CN101690713B - 一种喹诺酮注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种喹诺酮注射液的制备方法,涉及一种兽药:所述注射液包含如下成分;喹诺酮药物或其盐、水合物1~30%;脂肪酸0.5~20%;联合其它药物增大抗菌谱0~30%;阻滞剂、局麻剂、稳定剂或抗氧剂的单独或两种以上0~20%;余量为有机溶剂;取喹诺酮药物或其盐、脂肪酸和有机溶剂,搅拌过程中加热至成分全部溶解后,冷却至室温,加入联合抗菌药,搅拌至全部溶解,加入活性炭,搅拌均匀,有机膜过滤,即得喹诺酮类长效注射液;本发明通过喹诺酮药物或其盐、水合物与脂肪酸反应形成新的组合物,所制备的喹诺酮类长效注射液延长了药物释放时间,同时由于释放时间延长引起药物在体内有效血药浓度维持时间延长,减少给药次数及药物的应激。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种兽药,特别涉及一种喹诺酮长效注射液的制备方法。
【背景技术】
喹诺酮类(quinolones)是指一类具有4-喹诺酮环结构的药物。1962年首先应用于临床的第一代喹诺酮类是萘啶酸(Nalidixic Acid);第二代的代表药物是1974年合成的吡哌酸(Pipemidic Acid)和动物专用的氟甲喹(Flumequine);1978年合成了第三代的第一个药物诺氟沙星(Norfloxacin),由于它具有6-氟-7-哌嗪-4-喹诺酮结构,又名氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones)。几十年来,喹诺酮类药物的研究进展十分迅速,临床常用的已有十几种,具有如下特点:①抗菌谱广,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、支原体、衣原体等均有作用;②杀菌力强,在体外很低的药物浓度即可显示很强的抗菌活性,临床疗效好;③吸收快,体内分布广泛,可治疗各个系统或组织的感染性疾病;④抗菌作用独特,与其它抗菌药无交叉耐药性;⑤使用方便,不良反应小。
喹诺酮类药物临床应用非常广泛,人们通过对其母核取代基的修饰不断发现其新的优良药理活性。法玛西雅厄普约翰美国公司公开的吡咯并喹诺酮(CN01811360.5)具有抗病毒活性,尤其适用于抗疱疹家族病毒;大塚制药株式会社公开的喹诺酮类衍生物(CN96198194.6)可促进眼内杯状细胞增生,可治疗干眼症。专利CN96191700.8通过对喹诺酮母核取代基的修饰后,该类化合物具有抗血栓、内膜肥厚抑制、血小板解离、脑血流及外周血流增强活性,可用于预防和治疗局部缺血性疾病。辉瑞公司合成的3,4-二氢-2(1H)喹诺酮类化合物(CN93119806.2)可用于治疗中风、创伤性脑损伤、中枢神经系统退行性疾病。
兽医临床上,喹诺酮类药物常用剂型有可溶性粉、注射液等,并与其它药物配伍进一步增大抗菌谱,提高抗菌活性,降低药物临床使用量,同时治疗细菌等微生物感染引起的机体虚弱,如腹泻、高热引起水盐代谢障碍和酸碱平衡紊乱。CN99100029.3通过添加磺胺类药物、糖类、盐类、酸碱平衡药、维生素,与主药高免卵黄液合用,增强了抗细菌的能力,同时抑制杀灭病毒和细菌,提高治愈率,并能补充病鸡体液和能量,增强其抗病力,促使鸡群恢复健康。CN00819463.7将α-蒿甲醚和萘啶酮酸或喹诺酮类药物联合用药,可用于自身阻止抗药性的出现,并可用于治疗感染性疾病和抑制有细菌gyrA基因突变造成的抗药性。
最近几年,我国畜牧养殖业频繁受到大规模呼吸道和消化道传染病的困扰,呼吸道和消化道疾病通常具有发病率高、病程长,动物在机体健康状况底下时,免疫机能降低,机体本身菌群失衡,同时外界病原体侵入不能有效清除,导致发病后感染的病原体复杂,治疗难度大,给药周期长,治愈率低,给畜牧业带来重大损失,严重阻碍了我国畜牧业的健康可持续发展。我国畜牧业结构由以前的零星分散、规模小转变到现在的集约化、规模化、机械化程度不断加强,临床给药逐渐变成了一项繁琐的工作,尤其是一些病程较长的疾病,更为治疗带来了不便。因此,研发长效制剂(Sustained-releasePreparation)成为临床治疗工作的迫切需求。
长效注射液(Longacting Injection)由于其给药周期长,提高动物顺应性,有效降低药物毒副作用,节省人力、物力、财力等特点受到兽医临床的青睐。近年来,长效注射液的研究理论不断得到丰富与突破,药用高分子化合物等辅料被不断合成与发现,药物转运系统(Drug Delivery System)理论不断被完善,长效注射液的研制获得了丰硕的成果,为兽医临床提供了新制剂,丰富了兽医临床治疗方案。
长效注射液的实验室研究随不断的得到突破,如微球(Microsphere)、脂质体(Liposome)、乳剂(Emulsion)等,然而多数制剂由于辅料成本昂贵,制剂工艺复杂,过程不可控等在生产上受到限制。目前市场的长效注射液多采用聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)等增加制剂黏度,减小制剂在给药位点的扩散面积,可在一定程度上延缓药物的释放,但随着黏度的增加,通针性(Syringeability)降低,采用大号针头有可能导致药物从针口流出引起给药剂量减少,临床用药不方便;四环素类(Tetracycline)注射液通常与金属离子络合,如氯化镁、氧化镁等,达到了长效的同时也提高了制剂的稳定性;混悬液(Suspension)是临床上常用的剂型,将药物分散于水、油或有机溶剂中,给药后可在局部形成药物贮库,缓慢释放,延缓吸收过程,如青霉素混悬液等;制成溶解度小的盐或酯,如奋乃静制成庚酸盐、癸酸盐后明显提高了有效血药浓度维持时间,爱德士实验室公司(CN02819284.2)通过将替米考星制成脂肪酸盐后极大延长了药物的释放时间,并降低了毒性。
参考文献
1)、爱德士实验室公司(CN02819284.2)。
【发明内容】
为了延缓喹诺酮类药物的释放,本发明公开了一种喹诺酮注射液的制备方法:
一种喹诺酮注射液的制备方法,所述喹诺酮注射液包含如下成分按重量百分比;
喹诺酮药物或其盐、水合物 1~30%
脂肪酸 0.5~20%
联合其它药物增大抗菌谱 0~30%
阻滞剂、局麻剂、稳定剂或抗氧剂的单独或两种以上0~20%
余量为有机溶剂;
所述制备方法的配制步骤如下:
取喹诺酮药物或其盐、脂肪酸和有机溶剂,搅拌过程中加热至成分全部溶解后,冷却至室温,加入联合抗菌药,搅拌至全部溶解,加入活性炭,搅拌均匀,有机膜过滤,即得喹诺酮类长效注射液。
本发明制备喹诺酮注射液的方法,所述喹诺酮药物或其盐、水合物为喹诺酮类药物诺氟沙星(Norfloxacin)、恩诺沙星(Enorofloxacin)、沙拉沙星(Danofloxacin)、二氟沙星(Difloxacin)、丹诺沙星(Levofloxacin)、奥比沙星(Orbifloxacin)、吡哌酸(Pipemidic Acid)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、芦氟沙星(Rufloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)、莫昔沙星(Moxifloxacin)或萘啶酸(Nalidixic Acid)的任一,或这些药物盐酸盐、乳酸盐、甲磺酸、苹果酸等形式的盐或其水合物。
本发明喹诺酮注射液的制备方法,所述脂肪酸指与喹诺酮类药物形成溶解度小的盐的脂肪酸是一种饱和或不饱和的C6-C22脂肪酸,优选的是一种饱和或不饱和的C9-C18脂肪酸,更优选的是C9-C18之间含偶数个碳原子的脂肪酸,如正己酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸的任一或混合。
本发明喹诺酮注射液的制备方法,所述对形成的盐有足够的溶解度、与水互溶的、药学上可接受为有机溶剂有N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甘油缩甲醛、乳酸乙酯、甘油三乙酸酯、四氢糠醇、二甲亚砜、2-吡咯烷酮、乙醇的任一或两种混合或两种以上混合。
本发明中所述与其它药物合用以增大抗菌谱的药物,包括磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺喹噁啉或磺胺类药物任一。
本发明喹诺酮注射液的制备方法,所述的喹诺酮注射液的成分,所述阻滞剂为乙基纤维素或硬脂酸铝的任一。
本发明喹诺酮注射液的制备方法,所述的喹诺酮注射液的成分,所述局麻剂为利多卡因、盐酸普鲁卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇、丁卡因的任一。
本发明喹诺酮注射液的制备方法,所述的喹诺酮注射液的成分,所述稳定剂为氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、固体PEG、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、Span、Tween、Myrjs、Brijs、Paregal、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆的任一。
由于采用了上述技术方案,本发明具有如下有益效果;
所述的喹诺酮注射液提供了兽医临床上喹诺酮类药物上新的给药方法,丰富了兽医临床给药方案。传统的喹诺酮类药物注射液主要以乳酸盐和盐酸盐水溶液形式给药,由于该类药物通常体内半衰期(Half-life time)较短,如恩诺沙星给猪肌注后半衰期为4.06h,奶牛5.9h,马9.9h,临床给药时需每日给药2次,并连用3~5天,与集约化程度日益增强的畜牧业结构适合程度不断降低。本发明公开的药物组合物半衰期为20.3h,大大延长了给药周期,达到单次给药即可满足临床用药的要求,显著降低了临床治疗工作量,同时也解决了由于多次给药引起的血药波峰波谷现象,或实际操作过程中给药周期有偏差而引起治疗效果不佳,或引起病程延长。
本发明提供的喹诺酮类药物组合物由于喹诺酮类药物与脂肪酸形成的组合物延长了药物在体内的释放时间,使其能在3~20天较长时间不断释放活性化合物,包括任一特定的天数,直到20天或更长时间,释放时间长度与脂肪酸脂肪链长度、有机溶剂的选择等有关。
本发明公开的喹诺酮类药物组合物中,喹诺酮类药物与脂肪酸形成的盐溶解在能与水互溶、药学可接受的有机溶剂中形成的可注射药物组合物,注射进入机体在给药局部形成沉淀,形成药物贮库,缓慢释放活性化合物,维持体内有效血药浓度。
爱德士实验室公司(CN02819284.2)通过抗生素与脂肪酸形成的组合物极大延长了抗生素在体内的释放,并通过控制脂肪酸的种类、添加抗生素的其它形式盐达到了药物在体内的可控释放。该专利申请的是抗生素,喹诺酮类药物属于人工合成的抗菌药,与抗生素不同,从而也不属于该专利的保护范围,但制剂技术有相同之处。将喹诺酮类药物与脂肪酸反应形成新的组合物的目的就是延长药物释放时间,同时由于释放时间延长引起药物在体内有效血药浓度维持时间延长,也是本专利重点发明的内容。
【附图说明】
图1恩诺沙星月桂酸盐注射液体外评价结果;
图2不同溶剂对制剂体外释药的影响;
图3脂肪酸碳链长度对制剂释药的影响;
图4环丙沙星盐酸盐注射液在猪体内的药物动力学药时曲线图;
图5环丙沙星硬脂酸盐注射液在猪体内的药物动力学药时曲线图。
【具体实施方式】
参考下面的实施例可以更详细的解释本发明,本发明并不局限于下面的实施例;
实施例一;
10%恩诺沙星月桂酸盐注射液的制备及体外评价
10g恩诺沙星(折纯)和5.6g月桂酸加入到50mL丙二醇中,搅拌1h至溶液澄清,乙醇定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得10%恩诺沙星月桂酸盐注射液。取1mL注射液放于透析袋中,透析条件:500mLpH7.4PBS,37℃,100rpm。分别于1h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h,直至浓度变化很小。释药百分比-采样时间曲线图如图1所示,拟合结果表明,恩诺沙星月桂酸盐注射液的体外释药规律用Higuchi方程拟合结果最好,体外释药半衰期为27.2h,体外可持续释放120h以上。
实施例二;
30%诺氟沙星硬脂酸盐注射液的制备
取40mL甘油缩甲醛和10mL丙二醇,均匀混合后加入20g硬脂酸,搅拌过程中加热至70℃,硬脂酸溶解后冷却至室温,30g诺氟沙星(折纯)少量多次加入,搅拌至澄清,丙二醇定容至100mL,加入0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得30%诺氟沙星硬脂酸盐注射液。
实施例三;
20%复方达氟沙星油酸盐注射液的制备
20g达氟沙星(折纯)和14.7g油酸加入到60mLNMP中,加入30g磺胺噻唑和苯甲醇9.6g,搅拌1h至澄清溶液,NMP定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得20%复方达氟沙星油酸盐注射液。
实施例四;
10%环丙沙星癸酸盐的制备
10g环丙沙星(折纯)和4.7g癸酸加入到60mLNMP中,搅拌1h至澄清溶液,NMP定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得10%环丙沙星癸酸盐注射液。
实施例五;
2%二氟沙星庚酸盐注射液的制备
2g二氟沙星和0.65g庚酸加入到60mL丙二醇中,搅拌1h至澄清溶液,丙二醇定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得2%二氟沙星庚酸盐注射液。
实施例六;
2%诺氟沙星肉豆蔻酸盐注射液的制备
2g诺氟沙星和1g肉豆蔻酸、加入0.5g聚乙烯吡咯烷酮加入到60mLDMA中,搅拌1h至澄清溶液,丙二醇定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,所得的2%诺氟沙星肉豆蔻酸盐注射液。
实施例七;
1%复方沙拉沙星月桂酸盐注射液的制备
1g沙拉沙星和0.5g月桂酸加入到60mLNMP中,搅拌1h至澄清溶液,加入10g磺胺对甲氧嘧啶和1g硬脂酸铝,搅拌溶解后加丙二醇定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得1%复方沙拉沙星月桂酸盐注射液。
实施例八;
环丙沙星硬脂酸盐注射液的制备
取40mL甘油缩甲醛和10mL丙二醇均匀混合,加10g环丙沙星和7.7g硬脂酸,搅拌1h至澄清溶液,丙二醇定容至100mL,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,即得10%环丙沙星硬脂酸盐注射液。
实施例九;
不同溶剂对制剂体外释药的影响
分别用丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛(含10%丙二醇)、NMPPEG400、N-甲基吡咯烷酮作为溶剂,加入10g环丙沙星和4.7g癸酸,搅拌至澄清,加0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤,得10%环丙沙星癸酸盐注射液。各取1mL做体外评价,评价条件同实施例1。评价结果如图2所示。可见,不同溶剂对制剂的体外释药有一定的影响。
实施例十;
碳链长度对制剂体外释药的影响
取60mLNMP,分别加入3.2g正己酸、4.7g癸酸、5.5g月桂酸、6.2g肉豆蔻酸、7.7g硬脂酸,加热或不加热使酸溶解于NMP,加入10g环丙沙星,搅拌溶解,NMP定容至100mL,加入0.3g活性炭,搅拌15min,0.45μm有机膜过滤。各取1mL做体外评价,评价条件同实施例1.评价结果见图3。结果表明,碳链对制剂的体外释药的影响占主要地位。
实施例十一;
本发明所述的盐酸环丙沙星注射液和环丙沙星硬脂酸盐注射液在猪体内的血药浓度比较;
盐酸环丙沙星用注射用水配制成5%注射液(以环丙沙星计,下同),环丙沙星硬脂酸盐注射液按实施例8配制。12头长白猪,随机分成两组,试验前禁食16h,第一组颈部肌肉注射盐酸环丙沙星注射液5mg/mL,第二组颈部肌肉注射液环丙沙星硬脂酸盐注射液5mg/mL。第一组给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h前腔静脉采血3mL,第二组与。0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、144h、196h、240h前腔静脉采血3mL,采集的血样均用肝素钠抗凝,离心取血浆,-20℃保存。
取血浆0.5mL,加入50mg/L的氧氟沙星(内标)10μL,甲醇去蛋白后高速离心,上清液上机用荧光检测器检测。色谱条件:Nova-Pak C18柱(4μm,4.6mm×200mm);流动相为水-乙腈(92∶8),内含0.015mol/L四丁基溴化铵,磷酸调pH为3.0;流速1.0mL/min;激发波长278nm,发射波长465nm。结果如图4、图5所示。两种注射液体内过程,环丙沙星硬脂酸盐注射液在猪体内峰浓度较小,血药浓度维持时间长。
Claims (6)
1.一种喹诺酮注射液的制备方法,其特征在于:所述喹诺酮注射液的组分及质量百分比为:
喹诺酮药物或其盐或其水合物 1~30%
脂肪酸 0.5~20%
其它能够增大喹诺酮抗菌谱的药物 0~30%
阻滞剂、局麻剂、稳定剂或抗氧剂的单独或两种以上0~20%
余量为有机溶剂;
其中所述的脂肪酸为正己酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸的任一或混合;所述的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甘油缩甲醛、乳酸乙酯、甘油三乙酸酯、四氢糠醇、二甲亚砜、2-吡咯烷酮、乙醇的任一或两种以上混合;
所述制备方法的配制步骤如下:
取喹诺酮药物或其盐或其水合物、脂肪酸和有机溶剂,搅拌过程中加热至成分全部溶解后,冷却至室温,加入其它能够增大喹诺酮抗菌谱的药物,搅拌至全部溶解,加入活性炭,搅拌均匀,有机膜过滤,即得喹诺酮类长效注射液。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮注射液的制备方法,其特征在于:所述喹诺酮药物为诺氟沙星(Norfloxacin)、恩诺沙星(Enorofloxacin)、沙拉沙星(Sarafloxacin)、二氟沙星(Difloxacin)、丹诺沙星(Danofloxacin)、奥比沙星(Orbifloxacin)、吡哌酸(Pipemidic Acid)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、芦氟沙星(Rufloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)、莫昔沙星(Moxifloxacin)、萘啶酸(NalidixicAcid)的任一。
3.根据权利要求1所述的喹诺酮注射液,其特征在于:所述其它能够增大喹诺酮类抗菌谱的药物,为磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺喹噁啉任一。
4.根据权利要求1所述的喹诺酮注射液,其特征在于:所述阻滞剂为乙基纤维素或硬脂酸铝的任一。
5.根据权利要求1所述的喹诺酮注射液,其特征在于:所述局麻剂为利多卡因、盐酸普鲁卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇、丁卡因的任一。
6.根据权利要求1所述的喹诺酮注射液,其特征在于:所述稳定剂为氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、固体PEG、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、Span、Tween、Peregal、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆的任一。
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