KR101194593B1 - 비강내 투여용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 비강내 투여를 위한 조성물들을 제공한다. 본 발명의 바람직한 조성물들은 수용액의 제형이다. 선택적으로, 본 발명의 조성물들은 키토산, 그의 염 또는 그의 유도체 또는 키토산 유도체의 염을 포함한다. 본 조성물들은 구역질 및/또는 구토증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

그라니세트론, 구역질, 구토증, 비강내 투여, 정맥 주사, 비강내 투여용 조성물, 비강 전달

Description

비강내 투여용 조성물{Intranasal compositions}

본 발명은 화합물 그라니세트론(granisetron) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염류의 비강내 투여를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

그라니세트론(분자량 312.4)은 1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-lH-인다졸-3-카르복사미드이고 다음 구조를 갖는다.

그라니세트론은 세로토닌 타입 5-HT₃ 수용체의 길항제이고 항구토 활성을 갖는다. 그라니세트론은 화학수용체 유발 구역(chemoreceptor trigger zone), 대개는 상부 위장관에서 수용체들에 결합하는 것에 의해 작용하는 것으로 생각된다(G86-G90, Therapeutic Drugs, Dollery (ed), 2nd edition, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999 참조).

그라니세트론은 통상적으로 염산염(MW 348.9)으로서 치료적으로 투여되나, 보통 투여량들은 염기를 기준으로 표현된다(염기 1 mg은 염산염 1.12 mg에 해당한다).

세포독성(cytotoxic) 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도되는 구역질 및 구토증을 치료하기 위해, 전형적인 성인 경구 투여량은 치료 요법 개시 1시간 전까지 1 내지 2 mg이고, 그 후 1회 또는 2회로 분리된 투여량으로 1일 2mg이다. 정맥 주사에 의하는 경우, 투여량은 성인 및 소아들 모두에게 미국에서는 10 ㎍/kg이다. 성인들에 있어서 수술후 구역질 및 구토증의 예방 및 치료를 위해서, 1 mg의 투여량이 정맥 주입에 의해 주어진다(1일 최대 투여량 2mg)(Martindale, The Complete Drug Reference, 33^rd Edition, Pharmaceutical Press 2002, pages 1227 and 1228).

구역질 및 구토증은 모두 경구 투여되는 약물들의 흡수를 손상시킨다. 약물의 경구 투여와 관련된 문제들을 회피하는 경로를 통해 투여용 그라니세트론을 제공하는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 이 문제를 해결하고자 한다.

본 발명자들은 비강내 투여 경로가 그라니세트론을 위해 유리할 수 있으며 경구 경로를 통한 투여에 비해 상당한 잇점들을 제공할 수 있다는 것을 발견했다. 특히, 비강내 투여 경로는 구역질 및/또는 구토증의 치료 또는 예방에 유리할 수 있다는 것이 발견되었다.

본 발명은 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비강 전달용 조성물을 제공한다.

그라니세트론은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염류는 염산염, 메실산염, 시트르산염, 질산염, 젖산염, 말레인산염, 타르타르산염, 인산염, 숙신산염, 푸마르산염 및 글로콘산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 염산그라니세트론이 사용된다.

그라니세트론의 염을 포함하는 조성물을 제조할 때, 적합한 염이 사용되거나 또는 그라니세트론 염기가 적합한 산에 인 시투(in situ)로 용해될 수 있다.

조성물은 비강 전달에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 적합한 형태들은 수성 용액들 또는 비수성 용액들 및 분말들을 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 비강 전달에 적합한, 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액을 제공한다.

바람직하게는 본 발명의 수용액들은 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 0.2 내지 150 mg/ml(유리 염기로서 표현됨)(예를 들면, 1 내지 150 mg/ml)의 농도, 보다 바람직하게는 0.5 내지 125 mg/ml (예를 들면, 2 내지 125 mg/ml)의 농도, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mg/ml (예를 들면, 5 내지 100 mg/ml)의 농도로 포함한다. 따라서, 그라니세트론이 염산염의 형태로 사용될 때, 염산그라니세트론의 농도는 바람직하게는 0.22 내지 168 mg/ml(예를 들면, 1.1 내지 168 mg/ml), 보다 바람직하게는 0.56 내지 140 mg/ml(예를 들면, 2 내지 140 mg/ml) 및 가장 바람직하게는 1.12 내지 112 mg/ml(예를 들면, 6 내지 112 mg/ml)이다.

본 발명의 수용액들의 점도는 바람직하게는 250 센티포이즈(cp) 미만, 보다 바람직하게는 200cp 미만, 가장 바람직하게는 150cp 미만이다.

본 발명의 수용액들은 바람직하게는 등장액 또는 등장액에 가깝다. 용액들의 삼투압 농도는 바람직하게는 0.15 내지 0.45 오스몰/kg, 보다 바람직하게는 0.20 내지 0.40 오스몰/kg, 가장 바람직하게는 0.25 내지 0.35 오스몰/kg, 예를 들면, 약 0.29 오스몰/kg이다.

수용액들의 삼투압 농도는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 임의의 적합한 삼투압 농도 조절제들의 첨가에 의해 원하는 값으로 조절될 수 있다. 삼투압 농도를 조절하기 위해 사용될 수 있는 작용제들(agents)은 만니톨 또는 솔비톨과 같은 폴리올류, 포도당과 같은 당류 또는 염화나트륨과 같은 염류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 수용액들의 삼투압 농도를 조절하기 위한 바람직한 작용제들은 염화 나트륨 및 만니톨이다. 이와 같은 작용제들은 단독으로, 또는 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 수용액들은 바람직하게는 3 내지 8의 pH, 보다 바람직하게는 3.5 내지 7.5의 pH, 가장 바람직하게는 4.0 내지 7.0의 pH를 갖는다. 용액들의 pH는 임의의 적합한 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기를 이용하여 원하는 값으로 조절될 수 있다. 적합한 유기산류는 아세트산, 시트르산, 글루탐산 및 메탄 술폰산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 무기산류는 염산 및 황산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 염기류는 메글루민, 리신 및 트로메타민(TRIS)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 무기 염기류는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨을 포함하나 이에 한정되지 않는다. pH를 조정하고 유지하기 위해, 대안적으로, 또는 추가로, 완충액 시스템이 조성물들에 포함될 수 있다. 적합한 완충액 시스템들의 예들은 소디움 디히드로겐 포스페이트/포타슘 히드로겐 포스페이트, 시트르산 나트륨/시트르산 및 시트르산/인산 나트륨을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 수용액들은 추가적으로 키토산, 키토산의 염 또는 유도체 또는 키토산 유도체의 염을 포함할 수 있다.

키토산은 생접착제(bioadhesive) 특성들을 갖는 글루코사민 및 N-아세틸 글루코사민을 포함하는 양이온 생중합체이고 비강과 같은 점막 표면들을 통한 특정 약물 화합물들의 전신 생체이용률(systematic bioavailability)을 개선하는 것으로 알려졌다(Illum , Drug Discovery Today , 7, 1184-1189, 2002 참조).

본 발명자들은 "키토산"이라는 용어에 키틴, 또는 상이한 분자량들의 글코사민 물질들의 모든 폴리글루코사민류 및 올리고머류를 포함하는 폴리-N-아세틸-D-글루코사민의 모든 유도체류를 포함하며, 상기 유도체류에서 N-아세틸기들의 보다 많은 비율들은 가수분해(탈아세틸화)를 통해 제거되었다. 본 발명에 따라, 탈아세틸화를 통해 제거된 N-아세틸기들의 비율을 나타내는, 탈아세틸화도(the degree of deacetylation)는 바람직하게는 40-97%의 범위, 보다 바람직하게는 60-96%의 범위, 가장 바람직하게는 70-95%의 범위이어야 한다.

본 발명에서 사용되는 키토산, 키토산 유도체류 또는 염은 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000 Da의 범위, 보다 바람직하게는 15,000 내지 750,000 Da, 가장 바람직하게는 20,000 내지 500,000 Da의 범위에 있는 분자량을 가져야 한다.

키토산의 염류는 본 발명에서의 용도에 적합하다. 다양한 유기산 및 무기산류와의 염류가 적합하다. 그와 같은 적합한 염류는 질산염, 인산염, 글루탐산염, 젖산염, 시트르산염, 염산염 및 아세트산염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염류는 염산염 및 글루탐산염이다.

키토산 유도체류 및 그들의 염류도 본 발명에서의 용도에 적합하다. 적합한 키토산 유도체류는 아실 및/또는 알킬기들을 키토산의 아미노기들이 아닌 히드록실기들에 결합시켜 형성된 에스테르류, 에테르류 또는 다른 유도체류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예들은 키토산의 O-알킬 에테르류 및 키토산의 O-아실 에스테르류를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜에 결합된(conjugated) 것들과 같은 변형된 키토산류가 본 발명에서 사용될 수 있다. 키토산 및 폴리에틸렌 글리콜의 복합체(conjugate)들이 WO99/01498에 개시된다.

본 발명에서의 용도에 적합한 키토산류는 Primex, Haugesund, Norway; NovaMatrix, Drammen, Norway; Seigagaku America Inc., MD, USA; Meron (India) Pvt, Ltd., India; Vanson Ltd, VA, USA; 및 AMS Biotechnology Ltd., UK를 포함한 다양한 출처들로부터 얻을 수 있다. 적합한 유도체류는 Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992)에 개시된 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 특히 바람직한 키토산 화합물들은 글루탐산 키토산(chitosan glutamate)(NovaMatrix, Drammen, Norway의 Protasan UPG213으로 구입가능함)을 포함한다.

수용액들의 키토산 농도는 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.75 내지 35mg/ml, 가장 바람직하게는 1 내지 20 mg/ml이다.

본 발명의 바람직한 키토산-함유 수용액은 약 1 내지 112 mg/ml(예를 들면, 6 내지 60 mg/ml)의 염산그라니세트론 및 2 내지 10 mg/ml의 글루탐산 키토산을 포함한다.

키토산-함유 수용액들은 바람직하게는 전술된 범위들 내에 속하는 삼투압 농도를 갖는다. 전술된 수용액들의 삼투압 농도를 조절하는 작용제들은 키토산 함유 용액의 삼투압 농도를 조절하기 위해 사용될 수 있다.

키토산, 그의 염 또는 그의 유도체, 또는 키토산 유도체의 염을 포함하는 수용액들은 바람직하게는 3 내지 6, 보다 바람직하게는 3.5 내지 5.8, 가장 바람직하게는 4.0 내지 5.6의 pH를 갖는다. 시트르산염들은 키토산의 존재 하에 침전물을 형성할 수 있으므로 시트르산 염류를 사용하지 않는 것이 바람직하나, 키토산 함유 용액들의 pH는 전술된 바와 같이 조절될 수 있다.

놀랍게도, 본 발명자들은 키토산, 그의 염, 또는 그의 유도체 또는 키토산 유도체의 염의 사용이 그라니세트론의 비강내 흡수 속도를 증가시킨다는 것을 발견했다. 본 발명자들은 "증가된 흡수 속도"로, 투여 후 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(T_max)이 키토산을 포함하지 않는 조성물에 비해 더 짧다는 것을 의미한다. 보다 짧은 T_max는 보다 신속한 작용의 개시와 동등시되어야 한다.

본 발명의 용액들을 제조하기 위해 사용되는 물은 용존 산소량을 최소화하고 따라서 약물의 안정성을 극대화하기 위해 끓여서 냉각시키고 및/또는 헬륨과 같은 기체로 정화(purge)될 수 있다. 주사용 물과 같은 정제수가 본 발명의 조성물들에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물들은 대안적으로 비수성 용액 또는 분말 조성물의 형태일 수 있다.

본 발명의 비-수성 용액들을 제조하기 위해 사용될 수 있는 용액들은 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸롤, 벤조산벤질 및 크렘포르(Cremphor)®(BASF, 독일)와 같은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 비-수성 용액에서 그라니세트론 또는 그의 염의 농도는 통상적으로 수용액들에 대해 전술된 바와 같다. 본 발명의 비-수성 용액들의 점도는 통상적으로 수성 용액들에 대해 전술된 바와 같다.

본 발명의 용액들은 셀룰로오스(예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스), 카르보머류, 폴리에틸렌 옥시드, 폴록사머류 또는 폴리에틸렌 글리콜류와 같은 농유제, 점착제 또는 겔화제류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 용액들은 또한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 다른 약학적으로 허용가능한 구성성분들을 포함할 수 있다. 그와 같은 구성성분들은 항산화제류(예를 들면, 소디움 메타비술피트), 킬레이트제류(예를 들면, 이데트산 또는 그의 염류 중 하나), 보존제류(예를 들면, 솔브산 칼륨, 파라벤류, 페닐에틸 알코올 또는 벤잘코늄 클로라이드), 향미제류 및 감미제류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

바람직하게는 본 발명의 용액들은 보존제를 포함하고 및/또는 멸균된 것이다. 보존제류가 조성물들로부터 생략된다면, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 조성물들을 무균적으로 제조하거나 또는 최종적으로 조성물들을 멸균하는 것에 의해 미생물들이 제거될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물들은 비-발열성(non-pyrogenic)이다.

투여용 약물 물질들을 분말 제형으로 제조하는 방법들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들면, 본 발명의 분말 제제들은 약물 분말과 다른 구성성분들의 혼합물의 제형 또는 과립들 또는 미소구체들(microspheres)의 제형일 수 있다.

본 발명에 따른 분말 혼합물(powder blend)은 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 본 발명이 속하는 기술분야에서 표준인 비활성 구성성분들과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 비활성 구성성분들은 인산칼슘, 젖당과 같은 희석제류, 자당 및 포도당과 같은 당류, 만니톨 및 솔비톨과 같은 폴리올류, 및 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 실리카와 같은 활택제류(glidants), 스테아르산 마그네슘 및 수소화된 식물성 오일과 같은 윤활제류 및 폴리솔베이트류와 같은 계면활성제류; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 분말 혼합물은 선택적으로 키토산, 그의 염 또는 그의 유도체, 또는 키토산 유도체의 염을 포함할 수 있다.

소규모로 균일한 분말 혼합물을 제조하기 위해서는, 막자와 모르타르 및/또는 체(sieve)가 적합할 수 있으나 대규모 제조를 위해서는 기계적 믹서들이 필요하다. 다양한 종류의 믹서들이 이용가능하고 이들은 문헌, 예를 들면, Chapter 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000에 광범위하게 기재되어 있다.

본 발명의 제제들을 제조하는 대안적인 방법들은 분무 건조, 과립화 및 초임계 유체 과정들을 포함한다.

본 발명의 분말 조성물이 과립들을 포함한다면, 이 과립들은 습윤 과립화, 건조 과립화 (슬러깅), 압출/구형화(spheronisation), 유동상 과립화 및 분무 응고(spray congealing)와 같은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 공지된 기법들에 의해 제조될 수 있다. 과립화 방법들에 관한 추가적인 상세사항들은 문헌, 예를 들면, Chapter 6, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, J. T. Carstensen, Technomic, Lancaster, PA, 1993에서 찾을 수 있다.

그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 다른 구성성분들이 과립들에 포함될 수 있다. 그와 같은 다른 구성성분들은 전분류, 인산칼슘, 젖당, 포도당, 만니톨과 같은 희석제류 및 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스류, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제류, 전분, 크로스카멜로스 및 크로스포비돈과 같은 붕해제류, 콜로이드성 실리카와 같은 활택제류, 및 스테아르산 마그네슘 및 수소화된 식물성 오일과 같은 윤활제류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 과립들은 선택적으로 키토산, 그의 염 또는 그의 유도체 또는 키토산 유도체의 염을 포함할 수 있다.

미소구체들의 제조 방법들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있고, 분무 건조, 계면중합, 거침화(coarcervation)/상분리 및 용매 증발을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 미소구체들의 제조 방법들은 예를 들면, Physicochemical Principles of Pharmacy, 3^rd Edition, pages 357 to 360, A T Florence and D Attwood, Macmillan, London, 1998 및 Physical Pharmacy, 4^th Edition, pages 516 to 519, A Martin, Wilkins and Wilkins, Baltimore, 1993에 기재되어 있다. 미소구체들은 대안적으로 W098/30207 및 동 명세서에 인용된 문서들에 기재된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.

그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 외에, 본 발명에서 사용되는 미소구체들은 전분류, 덱스트란류, 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 히알루론산, 키토산, 젖당, 자당, 포도당, 만니톨, 유드라깃(Eudragit)® 폴리머류(Degussa, Germany)와 같은 메타크릴산 공중합체류, 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스류, 및 폴리(락티드-코-글리콜라이드)와 같은 폴리에스테르류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 미소구체들에 포함되기에 적합한 것으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 구성성분들을 포함할 수 있다.

본 발명의 분말 제제들은 바람직하게는 제제의 (유리 염기로서 계산됨)중량 기준으로 2 내지 90%, 보다 바람직하게는 중량 기준으로 5 내지 70%, 가장 바람직하게는 중량기준으로 10 내지 50%의 그라니세트론 함량을 갖는다.

본 발명의 분말 제제들이 키토산, 그의 염 또는 그의 유도체 또는 키토산 유도체의 염을 포함한다면, 그들은 바람직하게는 제제의 중량(유리 염기로서 계산됨) 기준으로 2 내지 95%, 보다 바람직하게는 중량 기준으로 5 내지 90%, 가장 바람직하게는 중량 기준으로 10 내지 80%의 키토산 함량을 갖는다.

본 발명의 분말 제제들은 바람직하게는 10 내지 900㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 600㎛, 가장 바람직하게는 10 내지 300㎛의 입자 크기를 갖는다. 보다 구체적으로, 체적 평균 직경(volume mean diameter)(D_{50 %})으로 표현되고, 영상 분석과 결합된 된 광 현미경과 같은 기법에 의해 측정된 평균 입자 크기는 이와 같은 범위들 내에 있다. D_{50 %}는 바람직하게는 25 내지 700㎛, 보다 바람직하게는 25 내지 450㎛, 가장 바람직하게는 25 내지 200㎛이다. 또한, 입자들의 체적의 10%는 10㎛ 미만의 직경(D_10%)을 가지며, 입자들의 체적의 90% 이상에서는 크기 범위의 상한을 초과하지 않는 입자(D_{90 %})를 갖는다.

본 발명의 제제들은 폐로의 전달 가능성을 최소화하기 위해 상당한 수의 10㎛ 미만의 크기를 갖는 입자들을 포함하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물들은 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 외에 또 다른 약물을 포함할 수 있다. 임의의 적합하고 융화성 있는 추가적인 약물이 사용될 수 있다. 바람직한 추가적인 약물들은 덱사메타손 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르와 같은 항구토성 코르티코스테로이드류를 포함한다.

본 발명의 조성물들은 임의의 적합한 형태로 비강으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 용액들은 방울들, 또는 분무의 형태로 비강으로 투여될 수 있고 본 발명의 분말들은 에어로졸화된 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 용액들을 투여하는 바람직한 방법은 분무 장치를 사용하는 것이다. 병, 펌프, 및 작동 장치(actuator)를 포함하는 분무 장치들은 예를 들면, 단일("단위(unit)") 투여량 또는 복수 투여량 시스템들일 수 있고, Pfeiffer (Germany), Valois (France), Calmar (Germany), Ursatech (Germany), Bespak (UK) 및 BectonDickinson (USA)와 같은 다양한 상업적 출처들로부터 이용가능하다. 미국 특허 제5,655,517호에 기재된 것과 같은 정전기적 분무 장치들은 또한 본 발명의 용액들의 비강내 투여에 적합한다.

분무 장치의 경우, 단일 분무 작동에서 분배되는 액체의 통상적인 부피는 0.01 내지 0.14 ml, 예를 들면, 0.1 ml와 같은 0.05 내지 0.14 ml이다. 가장 허용가능한 투여 계획(regimen)은 한쪽 또는 양쪽 콧구멍 모두로의 1회 부문이나, 치료량의 약물을 제공하기 위해서 각 콧구멍으로 최대 약 0.2ml(즉, 0.1 ml씩 2회의 분무)를 투여하는 것이 현실적인 제안이다. 총 1회 또는 2회의 0.1ml 분무로서 2mg(유리 염기로서 표현됨)의 그라니세트론을 투여하는 것을 기준으로, 약물 농도는 바람직하게는 약 11 내지 약 22 mg/ml의 염산그라니세트론이다. 약물 농도의 상응하는 증가가 있다면, 즉, 2mg의 투여량이 45mg/ml의 염산그라니세트론 용액의 1회 0.05ml 분무로 투여될 수 있다면, 분명히, 보다 작은 분무량들(또는 보다 큰 약물 투여량들)이 투여될 수 있다,

본 발명의 분말 제제들은 바람직하게는 환자에게 에어로졸화된 제형으로 투여되며, 이때 환자의 흡입(스니핑)으로부터의 에너지가 분말을 비강으로 에어로졸화하기 위해 이용되거나 장치 자체가 압축 공기를 통해서와 같이 에어로졸화 에너지를 제공한다. 전자의 장치의 예는 파이퍼(Pfeiffer)에 의해 제조되며, 후자의 예는 발로이스(Valois)에 의해 제조된 "모노파우더(Monopowder)"이다.

본 발명은 또한 비강 약물 전달 장치 또는 앞서 정의된 바와 같은 조성물로 충진된 비강 전달 장치에서의 사용을 위한 투여량 카트리지를 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물들을 제조하는 방법들을 제공한다. 본 발명의 용액들을 제조하는 방법은 물과 같은 적합한 용매에서 구성성분들을 혼합하는 단계를 포함한다. 분말 조성물들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물들은 항구토 특성들을 가지며 구역질 및/또는 구토증, 특히 암의 화학요법, 방사선요법 동안 및 수술 후에 발생하는 구역질 및/또는 구토증의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전술된 증상들의 예방 또는 치료를 위해 그라니세트론을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 앞서 정의된 바와 같은 조성물을 환자에게 비강내 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 그라니세트론을 필요로 하는 환자에 대한 비강내 투여를 위한 약물의 제조에서의 그라니세트론 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 그와 같은 약물은 항구토 특성들을 가지며 구역질 및/또는 구토증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

도 1은 양에 대한 정맥 및 비강내 투여용 그라니세트론 제제들의 투여 후 혈장 농도 곡선들을 도시한다.

본 발명은 다음의 비-한정적인 실시예들에 의해 예시된다.

실시예 1 - 20 mg / ml 의 그라니세트론을 포함하는 비강내 투여용 용액

100ml 용량의 플라스크에 4.468g의 염산그라니세트론(ZMC, Hangzhou, China)을 담고 90ml의 주사용 물(Baxter, Thetford, UK)을 첨가했다. 약물이 용해될 때까지 플라스크의 내용물을 교반하고 그 후 물로 100ml를 맞추었다. 이에 의해 40mg/ml의 그라니세트론(염기) 스톡 용액을 제조하였다.

100ml 용량의 플라스크에 40 mg의 수산화나트륨(Fisher, Loughborough, UK)을 담고 90ml의 주사용 물을 첨가했다. 수산화나트륨이 용해될 때까지 플라스크의 내용물을 교반하고 그 후 물로 100ml를 맞추었다. 이에 의해 0.01M 수산화나트륨 용액을 제조하였다.

10ml 용량의 플라스크에 50% 벤잘코늄 클로라이드 용액(Albright & Wilson, Whitehaven, UK) 300mg을 담고 8ml의 주사용 물을 첨가했다. 벤잘코늄 클로라이드를 분산시키기 위해 플라스크의 내용물을 교반하고 그 후 물로 부피를 10ml로 맞추었다. 이에 의해 15mg/ml의 벤잘코늄 클로라이드를 포함하는 스톡 용액을 제조하였다.

피펫을 이용하여, 40mg/ml 그라나세트론 스톡 용액 12.5ml를 25ml 용량의 플라스크로 분주하였다. 8ml의 주사용 물 및 0.25ml의 15mg/ml 벤잘코늄 클로라이드 용액을 그 플라스크에 첨가했다. 그 플라스크에 170mg의 염화나트륨(Sigma, Poole, UK)을 첨가하고 용해될 때까지 교반했다. 용액의 pH를 0.01M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 5.0으로 조정하였다. 물로 플라스크 내용물의 부피를 25ml로 맞추었다. 최종 pH는 5.25이고 삼투압 농도는 0.304 오스몰/kg이었다. 용액을 HPLC로 분석하여 그라니세트론 함량을 파악하였다. 분석된 함량은 20.2 mg/ml였다.

실시예 2 - 20 mg / ml 의 그라니세트론 및 5 mg / ml 의 글루탐산 키토산을 포함하는 비강내 투여용 용액

50ml 용량의 플라스크에 250 mg의 글루탐산 키토산(Protasan UPG213, NovaMatrix, Drammen, Norway)을 담았다. (실시예 1에서 준비된) 40mg/ml 그라니세트론 스톡 용액 25ml 및 주사용 물 15ml를 그 플라스크에 첨가했다. 키토산이 용해될 때까지 플라스크 내용물들을 교반하였다. 15mg/ml 벤잘코늄 클로라이드 스톡 용액(실시예 1) 0.5ml 및 염화나트륨 0.327g을 키토산 및 그라니세트론을 포함하는 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 그 내용물들을 교반하였다. 플라스크의 내용물들의 부피를 물로 50ml로 맞추고 pH, 삼투압 농도 및 그라니세트론 함량(HPLC)을 측정하였다. pH는 4.85였고, 삼투압 농도는 0.303 오스몰/kg이고 그라니세트론 함량은 20mg/ml였다.

실시예 3 - 양에서 비강내 투여용 그라니세트론 제제들의 약동학적 동태

실시예 1 및 실시예 2에 기재된 비강내 투여용 그라니세트론 용액들의 약동학적 동태를 양에서 평가하였다. 비강내 투여량들의 절대적 생체이용률을 결정하기 위해서, 그라니세트론을 정맥 주사로 투여하였다. 주사 제품은 1mg/ml 그라니세트론(Kytril® injection, Roche, Welwyn, UK)을 포함했다.

각각 약 35kg의 체중을 가진, 5마리의 암컷 양으로 구성된 일군을 이용하였다. 제제들을 무작위 교차 설계(randomized cross-over design)로 투여하였다. 각각의 비강내 투여용 제제를 8mg의 그라니세트론 투여량으로 투여하였다. 이 투여량을 분무 장치를 이용하여 투여량을 양쪽 콧구멍들 사이에 균등하게 나누어 각 제제 0.4ml를 투여하는 것에 의해 제공하였다. 투여 후 킁킁거림(snorting) 및 재채기의 빈도에 의해 측정된 바와 같이, 제제들은 양들에 의해 잘 수용되었다. 정맥 투여량으로서, 2ml의 Kytril® 주사제(즉, 2mg의 그라니세트론)를 볼루스 주사로 투여하였다.

투여 후 360분 동안 혈액 시료들을 채취하고 혈장을 분리하였다. 고체 상 추출에 의해 혈장 시료들로부터 그라니세트론을 분리하고 HPLC 방법(형광 검출)으로 정량하였다. 혈장 데이터로부터 약동학적 파라미터들을 계산하였다.

표 1에 약동학적 파라미터들의 요약이 제공된다. 혈장 농도 대 시간 곡선들이 도 1에 제공된다.

표 1. 그라니세트론의 비강내 및 IV 주사 투여량의 양에 대한 투여 후 약동학적 파라미터들의 요약(평균, n=5 [ SD ]).

그라니세트론은 양에서 비강내 경로에 의해 잘 흡수되었고 정맥 주사 대비 생체이용률은 약 50%였다. 피크 혈장 농도(C_max)는 키토산-함유 용액의 경우가 보다 높았고 보다 빨리 이에 도달되었다(T_max). 두 개의 비강 투여군들 간에 T_max는 통계적으로 유의성 있게 상이했다(p < 0.05).

실시예 4 - 50 mg / ml 의 그라니세트론을 포함하는 비강내 투여용 용액

5ml 용량의 플라스크에 279.3 mg의 염산그라니세트론 (=250 mg의 그라니세트론 염기)을 담고 4ml의 물을 첨가했다. 약물이 용해될 때까지 플라스크 내용물을 교반하였다. 17.5mg의 염화나트륨(Sigma), 1mg의 프로필 파라벤류(Nipa Laboratories, UK) 및 25㎕의 페닐에틸 알코올(R.C. Treatt, UK)을 그라니세트론 용액에 첨가하고 모든 내용물들이 용해될 때까지 플라스크 내용물들을 교반하였다. 160㎕의 0.01M 수산화나트륨 용액을 플라스크에 첨가하고 물로 플라스크의 내용물들을 5ml로 맞추었다. 최종 용액은 pH가 5.5였고, 0.344 오스몰/kg의 삼투압 농도를 가졌다.

실시예 5 - pH 5 완충액에 20 mg / ml 의 그라니세트론을 포함하는 비강내 투여용 용액

0.9073 g의 포타슘 디히드로겐 오르토포스페이트(BDH, UK)를 약 90ml의 물에 용해시키고 용량 플라스크에서 100ml가 되게 하였다(용액 A). 0.2374g의 디소디움 히드로겐 오르토포스페이트(Fisher, UK)를 약 15ml의 물에 용해시키고 용량 플라스크에서 20ml로 만들었다(용액 B).

49.6ml의 용액 A를 50ml 용량 플라스크에 분배하고 용액 B(= 용액 C)를 이용하여 플라스크의 내용물들을 50ml로 맞추었다.

112 mg의 염산그라니세트론(= 100 mg의 그라니세트론 염기)을 5ml 용량 플라스크에 담고 4ml의 용액 C에 용해시켰다. 9.3mg의 염화나트륨 및 7.5mg의 솔브산 칼륨(Sigma)를 그라니세트론 용액에 용해시키고 용액 C로 플라스크 내용물들의 부피를 5ml가 되게 하였다. 최종 용액은 pH가 5.1이었고, 0.28 오스몰/kg의 삼투압 농도를 가졌다.

실시예 6 - pH 6 완충액에 10 mg / ml 의 그라니세트론을 포함하는 비강내 투여용 용액

44.5 ml의 용액 A(실시예 5)를 50ml 용량 플라스크에 분배하고 용액 B(실시예 5)(= 용액 D)를 이용하여 플라스크 내용물들의 부피를 50ml로 만들었다.

5ml 용량 플라스크에 55.9 mg의 염산그라니세트론(= 50 mg의 그라니세트론 염기)을 담고 4ml의 용액 D에 용해시켰다. 95 mg의 만니톨(Roquette, France) 및 15mg/ml의 벤잘코늄 클로라이드 용액(실시예 1) 50㎕를 그라니세트론 용액에 용해시키고 플라스크 내용물들을 용액 D로 5ml로 만들었다. 최종 용액은 pH가 5.9였고, 0.29 오스몰/kg의 삼투압 농도를 가졌다.

실시예 7 - 염산그라니세트론 및 글로탐산 키토산을 포함하는 분말 혼합물

2.24g의 염산그라니세트론, 5g의 글루탐산 키토산(Protasan UPG213, NovaMatrix, Norway) 및 2.76 g의 젖당(InhaLact® 120, Meggle, Germany)를 유리병에 담았다. 병에 뚜껑을 부착하고, 그 병을 Turbula T2C 믹서(Willy Bachofen, Basel, Switzerland)에 놓았다. 병의 내용물들을 30분간 속도 셋팅 2에서 혼합하였다. 분말 혼합물의 10mg 시료를 모노파우더 비강 스프레이 장치(Valois, Marly-le-Roi, France)에 충전시켰다. 작동되면, 이 장치는 2mg의 그라니세트론에 해당하는, 10mg의 분말을 전달했다.

실시예 8 - pH 5 시트르산/인산 나트륨 완충액의 20 mg / ml 그라니세트론 용액

용액 1을 제조하기 위해 0.210g의 시트르산(Fisher Scientific, Loughborough, UK)을 약 9ml의 물에 용해시키고 용량 플라스크에서 10ml로 만들었다.

용액 2를 제조하기 위해 0.356g의 디소디움 히드로겐 오르토포스페이트 이수화물(Fisher Scientific)을 약 9ml의 물에 용해시키고 용량 플라스크에서 그 내용 물들을 10ml로 만들었다.

용액 3을 제조하기 위해 10 ml의 용량 플라스크에, 5 ml의 용액 1을 분배하고 용액 2를 이용하여 플라스크 내용물들을 10ml로 만들었다.

0.224g의 염산그라니세트론(Hisun, Zhejiang, China)을 약 4ml의 물에 용해시키고 용량 플라스크에서 물로 그 내용물들을 5ml로 만들었다. 이에 의해 40mg/ml의 그라니세트론(염기) 스톡 용액을 제조했다.

피펫을 이용하여, 2.5 ml의 40 mg/ml 그라니세트론 스톡 용액을 5ml 용량 플라스크에 분배했다. 1.5ml의 용액 3 및 0.05ml의 15mg/ml 벤잘코늄 클로라이드 용액을 플라스크에 첨가했다. 7.7mg의 염화나트륨(Mallinckrodt. USA)을 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 교반하였다. 그 후, 용액 3으로 플라스크 내용물들을 5ml로 만들었다. 최종 pH는 4.93이고 삼투압 농도는 0.293 오스몰/kg이었다.

Claims (22)

1. 그라니세트론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 키토산 또는 그의 염을 포함하는, 구역질 또는 구토증의 치료 또는 예방을 위한 비강 전달용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 용액 또는 분말 제형인 것인 조성물.
3. 제2항에 있어서, 수용액 제형인 것인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염, 메실산염, 시트르산염, 질산염, 젖산염, 말레인산염, 타르타르산염, 인산염, 숙신산염, 푸마르산염 및 글루콘산염으로부터 선택되는 그라니세트론 염을 포함하는 것인 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 염은 염산염인 것인 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용액의 제형이고 0.2 내지 150mg/ml의 그라니세트론(유리 염기로 표현됨)을 포함하는 것인 조성물.
7. 제6항에 있어서, 1 내지 100mg/ml의 그라니세트론(유리 염기로 표현됨)을 포함하는 것인 조성물.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.15 내지 0.45 오스몰/kg의 삼투압 농도를 갖는 것인 조성물.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.0 내지 7.0의 pH를 갖는 것인 조성물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.5 내지 50mg/ml의 키토산을 포함하는 것인 조성물.
11. 제10항에 있어서, 수용액이고 1 내지 112mg/ml의 염산그라니세트론 및 2 내지 10mg/ml의 글루탐산 키토산을 포함하는 것인 조성물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비-수성 용액의 제형인 것인 조성물.
13. 제12항에 있어서, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸롤, 벤조산벤질 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말 제형인 것인 조성물.
15. 제14항에 있어서, 상기 분말은 과립들 또는 미소구형들(microspheres)을 포함하는 것인 조성물.
16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 30 내지 70 중량%의 그라니세트론(유리 염기로 표현됨)을 포함하는 조성물.
17. 제1항 또는 제2항에서 정의된 조성물을 포함하는, 비강 약물 전달 장치(nasal drug delivery device).
18. 제1항 또는 제2항에서 정의된 조성물을 포함하는, 비강 약물 전달 장치에서 사용하기 위한 투여량 카트리지(dose cartilage).
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