), 플루티카손(fluticasone), 및 하이드로 코르티존(hydrocortisone)과 유사한 코리티코스테로이드로서 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 저용량인 것인,

- (ii) 아스피린(aspirin), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 설린닥(sulindac), 케토롤락(ketorolac), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozine), 플루비프로펜(flubiprofen), 인도메타신(indomethacin), 프로글루메타신(proglumetacin,), 티아프로펜산(tiaprofenic acid,), 메록시캄(tiaprofenic acid,), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 에토돌락(etodolac)과 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 파렉시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib,) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 NSAID,

- (iii) 아나킨라(anakinra), 카나키누맙(canakinumab), 릴로나셉(rilonacept) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 항 IL-1 제제,

- (iv) 토실리주맙(tocilizumab), 실툭시맙(siltuximab), 사릴루맙(sarilumab) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 항 IL-6 제제,

- (v) 아달리무맙(adalimumab), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 세르톨리주맙(certolizumab), 골리무맙(golimumab) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 항-TNF 제제,

- (vi) 베바시주맙 (bevacizumab)과 같은 항 신생 혈관 생성제 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

- (vii) 파시누맙(fasinumab,), 타네주맙(tanezuma), 풀라누맙(fulranumab,), ABT-110 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 항NGF(Nerve Growth Factors) 제제,

- (viii) 펜타닐(fentanyl), 모르핀(morphine), 부프레노르핀(buprenorphine), 하이드로모르폰 (buprenorphine), 하이드로코돈(hydrocodone)), 옥시코돈(oxycodone), 메페리딘(meperidine) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 오피오이드(opioid),

- (ix) 시토칼라신 B(cytochalasin B), WZB-117, STF-31, BAY-876과 같은 그룹 I 포도당 수송체(예: GLUT-1/GLUT-3)의 억제제

- (x) 이들의 혼합물.

상기 추가 활성 성분은 즉각적인 및/또는 조절된 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.

조성물의 투여

본 발명의 프레임워크에서 사용되는 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 주입될 수 있다.

특히, 상기 약학 조성물은 바늘 19-29G, 바람직하게는 22-29G, 보다 바람직하게는 25-29G를 구비한 주사기와 같은 관절 내 주사에 적합한 주사 장치에 의해 투여될 수 있다.

청구항을 포함한 기술 전반에 걸쳐 "a를 포함한다"는 표현은 특별한 언급이 없는 한 "적어도 하나를 포함한다"와 동의어로 이해되어야 한다.

"~와~ 사이" 및 "~에서 ~에 이르는" 표현은 특별한 규정이 없는 한 한계가 포함된다는 의미로 이해되어야 한다.

이하의 실시예 및 도면들은 본 발명의 비제한적인 예시에 의해 제시된다.

이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예

분석 방법

- 입자 크기는 광학 현미경(분석된 N=100 입자, Olympus BX51 with Stream Software)을 사용하여 결정되었다.

- 마이크로 입자 약물 부하는 50 mL 부피 플라스크에 2,5 mL 아세토니트릴로 30 mg의 입자를 용해시켜 측정하였다. 용해 후, 22.5 mL의 메탄올을 첨가하고 와류하에서 혼합한다. 그다음 플라스크에 물을 채우고 와류를 이용하여 완전히 혼합하였다. 그다음 배지를 4000 rpm에서 30분 동안 원심분리하고 상층액을 0.45 μ PTFE 필터(Acrodisc wwPTFE)를 통해 여과하여 처음 2 mL를 버렸다. 그다음 이 용액의 부분 샘플을 HPLC로 분석하여 마이크로 입자 약물 부하를 측정한다.

- HPLC에 의한 분석은 실리카 기반 역상 C8 컬럼[GL Sciences, Inertsil C8-3, 4.6 Х 250 mm]과 이동상[55% 메탄올, 6.8 g/L KH2PO4 용액 45%, 희석 인산으로 pH 5.5로 조정된 용액]을 사용하여 254 nm에서 UV 검출과 함께 1 mL/min 유량으로 수행되었다.

- 마이크로 입자로부터의 시험관 내 방출 시험을 위해, 10-30 mg 마이크로 입자의 부분 샘플을 수평 진탕에서 37℃로 유지된 0.02% 아지드화나트륨을 함유하는 인산염 완충액 50 mL (10 mM 또는 50 mM, pH 7.4)에 현탁시켰다 (GFL에 의해 상용화된 인큐베이터 모델 3033). 다른 간격으로, 3 mL의 배지를 제거하고 동등한 양의 신선한 배지로 교체하고, 350 nm에서 UV에 의해 분석하였다.

- 생물학적 배지(플라즈마 및 관절 내 세척)에서 콜히친의 분석은 0.5ml/min의 유속으로 Kinetex C18(100mm x 2.1mm x 1.7 μm) LC 컬럼 및 완충액 [완충액 A: H2O + FA 0.1%(압축성 0.45) 및 완충액 B: MeOH + FA 0.1%(압축성 1.25)]가 장착된 선형 이온 트랩 사중극 LC/MS 분광계를 사용하여 LC-MS에 의해 수행되었다.

- 혈장 중 콜히친의 분석을 위해, 샘플링된 혈액을 4℃에서 12분 동안 1300G에서 원심분리하였다. 회수된 혈장 50 μl의 부분 샘플을 마이크로타이터 플레이트에 넣고 100 μl의 MeOH를 각 웰에 첨가하였다. 2200G에서 12분 동안 원심분리를 수행하고 상청액을 회수하였다. SPE 프로세싱은 LC-MS 분석을 실행하기 전에 수행하였다.

- 관절내 세척에서 유리 콜히친의 검정을 위해, 방출된 콜히친의 검정만을 보장하기 위해 생물학적 샘플로부터 마이크로 입자를 제거하였다. 이는 진공을 통한 여과에 의해 수행되었다. 이어서, 회수된 샘플들을 플라즈마 샘플들에 대해 수행된 바와 같이 처리하였다.

실시예 1: 서방성 콜히친 마이크로 입자

콜히친(Indena, Italy) 0.23 g 및 PLGA Resomer RG 503H(Evonik Industries AG, Essen, Germany) 0.91 g을 디클로로메탄(dichloromethane, Merck) 2.51 g에 용해시켜 유기 용매 상을 제조하였다.

유화단계는 고전단 유화(Haidolph homogenizer DIAX 900, 11600 rpm) 하에서 유기상에 PVA용액 5 g을 1%(Mowiol 4-88, Sigma-Aldrich)로 첨가하여 수행하였다.

그 후 에멀젼을 경화조(1%의 PVA 수용액 0.5 L)에 붓고 오버헤드 교반기를 이용하여 300 rpm으로 3시간 동안 교반하였다.

그런 다음 12 μm 기공 직경의 스테인리스 스틸 스크린 위에 에멀젼을 부어 고체 입자를 수상으로부터 분리하고 증류수 50 mL로 3회 세척하였다.

그런 다음 마이크로 입자를 유리 접시로 옮기고 5℃에서 7 mbar 압력 하에서 18시간 동안 건조시키고 호박색 유리 바이알에 보관하였다.

이어서, 상기 마이크로 입자의 in vitro 양상을 포함하는 분석 시험을 미리 수행하였다. 그 결과를 하기 표 3에 수집하였다.

콜히친 PLGA 마이크로 입자에 대한 해석 결과

Drug loading content (colchicine wt %)	Particle size (Dv, μm)	In vitro release in 50 mM PBS, pH 7.4 (%)
12	D10 = 20 μmD90 = 87 μm Mean Particle Size = 35 μm	1 day: 8.4 2 days: 15 3 days: 24.3 7 days: 73 10 days: 89.8 13 days: 90.4

이 실시예에서, 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자는 35 μm의 평균 입자 크기로 제조되었고, 7일 후에 그 약물 함량의 80%를 방출하였다.

실시예 2: 서방성 콜히친 마이크로 입자

콜히친(Indena, Italy) 0.7 g 및 멸균된 PLGA Resomer RG 503H(Evonik Industries AG, Essen, Germany) 1.05 g을 볼텍싱(voltexing)하에 디클로로메탄(dichloromethane, Merck) 2.5 g에 용해시켜 유기 용매 상을 제조하였다.

유화단계는 1분 동안 고전단 유화(Heidolph homogenizer DIAX 900, 11600rpm) 하에서 유기상에 1%(Mowiol 4-88, Sigma-Aldrich)의 멸균된 PVA 용액 5 g을 첨가하여 층류 후드에서 수행하였다.

그런 다음 에멀젼을 경화조(주사용 멸균수를 사용하여 제조된 1%의 PVA 수용액 0.5 L)에 붓고 오버헤드 교반기로 300 rpm으로 3시간 동안 교반하였다.

그런 다음 12 μm 기공 직경의 스테인리스 스틸 스크린 위에 에멀젼을 부어 층류하에서 고체 입자를 수상으로부터 분리하고 주입을 위해 멸균수 50 mL로 3회 세척하였다.

이어서, 마이크로 입자를 유리 접시로 옮기고, 5℃에서 7 mbar 압력 하에서 18시간 동안 건조시키고, 5℃에서 밀봉된 호박색 유리 바이알에 보관하였다.

in vitro profile을 포함한 분석 시험은 실시예 1과 같이 수행하였으며, 하기 표 4에 나타내었다.

콜히친 PLGA 마이크로 입자에 대한 해석 결과

Drug loading content (colchicine wt %)	Particle size (Dv, μm)	In vitro release in 50 mM PBS, pH 7.4 (%)
26	D10 = 11 μmD90 = 25 μm Mean particle size = 17 μm	0.13 day: 19.7 1 day: 45.8 2 days: 56.1 5 days: 85.7 8 days: 94.4

이 예에서 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 17 μm이고 2일 내지 5일 사이에 약물 함량의 80%를 방출하는 것으로 제조되었다.

실시예 3: 서방형 콜히친 마이크로 입자

콜히친 0.7 g(Indena, Italy), PLGA Resomer RG 503H 0.79 g 및 PLGA Resomer RG 502H 0.26 g(Evonik Industries AG, Germany)을 2,52 g의 디클로로메탄(Merck)에 용해시켜 유기 용매 상을 제조하였다.

유화단계는 고전단 유화(Haidolph homogenizer DIAX 900, 11600 rpm) 하에서 유기상에 PVA용액 5g을 1%(Mowiol 4-88, Sigma-Aldrich)로 첨가하여 수행하였다.

그 후 에멀젼을 경화조(1%의 PVA 수용액 0.5 L)에 붓고 오버헤드 교반기로 300 rpm으로 3시간 동안 교반하였다.

그런 다음 12 μm 기공 직경의 스테인리스 스틸 스크린 위에 에멀젼을 부어 고체 입자를 수상으로부터 분리하고 증류수 50 mL로 3회 세척하였다.

그런 다음 마이크로 입자를 유리 접시로 옮기고 5℃에서 7 mbar 압력 하에서 18시간 동안 건조시키고 호박색 유리 바이알에 보관하였다.

in vitro profile을 포함한 분석 시험은 실시예 1과 같이 수행하였으며, 하기 표 5에 나타내었다.

콜히친 PLGA 마이크로 입자에 대한 해석 결과

Drug loading content (colchicine wt %)	Particle size (Dv, μm)	In vitro release in 50 mM PBS, pH 7.4 (%)
19	D10 = 14 μmD90 = 44 μm Mean particle size = 32 μm	0.13 day: 46 1 day: 79.1 2 days: 87

이 예에서, 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자는 32 μm의 평균 입자 크기로 제조되었고, 1일 내지 2일 사이에 그 약물 함량의 80%를 방출하였다.

실시예 4: 서방형 콜히친 마이크로 입자 - 고전단 인라인 믹서를 이용한 연속 유화

미세 입자는 미세한 0.8 mm 천공이 있는 에멀젼 스테이터 스크린이 장착된 Silverson L5M-A 고전단 인라인 혼합 어셈블리(SILVERSON Machines, East Longmeadow, 미국 메사추세츠 주)를 사용하여 준비되었다. 혼합 챔버의 하단 입구 포트에는 직경 1 mm의 Viton 튜빙과 직경 5 mm의 Viton 튜빙을 통해 두 개의 다른 임파성 펌프에 연결된 수런 티가 장착되어 있었다. 출구 포트에는 직경 5 mm의 Viton 튜빙이 장착되어 있었다.

분산상은 에틸아세테이트(ethyl acetate, Alfa Aesar) 100 g에 PLGA 공중합체(Resomer RG503H, Evonik Industries AG, Germany) 25 g과 콜히친 4.4 g을 용해시켜 제조하였다.

이와 별도로 1wt%의 PVA를 포함하는 수용액 998 g에 에틸아세테이트 74.9 g을 첨가하여 연속상을 제조하였다.

유화 단계는 Silverson 속도를 2000 rpm으로 설정하고 분산상을 1 mm 직경의 유입관을 통해 약 20 g/min의 유속으로 공급하고 연속상은 5 mm 직경의 유입관을 통해 약 200 g/min의 유속으로 동시에 공급하였다.

배출구에서 생성된 에멀젼을 유기 용매 추출에 사용되고 실험실 믹서로 300 rpm으로 교반 중인 6 L 물 용액이 담긴 비이커에 첨가하였다.

2시간의 추출 시간 후 생성된 현탁액을 12 μm 기공 직경의 스테인리스 스틸 스크린에 통과시키고 증류수 150 mL로 3회 헹군 후 동결건조하여 최종 건조시켰다.

실시예 5: 약학 조성물 - 주사 가능한 현탁액의 제조

1.4%의 저점도 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethyl cellulose, Aqualon CMC 7LF PH BET, Ashland), 0.1% 폴리솔베이트 20(Polysorbate 20, Acros Organics), 0.13% 이나트륨 인산이수화물(disodium hydrogen phosphate dehydrate), 0.1% 시트르산(citric acid , Roth) 및 0.65% 염화나트륨(sodium chloride, Roth)으로 구성된 발열성 부형제를 사용하여 수성 주사 담체를 제조하였다. 농축 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액(Roth)을 사용하여 용액의 최종 pH를 7.2로 조정하였다. 그런 다음 담체를 121°C에서 15분 동안(MultiControl 2, CertoClav) 및 용액의 5 mL 부분 샘플을 층류 공기 흐름 벤치 하에서 10 mL 바이알로 무균 상태에서 옮겼다.

실시예 2에 따라 제조된 마이크로 입자 20 mg 분취량을 voltex mixer를 이용하여 각 바이알에 분산시켰다

본 약학 조성물은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염, 특히 비-결정-연관 급성 관절염, 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스 또는 결정-연관 관절염 발작(attack) 또는 발작(flare)를 치료하기 위한 관절 내 주사를 목적으로 하며, 주사 부피는 특정 관절 내 주사 부위에 적응되도록 한다.

일 예에서, 0.26 mg 콜히친 투여량을 포함하는 0.25 mL의 부피가 27 G 게이지 바늘을 사용하여 제1 중족골 신경 접합부에 주입될 수 있다.

다른 예에서, 2.59 mg 콜히친 투여량을 포함하는 2.5 mL의 부피가 23 G 게이지 바늘을 사용하여 무릎 관절에 주입될 수 있다.

실시예 6: 서방성 콜히친 마이크로 입자 및 이를 포함하는 약학 조성물

마이크로 입자는 다음과 같이 제조되었다: 2970 g의 물을 70℃로 가열함으로써 1wt% 폴리비닐알코올(PVA) 용액을 제조하였다. 30 g의 PVA를 자기 교반 하에 그 안에 분산시키고 추가 사용 전에 제조물이 냉각되도록 하였다.

4 g의 콜히친을 와류 교반을 이용하여 14.3 g의 메틸렌클로라이드에 가용화시켰다. 이어서, 6 g의 PLGA 50:50 Resomer 503H를 혼합물에 도입하고, 용해될 때까지 와류시켜 고분자-약물 용액을 형성하였다.

앞서 제조된 PVA 1 wt% 용액 28.6 g을 약물-고분자 용액에 고전단(11600 RPM) 하에서 30초에 걸쳐 첨가하여 프리-에멀젼을 형성하였다. 10G 헤드를 장착한 Heidolph Diax 900 로터 스테이터 믹서를 사용하였다.

교반을 30초 더 계속한 후, 사전 에멀젼을 앞서 제조된 PVA 1 wt% 용액 2860 g이 담긴 경화조에 한꺼번에 부었다.

교반 속도가 250 RPM으로 설정된 IKA 10 cm 4 블레이드 프로펠러 교반기(bladed propeller stirrer)를 사용하여 메틸렌클로라이드가 증발될 때까지 3시간 동안 교반을 유지하였다.

형성된 마이크로 입자는 수상의 주요 부분을 제거하고 셀룰로오스 필터(직경 12.5 cm)당 분리하기 전에 농축된 입자 슬러리(slurry)를 얻기 위해 스윙 버킷 원심분리기 장치를 이용하여 4000 RPM으로 3분간 swinging bucket centrifuge(원심분리)하였다.

*그런 다음 마이크로 입자를 200ml 물로 헹구었다.

세척된 마이크로 입자를 밤새 분자체 위에 유리 접시에 보관한 다음, 5 mbar 및 5℃ 선반 온도로 설정된 2-4 LSCplus Epsilon에서 18시간 동안 진공 하에서 건조시켰다.

이어서, 수집된 마이크로 입자를 5℃에서 보관하였다.

in vitro profile을 포함한 분석 시험은 실시예 1과 같이 수행하였으며, 하기 표 6에 나타내었다.

콜히친 PLGA 마이크로 입자에 대한 해석 결과

Colchicine loading content (wt %)	Particle size (Dv, μm)
31.1	D10 = 20μm D90 = 35 μm Mean Particle size = 29 μm

본 실시예에서 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 29 μm이고 약물 로딩 함량이 31.1 wt%인 상태로 제조되었다.

발열원이 없는 부형제를 사용하고 1.4%의 저점도 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose, Aqualon CMC 7LF PH BET, Ashland), 0.1% 폴리 솔베이트 20(Polysorbate 20, Acros Organics), 0.13% 이나트륨 인산이수화물(disodium hydrogen phosphate dehydrate), 0.1% 시트르산(citric acid, Roth) 및 0.65% 염화나트륨(sodium chloride, Roth)으로 구성된 수성 주사 담체를 층류하에서 제조하였다. 농축된 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액(Roth)을 사용하여 용액의 최종 pH를 7.2로 조정하였다. 그런 다음 담체를 121℃에서 15분 동안 고압멸균(MultiControl 2, CertoClav)하고 용액의 2 mL 부분 샘플을 laminar air flow 벤치 하에서 5 mL 바이알로 무균 상태에서 옮겼다.

하기 실시예 7에 기재된 바와 같은 생체 내 주입 15분 전에, 본 실시예에 따라 제조된 마이크로 입자 16 mg 분취량을 균일한 분산액이 얻어질 때까지 층류하에서 voltex mixer를 사용하여 2 mL의 주입 담체를 함유하는 각 바이알에 분산시켰다. 이렇게 제조된 콜히친-로딩된 PLGA 마이크로 입자 현탁액은 2.49 mg/ml (또는 2490 μg/ml)의 콜히친 농도를 산출하였다.

실시예 7: in vivo release 동작

본 실시예는 실시예 6에서 제조된 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자를 염증이 있는 토끼 무릎관절에 주입한 후 토끼 관절 세척 및 혈장 모두에서 분석된 콜히친 농도를 나타낸 것이다.

실험 재료 및 방법

이 실험을 위해 75일령의 뉴질랜드 수컷 토끼를 사용하였다. 무릎관절 염증은 400 μL 인산염 완충 식염수(Phosphate Buffered Saline, PBS)에 분산된 25 mg의 모노나트륨 요레이트 결정체(Monosodium Urate Crystals)를 주입함으로써 유발되었다. 결정체 주입 직후, 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자 현탁액 200 μL 부피를 염증이 있는 토끼 무릎관절에 주입하여 약 0.5 mg의 콜히친 용량을 전달하였다.

혈액은 혈장 내 유리 콜히친을 정량화하기 위해 T2h, T6h 및 매일 T24h에서 T120h로 수집되었다.

마이크로 입자로부터 방출된 유리 콜히친을 정량화하기 위해 T6h, T24h, T72h 및 T120h에서 동물로부터 관절 세척액을 수집하였다. 여기서, 각각의 시점에서 4마리의 토끼를 안락사시켰다.

실험 결과

두 종류의 생물학적 시료에 대한 검정은 상기와 같은 방법과 하기 표 7 및 표 8에 나타낸 결과에 따라 LC-MS에 의해 수행되었다.

토끼 관절 세척(LC-MS)에서의 콜히친 분석

Time (Hours)	Colchicine assay in articular lavage (ng/ml) Mean	Number of animals tested per time point
6	221.75	4
24	302.56	4
72	148.22	4
120	435.30	4

혈장 내 유리 콜히친 분석(LC-MS)

Time (Hours)	Colchicine assay in plasma (ng/ml) Mean	Number of animals tested per time point
2	1.023	16
6	0.552	16
24	0.297	12
48	0.154	8
72	0.198	8
96	0.474	4
120	0.699	4

결론

본 실시예는 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물이 1.5 ng/ml 미만의 관절강 내 주입에 의한 지속 방출 콜히친 마이크로 입자 투여 후 콜히친의 체내 농도를 유지할 수 있는 반면, 100 ng/ml 초과의 합성물 농도는 유지될 수 있음을 보여준다. 이러한 결과는 인간에서 유사한 농도 비율 및 임계치를 달성하는 인간 투여량을 선택하기 위해 추정될 수 있다. 이러한 추정은 투여량이 보건당국에서 권장하는 고전적인 접근법을 사용하여 신체 표면적에 의한 정규화에 기초하는 알로메트릭(allometric) 스케일링을 사용하거나, 또는 표적화된 관절에 따라 유사한 국소 농도를 표적화함으로써 수행될 수 있다.

어떤 이론에도 구속되지 않고 토끼에 투여된 0.5mg의 선량(평균 동물 중량 1,8kg)을 기준으로 할 때, 인간의 등가 선량 범위는 6.3mg 또는 6300 μg(Nair, A., Jacob, S. (2016)에 예시된 신체 표면적 알로메트릭 스케일링을 기반으로 계산된 기준 체중 70kg)이다. 동물과 인간 사이의 선량 변환을 위한 간단한 실무 지침, 2.7mg 또는 2700 μg(인간 무릎 관절의 유사한 국소 농도를 목표로 함) 및 0.9mg 또는 900 μg(알로메트릭 스케일링과 결합된 인간 무릎 관절의 유사한 국소 농도를 목표로 함)이다. 인간의 이러한 계산된 선량은 위의 표 1에 보고된 대로 중간/큰 관절 선량과 일치한다.

마지막으로, 본 발명에 따른 현탁액 형태의 약학 조성물이 인간에서, 5 ng/ml 미만의 특히 2 ng/ml 미만 및 1 ng/ml 미만의 관절내 주입에 의해 지속 방출 콜히친 마이크로 입자의 투여 후 콜히친의 체내 농도를 유지할 수 있고, 특히 2 ng/ml 이상의 콜히친의 윤활막 농도를 유지할 수 있는 반면, 6 ng/ml 이상의 윤활막 농도를 유지할 수 있는 것을 보여준다.

실시예 8: 안정성 및 시험관 내 방출 양상

실험재료 및 방법

실시예 6에 기재된 건조 콜히친 마이크로 입자의 안정성을 5℃에서 5개월 보관 후 시험하였다.

이어서, 상기 실시예 1, 2 및 3과 같이 in vitro release profile을 평가하였다. in vitro release profile은 제조 2일 후에 수행하였고, 이어서 5℃에서 5개월 보관 후에 수행하였다

결과

콜히친의 지속 방출 마이크로 입자는 안정적인 것으로 표시되었다.

방출 데이터는 아래 표 9와 같다.

저장 전후의 방출 데이터

Time (Days)	Colchicine in vitro release in 50 mM PBS, pH 7.4 - (%=)- Dissolution performed two days after manufacturing (n=2)	Colchicine in vitro release in 50 mM PBS, pH 7.4 - (%) - Dissolution performed after 5 months storage at 5°C (n=2)
0.13	1.7	2.9
1	16.5	16.6
2	24.7	24.7
4	43.6	43.1
7	86.2	69.0
11	93.2	82.6

결론

마이크로 입자는 5℃에서 5개월 보관 후에 유사한 용해 양상(Dissolution profile)을 나타내고 방출 특성 측면에서 본 발명의 요건에 부합한다고 결론지을 수 있다.

실시예 9: 서방형 콜히친 마이크로 입자 및 이를 포함하는 약학 조성물

마이크로 입자는 다음과 같이 제조되었다: 2970 g의 물을 70℃로 가열함으로써 1 중량%의 폴리비닐알코올(PVA) 용액을 제조하였다. 30 g의 PVA를 자기 교반 하에 그 안에 분산시키고 추가 사용 전에 제조물이 냉각되도록 하였다.

콜히친 4.03 g을 와류 교반을 이용하여 10.75 mL 메틸렌클로라이드에 가용화시켰다. 그 후 6.02 g의 PLGA 50:50 Resomer 503H를 혼합물에 도입하고 용해될 때까지 와류시켜 고분자-약물 용액을 형성하였다.

앞서 제조된 PVA 1 wt% 용액 28.6 g을 약물-고분자 용액에 고전단(11,000 RPM) 하에서 60초에 걸쳐 첨가하여 프리-에멀젼을 형성하였다. S25N 10G 헤드가 장착된 IKAT25 Ultra-Turrax rotor stator mixer를 사용하였다.

예비 에멀젼을 앞서 제조된 PVA 1 wt% 용액 2860 g이 담긴 경화조에 천천히 부었다.

교반 속도가 300 RPM으로 설정된 double propeller stirrer를 이용하여 메틸렌클로라이드(methylene chloride)가 증발될 때까지 3시간 동안 교반을 유지하였다.

형성된 마이크로 입자는 12-25 μm Whatman cellulose filter 당 분리 전에 수상의 주요 부분을 제거하고 농축 입자 슬러리(slurry)를 얻기 위하여 swinging bucket GT2R 원심분리기 장치를 이용하여 4000 RPM으로 3분간 원심 분리하였다.

그런 다음 마이크로 입자를 150 ml 물로 헹구었다.

그런 다음 세척된 마이크로 입자를 0.08 mbar 및 15℃ 선반 온도에서 17시간 동안 진공 건조시켰다.

이어서, 수집된 마이크로 입자를 5℃에서 보관하였다.

in vitro profile을 포함한 분석 시험은 실시예 1과 같이 수행하였으며, 하기 표 10에 나타내었다.

콜히친 PLGA 마이크로 입자에 대한 해석 결과

Colchicine loading content (wt %)	Particle size (Dv, μm)	In vitro release in 10 mM PBS, pH 7,4 n=3 (%)
22	D10 = 6 μm D90 = 37 μm Mean particle size = 15 μm	0.08 day: 7.9 1 day: 29.1 2 days: 39.9 3 days: 48.8 4 days: 55.8 7 days: 72.2

본 실시예에서, 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자는 15 μm의 평균 입자 크기 및 22.02 wt%의 약물 로딩 함량으로 제조되었다.

발열원이 없는 부형제를 사용하고 1.4%의 저점도 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose, Aqualon CMC 7LF PH BET, Ashland), 0.1%의 폴리솔베이트 20(Polysorbate 20, Merck의 Emprove Essential), 0.13%의 인산이나트륨(disodium hydrogen phosphate dihydrate, Roth), 0.1%의 시트르산(citric acid, Roth) 및 0.65%의 염화나트륨(sodium chloride, Roth)으로 구성된 수성 분사 차량을 층류 하에서 제조하였다. 농축된 수산화나트륨 용액(sodium hydroxide, Roth)을 사용하여 용액의 최종 pH를 6.9로 조정하였다. 그런 다음 차량을 121℃에서 20분 동안 고압멸균하고(Systec 3150EL) 용액의 55 mL 부분 샘플을 층류 공기 흐름 하에서 100 mL 바이알로 무균 상태에서 옮겼다.

하기 실시예 10에 기재된 생체 내 주입 15분 전에, 본 실시예에 따라 제조된 마이크로 입자 10 mg 분취량을 균일 분산액이 얻어질 때까지 30초 동안 초음파 처리를 이용하여 55 mL의 주입 담체에 분산시켰다. 이렇게 제조된 콜히친이 로딩된 PLGA 마이크로 입자 현탁액은 0.04 mg/ml 또는 40 μg/ml의 콜히친 농도를 산출하였다.

실시예 10: 통증에 대한 효능 - 생체 내 연구

이 예는 쥐 모델에서 염증이 있는 발목 관절의 통증에 대한 콜히친-로딩된 PLGA 마이크로 입자의 효과를 보여준다.

재료 및 방법

이 실험을 위해 생후 4주된 수컷 Sprague Dawley rats를 사용하였다. 염증이 있는 관절 발목에서 캡슐화된 콜히친 2 μg 용량의 효과를 평가하였다.

하기 표 11에 상세히 기재된 바와 같이, 쥐를 각각 9마리씩 2개의 그룹으로 무작위로 분리하였다:

통증 평가를 위한 그룹 특성

		Injection 1			Injection 2
	Group name	Treatment	Injection Volume	Injected colchicine dose	Inflammation of the ankle joint
1	PBS-Carra	PBS	50 μl	Not applicable	Carrageenan 1 mg
2	Colch-Carra	Colchicine-loaded PLGA microparticles suspension prepared in Example 9	50 μl	2 μg	Carrageenan 1 mg

카라기난(carrageenan)과 PBS는 Sigma Aldrich에 의해 공급되었다.

각각의 그룹에서, 먼저 상기 표 11에 기재된 바와 같은 처치를 동물들에게 주사한 후, 염증 물질을 주입하였다. 두 주사 사이에 5분 미만의 지연(delay)이 측정되었다.

발목 관절 염증은 30 μL 인산염 완충 식염수에 분산된 1 mg 카라기난 주사에 의해 유발되었다. 모든 주사는 동물의 왼쪽 뒷발목에서 이루어졌다.

통증 평가는 Von Frey 모발을 사용하여 수행되었다(Bioseb, 프랑스). 이들은 발에 대해 약간의 좌굴을 일으킬 수 있을 정도의 충분한 힘으로 족저 표면에 수직으로 제공되었다. 자극은 수초의 간격으로 제공되어 이전 자극에 대한 임의의 거동 반응의 명백한 해결을 허용하였다. 발이 급격하게 철회된 경우 긍정적인 반응을 기록하였다. 모발을 제거하자마자 즉시 움찔하는 것도 긍정적인 반응으로 간주되었다. 보행은 모호한 반응으로 간주되었고, 이러한 경우에 자극이 반복되었다. Von Frey 모발은 강도가 상승하는 순서로 제공되었다(0.4; 0.6; 1; 1,4; 2; 4; 6; 8; 10; 15; 26). 각 모발은 5회 제공되었고, 매회 5초 동안 유지되었다. 각 쥐에 대해, 상승하는 자극은 70% 반응을 유발하는 모발 강도에 도달할 때까지 테스트되었다.

동물의 기초 반응을 실험 개시 3일 전에 평가하였다(D-3). 좌측 및 우측 족저면 후방을 모두 평가하였다.

치료 투여 후(D0), 주사 후 2시간(D0+2h), 6시간(D0+6h) 및 24시간(D1)에 좌측(염증/치료) 및 우측(대조군) 족저면의 통증을 평가하였다. 수집된 데이터는 D-3에서의 기저 반응에 대해 정규화하였다.

결과

도 1에 제시된 결과는, 쥐 발목 관절에 직접 주입된 PLGA 마이크로 입자를 통해 전달된 2 μg 콜히친 용량이 해당 관절의 카라기난 유발 염증에 의해 유도된 통증을 유의하게 감소시킴을 보여준다. 통증 감소는 2시간에서 관찰되고, 6시간 및 24시간에 주로 억제된 상태로 유지된다.

정규화된 그룹 데이터 간의 차이가 통계적으로 유의한지 여부를 평가하기 위해 원시 및 로그 변환된 데이터에 대해 각 그룹 및 각 시점의 정규성 및 동질성을 먼저 테스트했다. 그런 다음 다중성을 고려하기 위해 일원 분산 분석(ANOVA) 또는 크러스칼-월리스 순위 합계 테스트(Kruskal-Wallis Rank Sum test)를 수행한 후 Dunnett의 다중 비교 테스트를 수행했다.

주사 후 2시간(D0+2h), 6시간(D0+6h) 및 24시간(D1)에 2 μg 콜히친(Colch-Carra 그룹)과 PBS 대조군(PBS-Carra 그룹)에서 주사된 그룹 간의 Von Frey 모발 임계값 차이는 통계적으로 유의하다("D0+2h" p-값 < 0.05, "D0+6h" p-값 < 0.01, "D1" p-값 < 0.05). 이러한 통계적으로 유의한 결과는 Tukey Honest 유의한 차이와 같은 다른 다중 테스트 절차를 사용하여 유사하게 얻어진다. 결과는 또한 Von Frey 측정의 비선형성을 고려하기 위해 Log-변환된 데이터로 확인된다.

어떤 이론에도 구속되지 않고 쥐에게 투여된 2 μg의 선량(평균 동물 중량 250g)에 기초하여 인간의 등가 선량 범위는 0.33mg 또는 330 μg("Nair, A., Jacob, S.(2016)"에 예시된 신체 표면적 알로메트릭 스케일링(allometric scaling)을 기반으로 계산된 기준 체중 70kg)이다. 동물과 인간, 기초 및 임상 약학 저널 또는 인간 무릎 관절의 유사한 국소 농도를 목표로 하는 선량 변환에 대한 간단한 실무 지침서(알로메트릭 스케일링과 결합된 인간 무릎 관절의 유사한 국소 농도를 목표로 함)는 15 μg이다. 이러한 인간의 계산된 선량은 위의 표 1에 보고된 대로 중/대 관절 선량과 일치한다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다

Claims (23)

1. 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염 치료에 사용하기 위한 콜히친을 포함하는 조절 방출 마이크로 입자를 포함하는 현탁액 형태의 약학 조성물로서;
   특히, 결정-연관 관절병증 또는 발작(flare) 또는 급성형태의 건염 및 캡슐염에 상기 약학 조성물을 관절에 관절 내 주사하는 것이며,
   상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과인 것이고,
   상기 마이크로 입자에서 상기 콜히친의 80 중량% 방출에 필요한 시간은 1일을 초과하고 15일이 걸리는 것일 수 있으며,
   상기 콜히친은 상기 현탁액 1ml당 2.5 내지 2500 μg 범위의 농도로 존재하고,
   상기 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml 범위의 부피를 갖는 것인,
   약학 조성물.
   
2. 제 1항에 있어서,
   상기 콜히친은 현탁액 1ml당 5 내지 2000 μg,
   특히 현탁액 1ml당 5 내지 1500 μg,
   특히 현탁액 1ml당 5 내지 1000 μg,
   더욱 구체적으로 현탁액 1ml당 5 내지 500 μg의 농도로 존재하는 것인,
   약학 조성물.
   
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
   상기 마이크로 입자는 고분자 매트릭스 또는 다소포성 리포솜을 포함하는 마이크로 입자인 것인,
   약학 조성물.
   
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 마이크로 입자는 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 마이크로 입자이고,
   상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산, lactic-co-glycolic acid) 공중합체, 적어도 폴리(카프로락톤, caprolactone) 공중합체 또는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(카프로락톤)의 혼합물을 포함하는 것인,
   약학 조성물.
   
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 염증성 관절염은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 청소년 관절염, 건선성 관절염, 루푸스와 같은 비-결정-연관 급성 관절염 및 결정-연관 관절병증의 발작(attack) 또는 발작(Flare) 또는 급성형태의 건염 및 다소포성 선택되는 것이고, 특히, 통풍, 연골 석회화증, 석회화 건염 및 밀워키 어깨 증후군으로부터 선택되는 것인,
   약학 조성물.
   
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 관절은 중족지관절, 중수지절관절, 무릎관절, 어깨관절, 손목관절, 팔꿈치관절, 발목관절, 고관절, 척추관절 및 발중간관절 중에서 선택되는 것인,
   약학 조성물.
   
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 마이크로 입자 내의 콜히친 중량의 80%가 방출되는 데 걸리는 시간이 1일보다 긴 것으로서, 예를 들어, 1.5일 내지 10일이 걸리는 것일 수 있고, 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들어, 1.5일 내지 7일이 걸리는 것일 수 있으며, 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들어 1.5일 내지 5일이 걸리는 것 및 예를 들어 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들면, 1.5일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일인 것일 수 있고, 보다 특히 1일 보다 긴 것으로서, 예를 들어, 1.5일 내지 7일이 걸리는 것일 수 있고, 또는 2일 내지 15일, 2일 내지 10일 및 2일 내지 7일이 포함되는 것인,
   약학 조성물.
   
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 콜히친의 50 중량% 미만이 투여 후 12시간에 방출되는 것인,
   약학 조성물.
   
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 약학 조성물은 관절 내 주사 후 12시간 동안 콜히친의 체내 농도를 5ng/ml 미만으로 유지하는 데 효과적이고, 특히 2ng/ml 미만으로 유지하는 것이 효과적인 것이며 더욱 특히, 1ng/ml 미만으로 유지하는 데 효과적인 것이며; 및
   윤활막의 콜히친의 농도를 2ng/ml보다 초과하여 유지하는데 효과적인 것이고,
   특히 2 내지 500 ng/ml, 더욱 특히 2 내지 250 ng/ml, 보다 더욱 특히 2 내지 200 ng/ml을 포함하고, 예를 들어 2 내지 100 ng/ml, 보다 더욱 특히 2 내지 50 ng/ml을 포함하는 것인,
   약학 조성물.
   
   
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마이크로 입자의 평균 입자 크기가 100 μm 미만, 특히 80 μm 미만, 더 특히 50 μm 미만, 예를 들어 10 내지 50 μm, 15 내지 40 μm 또는 10 내지 40 μm인 것인, 약학 조성물.
    
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 평균 입자 크기가 10 μm 이상인 콜히친을 포함하는 제어 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제제를 수성 주사 담체와 혼합하여 수득하는 것으로서,
    상기 약학 조성물은 선택적으로 강건성 강화제, 습윤제, 점도 강화제, 밀도 향상제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 부형제를 포함하고,
    상기 부형제가 수성 주사 담체 내 또는 분말 내에 존재할 수 있는 것인,
    약학 조성물.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 10s^-1의 전단율에서, 점도가 5 내지 1000 mPa.s, 특히 5 내지 500 mPa.s, 특히 5 내지 100 mPa.s, 보다 특히 5 내지 50 mPa.s인 점도를 가지는 것인,
    약학 조성물.
    
    
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 콜히친을 포함하는 즉시 방출 투여 형태를 더 포함하고, 특히 콜히친의 총량에 대한 즉시 방출 콜히친의 최대 중량비가 25%인 것인,
    약학 조성물.
    
14. 제 4항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 매트릭스는 폴리(락틱-코-글리콜산, lactic-co-glycolic acid) 공중합체와 구분되는 폴리(lactide, 락티드), 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체와 구분되는 폴리(glycolide, 글리콜라이드), 폴리 (락타이드-코-카프로락톤, lactide-co-caprolactone), 폴리(에틸렌 글리콜, ethylene glycol), 폴리(에틸렌 옥사이드, ethylene oxide), PLGA-b-PEO-b-PLGA, PLGA-b-PEO, 폴리하이드록시알카노에이트(polyhydroxyalkanoates), 폴리(하이드록시부티레이트, hydroxybutyrate), 폴리(트리메틸렌 카보네이트, trimethylene carbonate), 폴리(디옥사논, dioxanone), 폴리(발레로락톤, valerolactone), 폴리(알파-하이드록시산, alpha- hydroxy acids), 폴리(락톤, lactones), 폴리(아미노산, amino acids), 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리(오르토에스테르, orthoester), 폴리(아세탈, acetals), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리티오에스테르(polythioesters), 폴리포스포에스테르(polyphosphoesters), 폴리(에스테르-코-아미드, ester-co-amide), 폴리(비닐 알코올, vinyl alcohol), PVA-g-PLGA, 폴리(에테르 에스테르, ether ester) 다중 블록 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리(메타크릴레이트, methacrylate), PEO-PPO-PEO, 젤라틴(gelatin), 헤파린(heparin), 콘드로이틴 황산염(chondroitin sulfate); 알기네이트(alginates), 전분(starch), 키토산(chitosan) 및 덱스트란(dextrans)과 같은 다당류 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 중합체(들) 또는 공중합체(들)을 포함하는 고분자 매트릭스인 것이고, 특히 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체와 구분되는 폴리(락티드) 및, 폴리 (카프로락톤, caprolactone)으로부터 선택된 중합체(들) 또는 공중합체(들)을 포함하는 것인,
    약학 조성물.
    
15. 제 4항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고분자 매트릭스는 상기 고분자 매트릭스의 총 중량에 대하여 폴리(락틱-코-글리콜산), 공중합체 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체와 폴리(카프로락톤)의 혼합물을 70 중량% 초과, 특히 80 중량% 초과, 더욱 특히 90 중량% 초과로 포함하는 것인,
    약학 조성물.
    
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 콜히친과 상기 마이크로 입자의 총 중량 사이의 약물 로딩 함량 또는 백분율 중량비는 0.1% 내지 35%, 특히 0.5% 내지 30%, 더욱 보다 특히 1% 내지 25%, 예를 들어 2% 내지 20%인 것인,
    약학 조성물.
    
17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 관절에 따라 용량이 결정되는 것인,
    즉, 어깨의 경우 2 내지 5 ml, 척추 관절의 경우 1 내지 2 ml, 발중간관절의 경우 0.1 내지 1 ml, 중족지관절의 경우 0.1 내지 0.5 ml, 중수지관절의 경우 0.1 내지 0.5 ml, 무릎 관절의 경우 2 내지 5 ml, 손목 관절의 경우 0.5 내지 1 ml, 팔꿈치 관절의 경우 2 내지 5 ml, 발목 관절의 경우 1 내지 3 ml, 및 고관절의 경우 2 내지 5 ml인 것인,
    약학 조성물.
    
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 결정-연관 및 비-결정-연관 급성 관절염의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 특히 신장 및/또는 간 손상을 갖는 환자의 결정-연관 관절병증 또는 발작(flare) 또는 급성 형태의 건염 또는 캡슐염에 사용하기 위한 것으로서;
    아타자나비르(atazanavir), 클라리스로마이신(clarithromycin), 다루나비르(darunavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 텔리트로마이신(telithromycin), 티프라나비르(tipranavir), 암프레나비르(amprenavir), 아프레피탄트(aprepitant), 딜티아젬(diltiazem), 에리스로마이신(erythromycin), 플루코나졸(fluconazole), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 베라파밀(verapamil), 사이클로스포어린(cyclosporine) 및 라놀라진(ranolazine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 활성제에 의해 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 상기 환자가 치료되는 것인,
    약학 조성물.
    
19. 콜히친을 포함하는 조절된 방출 마이크로 입자를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 초과인 것이고, 상기 약학 조성물은 시험관 내 용해 양상(Dissolution profile)을 제시하고, 25 % 미만의 콜히친이 60 분 이내에 방출되고, 50 % 미만의 콜히친이 12 시간 내에 방출되고, 상기 콜히친은 현탁액 1ml당 2.5 내지 2500 μg의 농도로 존재하고, 상기 약학 조성물은 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 것인,
    약학 조성물.
    
20. 콜히친 및 고분자 매트릭스를 포함하는 제어된 방출 마이크로 입자를 포함하는 분말 형태의 제제로서,
    상기 마이크로 입자는 평균 입자 크기가 10 μm 이상이고,
    상기 고분자 매트릭스는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체, 적어도 폴리(카프로락톤) 공중합체 또는 적어도 폴리(락틱-코-글리콜산) 공중합체 및 폴리(카프로락톤)의 혼합물을 포함하고,
    상기 콜히친과 상기 마이크로 입자의 총 중량 간의 백분율 중량비는 0.1 내지 35 중량%, 특히 0.5 내지 30 중량%, 더욱 특히 1 내지 25 중량%, 보다 더욱 특히 2 내지 20 중량%의 범위인 것인,
    분말 형태의 제제.
    
21. 제20항에 있어서,
    상기 분말이 콜히친을 포함하는 즉시 방출 투여 형태를 더 포함하고, 특히 콜히친의 총량에 대한 즉시 방출 콜히친의 최대 중량비가 25%인 것인,
    분말 형태의 제제.
    
    
22. 제 20 항 또는 제 21 항에 따른 분말 형태의 제제를 수성 주사 담체와 혼합하여 얻어진, 관절 내 주사에 적합한 멸균된 주사 가능한 현탁액 형태의 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 선택적으로 강직성 강화제, 습윤제, 점도 강화제, 밀도 향상제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하고,
    상기 부형제는 수성 주사 담체 내 또는 분말 내에 존재할 수 있는 것인,
    약학 조성물.
    
23. 제22항에 있어서,
    상기 콜히친은 현탁액 1ml당 5 내지 2000 μg,
    특히 현탁액 1ml당 5 내지 1500 μg,
    특히 현탁액 1ml당 5 내지 1000 μg,
    더욱 특히 현탁액 1ml당 5 내지 500 μg의 농도로 존재하는 것인,
    약학 조성물.