CN1901905A - 鼻内用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于鼻内给用格拉司琼或其药学可接受的盐的组合物。本发明的优选组合物为水溶液形式。非必要地，本发明的组合物包括脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖的盐或衍生物、或脱乙酰壳多糖衍生物的盐。该组合物可用于治疗或者预防恶心和/或呕吐。

Description

鼻内用组合物
本发明涉及用于鼻内给用化合物格拉司琼及其药学可接受的盐的的药物组合物。
格拉司琼(分子量312.4)是1-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺并具有以下结构，
Figure A20048003985800051
格拉司琼是5-羟色胺类型的5-HT3受体拮抗剂，并具有抗呕吐作用。人们认为格拉司琼通过与化学感受器触发区和可能的上胃肠道内的受体结合而起作用(参见G86-G90页，Therapeutic Drugs，Dollery(ed)，2ndedition，Churchill Livingstone，Edinburgh，1999)。
格拉司琼通常以盐酸盐的形式(MW 348.9)进行治疗学给用，但是剂量通常以碱形式表示(1毫克碱相当于1.12毫克的盐酸盐)。
为了治疗由细胞毒性化疗或者放疗引起的恶心和呕吐，成人口服剂量通常为治疗前至多一种小时给用1到2毫克，然后每日以1或2次分剂量给用2毫克。通过静脉内注射，在USA对成人和儿童的剂量都是10微克/千克。为了预防或者治疗成人术后恶心和呕吐，通过静脉内输注给予1毫克剂量(一日最大剂量为2毫克)(Martindale，TheComplete Drug Reference，33rd Edition，Pharmaceutical Press 2002，1227-1228页)。
恶心和呕吐都削弱口服药物的吸收。借助于避免与口服给药有关问题的途径给用格拉司琼将是有利的。本发明试图解决上述问题。
本发明人发现鼻内给药途径对格拉司琼是有利的并且与经由口服途径给药相比，鼻内给药途径可提供显著的益处。特别地，已经发现鼻内给药途径在治疗或者预防恶心和/或呕吐方面可以是有利的。
本发明提供用于经鼻递送包括格拉司琼或其药学可接受的盐的组合物。
格拉司琼可以游离碱或其药学可接受的盐的形式使用。适当的药学可接受的盐包括但不限于盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、和葡糖酸盐。优选使用盐酸格拉司琼。
当生产含有格拉司琼的盐的组合物时，可使用适当的盐或可将格拉司琼碱原地溶于适当的酸中。
组合物可为适于经鼻递送的任何形式。适当的形式包括水溶液和非水溶液以及粉末。
在一个方面，本发明提供包括格拉司琼或其药学可接受的盐的水溶液，其适于经鼻递送。
本发明的水溶液优选包括格拉司琼或其药学可接受的盐，其浓度为0.2到150毫克/毫升(以游离碱表示)(例如1到150毫克/毫升)、更优选0.5到125毫克/毫升(例如2到125毫克/毫升)、最优选1到100毫克/毫升(例如5到100毫克/毫升)。因此，当格拉司琼以盐酸盐形式使用时，盐酸格拉司琼的浓度优选为0.22到168毫克/毫升(例如1.1到168毫克/毫升)，更优选0.56到140毫克/毫升(例如2到140毫克/毫升)，最优选1.12到112毫克/毫升(例如6到112毫克/毫升)。
本发明水溶液的粘性优选小于250厘泊(cp)，更优选小于200cp，最优选小于150cp。
本发明的水溶液优选为等渗的或者接近等渗的。溶液的重量克分子渗透浓度优选0.15到0.45渗透压克分子/千克，更优选0.20到0.40渗透压克分子/千克，最优选0.25到0.35渗透压克分子/千克，例如约0.29渗透压克分子/千克。
水溶液的重量克分子渗透浓度可通过加入本领域已知的任何适当的重量克分子渗透浓度调节剂被调节到期望值。可用来调节重量克分子渗透浓度的试剂包括但不限于多元醇类如甘露醇或者山梨醇，糖类如葡萄糖，或盐类如氯化钠。用于调节水溶液重量克分子渗透浓度的优选试剂是氯化钠和甘露醇。这些试剂可单独或组合使用。
本发明的水溶液优选的pH为3到8，更优选3.5到7.5，最优选4.0到7.0。溶液的pH可使用任何适当的有机酸或无机酸、或者有机碱或者无机碱调节到期望值。适当的有机酸包括但不限于乙酸、柠檬酸、谷氨酸、和甲磺酸。适当的无机酸包括但不限于盐酸和硫酸。适当的有机碱包括但不限于葡甲胺、赖氨酸和氨丁三醇(TRIS)。适当的无机碱包括但不限于氢氧化钠和氢氧化钾。或者，或另外地，可在组合物中引入缓冲系统以调节并维持pH。适当的缓冲系统的例子包括但不限于磷酸二氢钠/磷酸氢钾、柠檬酸钠/柠檬酸、和柠檬酸/磷酸钠。
本发明的水溶液可另外包括脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖的盐或衍生物、或者脱乙酰壳多糖的衍生物的盐。
脱乙酰壳多糖是包括氨基葡糖和N-乙酰基氨基葡糖的阳离子型生物聚合物，其具有生物附着性并且已经表明改善某些药物化合物穿过粘膜表面如鼻腔的系统生物利用度(参见Ilium，Drug Discovery Today，7，1184-1189，2002)。
本文的术语“脱乙酰壳多糖”包括壳多糖或聚N-乙酰基-D-氨基葡糖的所有衍生物，包括所有的聚葡糖胺以及不同分子量的葡糖胺物质的低聚物，其中已经通过水解(脱乙酰化)除去更大比例的N-乙酰基基团。根据本发明，通过已由脱乙酰化除去的N-乙酰基的比例表示的脱乙酰化程度优选为40-97％，更优选60-96％，最优选70-95％。
本发明使用的脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖衍生物或者盐优选的分子量为10,000到1,000,000Da，更优选15,000到750,000Da，最优选20,000到500,000Da。
脱乙酰壳多糖的盐适用于本发明。与各种有机酸或无机酸形成的盐是适合的。这些适当的盐包括但是不限于硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和乙酸盐。优选的盐是盐酸盐和谷氨酸盐。
脱乙酰壳多糖衍生物及它们的盐也适用于本发明。适当的脱乙酰壳多糖衍生物包括但不限于通过用羟基结合脱乙酰壳多糖的酰基和/或烷基而并非氨基而形成的酯、醚或其他衍生物，例子包括脱乙酰壳多糖的O-烷基醚和脱乙酰壳多糖的O-酰基酯。改性脱乙酰壳多糖如与聚乙二醇共轭的脱乙酰壳多糖，可用于本发明。脱乙酰壳多糖和聚乙二醇的共轭物在W099/01498中描述。
适合于本发明的脱乙酰壳多糖可从各种来源获得，包括Primex，Haugesund，Norway；NovaMatrix，Drammen，Norway；Seigagaku AmericaInc.，MD，USA；Meron(India)Pvt，Ltd.，India；Vanson Ltd，VA，USA；和AMS Biotechnology Ltd.，UK。适当的衍生物包括在Roberts，ChitinChemistry，MacMillan Press Ltd.，London(1992)中公开的那些。
特别优选的脱乙酰壳多糖化合物可包括谷氨酸脱乙酰壳多糖(Protasan UPG213，购自NovaMatrix，Drammen，Norway).
水溶液中脱乙酰壳多糖的浓度优选0.5到50毫克/毫升，更优选0.75到35毫克/毫升，最优选1到20毫克/毫升。
本发明优选的含脱乙酰壳多糖的水溶液包括约1到112毫克/毫升(例如6到60毫克/毫升)的盐酸格拉司琼和2到10毫克/毫升的谷氨酸脱乙酰壳多糖。
含脱乙酰壳多糖的水溶液优选具有处在上述范围内的重量克分子渗透浓度。上述用于调节水溶液的重量克分子渗透浓度的试剂可用于调节含脱乙酰壳多糖的溶液的重量克分子渗透浓度。
含脱乙酰壳多糖、其盐或者衍生物、或脱乙酰壳多糖衍生物的盐的水溶液的pH优选为3到6，更优选3.5到5.8，最优选4.0到5.6。含脱乙酰壳多糖的溶液的pH可根据前述进行调节，尽管优选不使用柠檬酸盐，因为柠檬酸盐的使用可导致在脱乙酰壳多糖的存在下形成沉淀物。
令人惊讶地，本发明人发现使用脱乙酰壳多糖、其盐或者衍生物、或脱乙酰壳多糖衍生物的盐，增加格拉司琼的鼻内吸收速率。术语“增加的吸收速率”是指给药后达到最大血浆浓度(Tmax)的时间比不含脱乙酰壳多糖的组合物所需的时间短。较短的Tmax相当于起效更快速。
用于制备本发明溶液的水可经过沸腾并冷却和/或用气体如氦吹扫，以使溶解氧的含量最小化并由此使药物的稳定性最大化。本发明的组合物中可使用净化水如注射用水。
本发明的组合物可为非水溶液或粉末组合物形式。
可用于制备本发明的非水溶液的溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、苯甲酸苄酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如Cremophor(BASF，Germany)。本发明的非水溶液中格拉司琼或其盐的浓度通常如上面对水溶液所述的浓度。本发明非水溶液的粘性通常如上面对水溶液所述的粘性。
本发明的溶液也可含有增稠剂、粘合剂或者胶凝剂，诸如但不限于纤维素(如羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素和微晶纤维素)、卡波姆、聚环氧乙烷、泊洛沙姆或者聚乙二醇。
本发明的溶液也可含有本领域公知的其他药学可接受的成分。上述成分包括但不限于抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)、螯合剂(如依地酸、或其一种盐)、防腐剂(如山梨酸钾、对羟苯甲酸、苯乙醇或苯扎氯铵)、调味剂和甜味剂。
本发明的溶液优选含有防腐剂和/或是无菌的。如果组合物不使用防腐剂，则可使用本领域已知的任何适当的方法除去微生物，例如通过对组合物进行无菌消毒或最终灭菌。
本发明的组合物优选是非热成(non-pyrogenic)的。
配制用于以粉末形式给药的药物的方法是本领域技术人员公知的，例如，本发明的粉末制剂可为药物粉末与其他成分的掺混物的形式，或者是粒子或者微球体形式。
本发明的粉末掺混物可通过将格拉司琼或其药学可接受的盐与本领域的标准惰性成分混合制备。所述惰性成分包括但不限于稀释剂如磷酸钙、乳糖、糖如蔗糖和葡萄糖、多元醇如甘露醇和山梨醇、和微晶纤维素，助流剂如胶态二氧化硅，润滑剂如硬脂酸镁和氢化植物油，以及表面活性剂如聚山梨酸酯；和聚乙二醇。粉末掺混物可任选含有脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖的盐或者衍生物、或者脱乙酰壳多糖衍生物的盐。
为了小规模地制备均一的粉末掺混物，乳钵和研钵和/或筛子可为适当的，而较大规模的生产需要机械混合器。有各种类型的可用混合器并且这些在例如Chapter 37，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，Lipincott，Williams and Wilkins，Baltimore，2000的文献中被广泛描述。
用于制备本发明的制剂的替代性方法包括喷雾干燥、造粒和超临界流体加工。
如果本发明的粉末组合物包括粒子，则这些粒子可通过本领域技术人员公知的技术如湿法造粒、干法造粒(腾涌)、挤出/成小球、流化床造粒和喷雾冷凝制备。有关造粒法更详细的描述在例如Chapter 6，Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms，J.T.Carstensen，Technomic，Lancaster，PA，1993的文献中有述。
除了格拉司琼或其药学可接受的盐之外，可在粒子中结合其他成分。所述的其他成分包括但不限于淀粉，稀释剂如磷酸钙、乳糖、葡萄糖、甘露醇，以及纤维素如微晶纤维素，粘合剂如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、聚乙二醇、明胶和阿拉伯胶，崩解剂如淀粉、交联羧甲基纤维素和交聚维酮，助流剂如胶态二氧化硅，和润滑剂如硬脂酸镁和氢化植物油。粒子可任选含有脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖的盐或者衍生物、或者脱乙酰壳多糖衍生物的盐。
用于制备微球体的方法为本领域技术人员所公知的，包括但不限于喷雾干燥、界面聚合、coarcervation/相分离和溶剂蒸发。用于生产微球体的方法在例如Physicochemical Principles of Pharmacy，3rd Edition，357-360页，A T Florence and D Attwood，Macmillan，London，1998和Physical Pharmacy，4th Edition，516-519页，A Martin，Wilkins andWilkins，Baltimore，1993中描述。或者，微球体可使用在W098/30207及其所引文献中所述的方法制备。
除了格拉司琼或其药学可接受的盐之外，本发明使用的微球体还可包括本领域已知的适于加入到微球体中的各种成分，如但不限于淀粉，右旋糖苷，明胶，白蛋白，胶原蛋白，透明质酸，脱乙酰壳多糖，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，甲基丙烯酸酯共聚物如Eudragit聚合物(Degussa，Germany)，纤维素如甲基纤维素，聚酯如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)。
本发明粉末制剂的格拉司琼含量(以游离碱计算)优选为制剂的2到90重量％，更优选5到70重量％，最优选10到50重量％。
如果本发明的粉末制剂包括脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖的盐或者衍生物、或者脱乙酰壳多糖衍生物的盐，则它们的脱乙酰壳多糖含量(以游离碱计算)优选为制剂的2到95重量％，更优选5到90重量％，最优选10到80重量％。
本发明粉末制剂的粒径优选为10到900μm，更优选10到600μm，最优选10到300μm.。更具体地说，以体积平均直径(D50％)表示的并通过诸如光学显微术结合图像分析技术测量的平均粒度处在这些范围内。D50％优选为25到700μm，更优选25到450μm，最优选25到200μm。另外，不超过10体积％的粒子的直径(D10％)小于10μm，至少90体积％的粒子的直径(D90％)不超过上述粒径范围的上限。
希望本发明的制剂不含有本质上数目的粒径低于10μm的粒子，从而使递送进入肺的可能性最小化。
本发明的组合物可以包括除了格拉司琼或其药学可接受的盐之外的另一种药物。可使用任一种适当的和相容的另外的药物。优选的另外的药物包括止吐药皮质甾类如地塞米松或其药用的盐或酯。
本发明的组合物可以任何适当的形式给用到鼻腔。例如，本发明的溶液可以滴剂或喷雾剂的形式给用到鼻腔，并且本发明的粉末可以气雾化形式给用。
本发明溶液的优选给用方法是使用喷雾装置。喷雾装置可以是单一(“单位”)剂量或者多剂量体系，例如包括瓶、泵和致动器，并且可得自各种商业来源，包括Pfeiffer(Germany)，Valois(Franee)，Calmar(Germany)，Ursatech(Germany)，Bespak(UK)和Becton-Dickinson(USA)。诸如在US 5,655,517中所述的静电喷涂装置也适用于本发明溶液的鼻内给用。
对于喷雾装置，单次喷雾动作所分配的液体的体积通常为0.01到0.14毫升，例如0.05到0.14毫升，诸如0.1毫升。实践中提出对每个鼻孔共给药高达约0.2毫升(即2×0.1毫升喷雾)以提供治疗剂量的药物，尽管最可接受的剂量给药方案将是对一个或两个鼻孔喷雾。基于给用2毫克(以游离碱表示的)剂量的格拉司琼，以总的一次喷雾或两次0.1毫升喷雾给用，药物浓度优选为约11到22毫克/毫升的盐酸格拉司琼。显然，如果药物浓度增加，则可以给用较小的喷雾量(或者更大的药物剂量)，即，可以单一的0.05毫升喷雾或45毫克/毫升的格拉司琼盐酸溶液给用2毫克剂量。
本发明的粉末制剂优选以气雾化形式给用给患者，从而使用来自患者吸入(以鼻吸气)的能量使粉末气雾化进入鼻腔内，或者装置自身提供气雾化能量诸如通过压缩空气。前者装置的例子由Pfeiffer生产，后者的例子为由Valois生产的“Monopowder”。
本发明还提供装载了上述组合物的经鼻给药装置或者供经鼻给药装置用的剂量筒(dose cartridge)。
本发明还提供制备本发明组合物的方法，制备本发明的溶液的方法包括在适当的溶剂如水中混合各组分。粉末组合物可使用本领域已知的方法制备。
本发明的组合物具有止吐性质并可用于治疗和/或预防恶心和/或呕吐，特别是在癌症化疗、放疗和术后中恶心和/或呕吐增加时。因此，本发明提供对需要的患者给用格拉司琼的方法，例如，用于预防或者治疗上述各种病况，该方法包括对患者鼻内给用上述的组合物。
本发明还提供格拉司琼或其盐在制备用于对需要的患者经鼻给用的药物中的应用。所述药物具有止吐性质并且可用于治疗和/或预防恶心和/或呕吐。
在附图中：
图1表示对羊静脉内和鼻内给用格拉司琼制剂后的血浆浓度曲线。
本发明通过以下非限制性实施例进行说明。
实施例1-含有20毫克/毫升格拉司琼的鼻内用溶液
将4.468克的盐酸格拉司琼(ZMC，Hangzhou，China)称重到100毫升容量瓶中，并加入90毫升注射用水(Baxter，Thetford，UK)。搅拌容量瓶内容物直到药物溶解，然后加水定容，制备含有40毫克/毫升格拉司琼(碱)的储备溶液。
将40毫克氢氧化钠(Fisher.Loughborough，UK)称重到100毫升容量瓶中并加入90毫升注射用水。搅拌容量瓶内容物直到氢氧化钠溶解，然后加水定容，生产0.01M的氢氧化钠溶液。
将300毫克的50％苯扎氯铵溶液(Albright & Wilson，Whitehaven，UK)称重到10毫升容量瓶中并加入8毫升注射用水。搅拌容量瓶的内容物以分散苯扎氯铵，然后加水定容，生产含有15毫克/毫升苯扎氯铵的储备溶液。
使用移液管，将12.5毫升的40毫克/毫升格拉司琼储备溶液分配到25毫升容量瓶中，向容量瓶中加入8毫升注射用水和0.25毫升的15毫克/毫升苯扎氯铵溶液。向容量瓶中加入170毫克氯化钠(Sigma，Poole，UK)并搅拌直到溶解。溶液的pH通过加入0.01M氢氧化钠溶液调节到5.0，加水定容。最终pH为5.25，重量克分子渗透浓度为0.304渗透压克分子/千克。通过HPLC分析溶液的格拉司琼含量。测量的含量为20.2毫克/毫升。
实施例2-含有20毫克/毫升格拉司琼和5毫克/毫升谷氨酸脱乙酰壳多糖的鼻内用溶液
将250毫克谷氨酸脱乙酰壳多糖(Protasan UPG213，NovaMatrix，Drammen，Norway)称重到50毫升容量瓶中，向容量瓶中加入25毫升的40毫克/毫升格拉司琼储备溶液(在实施例1中制备)和15毫升注射用水，搅拌容量瓶内容物直到脱乙酰壳多糖溶解。向含有脱乙酰壳多糖和格拉司琼的容量瓶中加入0.5毫升的15毫克/毫升苯扎氯铵储备溶液(实施例1)和0.327克的氯化钠，并搅拌直到内容物溶解。加水定容，测量pH、重量克分子渗透浓度和格拉司琼含量(HPLC)。pH为4.85，重量克分子渗透浓度为0.303渗透压克分子/千克，格拉司琼含量为20.0毫克/毫升。
实施例3-在羊体内的鼻内格拉司琼制剂的药代动力学性能
在羊体内评价了实施例1和2中所述的格拉司琼鼻内用溶液的药代动力学性能。为了测定鼻内剂量的绝对生物利用度，给用了静脉内注射格拉司琼。注射剂产品含有1毫克/毫升格拉司琼(Kytril注射剂，Roche，Welwyn，UK)。
使用有五只雌性羊的试验组，各只羊称重为约35千克。以随机交叉设计方式给用制剂。每个鼻内用制剂以8毫克的格拉司琼剂量给用。该剂量通过喷雾装置给用0.4毫升的每个制剂被提供，剂量的量在两个鼻孔之间被平均分配。制剂被羊良好耐受，这通过测量剂量给药后的打响鼻和打喷嚏的频率确定。对于静脉内剂量给药，以弹丸注射形式给用2毫升的kytril注射剂(即2毫克的格拉司琼)。
在剂量给药后360分钟内收集血样并分离血浆。通过固相提取从血浆样品分离格拉司琼并通过HPLC方法(荧光检测法)进行定量分析。从血浆数据计算各药代动力学参数。
药代动力学参数的概要如表1所示。血浆浓度-时间曲线如图1所示。
表1.对羊(平均值，n＝5[SD])经由鼻内和IV注射剂量给药格拉司琼后的药代动力学参数
  剂量给药组   Tmax(分钟)   Cmax(ng/ml)   绝对生物利用度(％)
  经鼻溶液(实施例1)   14[2]   19[4]   48[8]
  经鼻溶液+5毫克/毫升脱乙酰壳多糖(实施例2)   8[3]   26[4]   50[12]
  IV注射(Kytril)   0[0]   54[15]   100
格拉司琼通过鼻内途径在羊体内被充分吸收，相对于静脉内注射，生物利用度为约50％。含脱乙酰壳多糖的溶液的血浆峰浓度(Cmax)较高，并且更迅速地(Tmax)达到血浆峰浓度。统计学Tmax在两组经鼻剂量给药组之间具有显著差异(p＜0.05)。
实施例4-含有50毫克/毫升格拉司琼的鼻内用溶液
将279.3盐酸格拉司琼(＝250毫克格拉司琼碱)称重到5毫升容量瓶中并加入4毫升水，搅拌容量瓶内容物直到药物溶解。向格拉司琼溶液中加入17.5毫克氯化钠(Sigma)、1毫克对羟苯甲酸丙酯(NipaLaboratories，UK)和25微升苯乙醇(R.C.Treatt，UK)并搅拌容量瓶内容物直到所有成分全部溶解。向容量瓶中加入160微升的0.01M氢氧化钠溶液并且加水定容。最终溶液的pH为5.5，重量克分子渗透浓度为0.344渗透压克分子/千克。
实施例5-在pH 5的缓冲液中含有20毫克/毫升格拉司琼的鼻内用溶液
将0.9073克正磷酸二氢钾(BDH，UK)溶于大约90毫升水中然后定容到100毫升(溶液A)。将0.2374克正磷酸氢二钠(Fisher，UK)溶于大约15毫升水中然后定容到20毫升(溶液B)。
将49.6毫升溶液A分配到50毫升容量瓶中然后用溶液B定容到50毫升(＝溶液C)。
将112毫克盐酸格拉司琼(＝100毫克格拉司琼碱)称重到5容量瓶中然后溶解在4毫升溶液C中，将9.3毫克氯化钠和7.5毫克山梨酸钾(Sigma)溶于格拉司琼溶液中并用溶液C定容。最终溶液的pH为5.1，重量克分子渗透浓度为0.28渗透压克分子/千克。
实施例6-在pH 6的缓冲液中含有10毫克/毫升格拉司琼的鼻内用溶液
将44.5毫升的溶液A(实施例5)分配在50毫升容量瓶中并用溶液B(实施例5)定容到50毫升(＝溶液D)。
将55.9毫克的盐酸格拉司琼(＝50毫克格拉司琼碱)称重到5毫升容量瓶中并溶于4毫升的溶液D中。将95毫克甘露醇(Roquette，France)和50微升的15毫克/毫升的苯扎氯铵溶液(实施例1)溶于格拉司琼溶液中并用溶液D定容。最终溶液的pH为5.9，重量克分子渗透浓度为0.29渗透压克分子/千克。
实施例7-包括盐酸格拉司琼和谷氨酸脱乙酰壳多糖的粉末掺混物
将2.24克的盐酸格拉司琼、5克谷氨酸脱乙酰壳多糖(ProtasanUPG213，NovaMatrix，Norway)和2.76克乳糖(InhaLact120，Meggle，Germany)称重到玻璃瓶中，将玻璃瓶盖上盖子，将其置于Turbula T2C混合器(Willy Bachofen，Basel，Switzerland)中。在速度设置2下混合玻璃瓶内容物30分钟，将10毫克粉末掺混物样品填充到Monopowder鼻喷雾装置中(Valois，Marly-le-Roi，France)。当启动时，该装置递送10毫克的粉末，相当于2毫克格拉司琼。
实施例8-在pH 5的柠檬酸/磷酸钠缓冲液中的20毫克/毫升格拉司琼溶液
将0.210克柠檬酸(Fisher Scientific，Loughborough，UK)溶于大约9毫升水中然后在容量瓶中定容到10毫升以制备溶液1。
将0.356克正磷酸氢二钠二水合物(Fisher Scientific)溶于大约9毫升水中然后在容量瓶中定容到10毫升以制备溶液2。
在10毫升容量瓶中分配5毫升的溶液1并用溶液2定容到10毫升以制备溶液3。
将0.224克盐酸格拉司琼(Hisun，Zhejiang，China)溶于大约4毫升水中然后用水定容到5毫升，从而制备含有40毫克/毫升格拉司琼(碱)的储备溶液。
使用移液管，将2.5毫升的40毫克/毫升格拉司琼储各溶液分配到5毫升容量瓶中，向容量瓶中加入1.5毫升溶液3和0.05毫升的15毫克/毫升苯扎氯铵溶液。向容量瓶中加入7.7毫克氯化钠(Mallinckrodt.USA)并搅拌直到溶解，然后用溶液3定容。最终pH为4.93，重量克分子渗透浓度为0.293渗透压克分子/千克。

Claims (22)

1.包括格拉司琼或其药学可接受的盐的经鼻递送用组合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其为溶液或者粉末形式。
3.如权利要求2所述的组合物，其为水溶液形式。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，包括格拉司琼的选自以下的盐：盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、和葡糖酸盐。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述盐为盐酸盐。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其为溶液形式并且包括0.2到150毫克/毫升的以游离碱表示的格拉司琼。
7.如权利要求6所述的组合物，包括1到100毫克/毫升的以游离碱表示的格拉司琼。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有的重量克分子渗透浓度为0.15到0.45渗透压克分子/千克。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有的pH为4.0到7.0。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，另外包括脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖的盐、衍生物、或衍生物的盐。
11.如权利要求10所述的组合物，包括0.5到50毫克/毫升的脱乙酰壳多糖。
12.如权利要求10所述的组合物，其为水溶液形式并且包括1到112毫克/毫升的盐酸格拉司琼和2到10毫克/毫升的谷氨酸脱乙酰壳多糖。
13.如前述权利要求1、2和4-11中任一项所述的组合物，其为非水溶液形式。
14.如权利要求13所述的组合物，包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一种。
15.如权利要求1、2和4-11中任一项所述的组合物，其为粉末形式。
16.如权利要求15所述的组合物，其中粉末含有粒子或者微球体。
17.如权利要求15或16所述的组合物，包括30到70重量％的以游离碱表示的格拉司琼。
18.格拉司琼或其药学可接受的盐在制备用于对需要的患者经鼻给用的药物中的应用。
19.如权利要求18所述的应用，其用于制备用于治疗或者预防恶心和/或呕吐的药物。
20.对需要的患者给用格拉司琼或其药学可接受的盐的方法，该方法包括鼻内给用权利要求1-17中任一项所述的组合物。
21.治疗或者预防恶心和/或呕吐的方法，该方法包括鼻内给用权利要求1-17中任一项所述的组合物。
22.经鼻给药装置或供经鼻给药装置用的剂量筒，包括权利要求1-17中任一项所述的组合物。
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