ME01070B - Intranazalne kompozicije - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za intranazalno davanje jedinjenja granisetrona i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Granisetron (molekulska težina 312.4) je l-metil-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid i ima sledeću strukturu

Granisetron je antagonist receptora serotonina tipa 5-HT3 i ima antiemetičku aktivnost. Smatra se da granisetron deljuje vezivanjem za receptore u okidačkoj ('trigger') zoni hemoreceptora i verovatno u gornjem delu gastrointestinalnog trakta (videti strane G86-G90, Therapeutic Drugs, Dollery (ed), 2nd edition, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999).

Granisetron se tipično daje terpeutski kao hidrohloridna so (MT 348.9), ali su doze uglavnom izražene preko baze (1 mg baze je ekvivalentan 1.12 mg hidiohloridne soli).

Za lečenje mučnine i povrćanja izazvanih citotoksičnom hemoterapijom ili radioterapijom, tipična oralna doza za odrasle je 1 do 2 mg do jednog sata pre početka terapije, zatim 2 mg dnevno u 1 ili 2 podeljene doze. Intravenskom injekcijom, doza u USA je 10 pg/kg i za odrasle i za decu. Za sprečavanje ili lečenje postoperativne mučnine ili povraćanja kod odraslih, davana je doza od 1 mg intravenskom infuzijom (maks. doza 2 mg u jednom danu) (Martindale, The Complete Drug Reference, 33rd Edition, Pharmaceutical Press 2002, strane 1227 i 1228).

I muka i povraćanje umanjuju apsorpciju oralno davanih lekova. Bilo bi korisno obezdediti gramsetron koji bi se davao na način koji omogućava izbegavanje problema koji su u vezi sa oralnim davanjem leka. Ovaj pronalazak rešava pomenuti problem.

Ovi pronalazači su ustanovili da intranazalni način davanja može biti pogodan za granisetron i može imati značajne prednosti u poređenju sa davanjem oralnim putem. Naročito, ustanovljeno je da intranazalni način davanja može biti prednost u lečenju ili sprečavanju muke i/ili povraćanja.

Intranazalni način davanja granisetrona je bio opisan u CN1452964 i CN1452965.

Ovaj pronalazak prikazuje kompoziciju za nazalno davanje koja se sastoji od granisetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i hitosana, njegove soli, derivata ili soli njegovog derivata.

Granisetron može biti korišćen kao slobodna baza ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli koje obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih hidrohloridne, mezilatne, citratne, nitratne, laktatne, maleatne, tartaratne, fosfatne, sukcinatne, fumaratne i glukonatne soli. Naročito je poželjna upotreba granisetron hidrohlorida.

Kada se proizvodi kompozicija koja sadrži so granisetrona, odgovarajuće soli mogu biti korišćene ili baza granisetrona može biti rastvorena in situ u pogodnoj kiselini.

Kompozicija može biti u bilo kom pogodnom obliku za nazalno davanje. Pogodni oblici obuhvataju vodene ili nevodene rastvore i praškove.

U jednom aspektu, prikazani pronalazak prikazuje vodeni rastvor koji sadrži granisetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je pogodna za nazalno davanje.

Vodeni rastvori prema prikazanom pronalasku poželjno sadrže granisetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentracji od 0.2 do 150 mg/ml (izraženog kao slobodna baza) (na primer 1 do 150 mg/ml), poželjnije od 0.5 do 125 mg/ml (na primer 2 do 125 mg/ml) i najpoželjnije od 1 do 100 mg/ml (na primer 5 do 100 mg/ml). S obzirom da je granisetron korišćen u obliku hirohloridne soli, koncentracija granisetron hidrohlorida je poželjno od 0.22 do 168 mg/ml (na primer 1.1 do 168 mg/ml), poželjnije od 0.56 do 140 mg/ml (na primer 2 do 140 mg/ml) i poželjnije od 1.12 do 112 mg/ml (na primer 6 do 112 mg/ml).

Viskoznost vodenog rastvora prema prikazanom pronalasku je poželjno manja od 250 centipoaza (cp), poželjnije manje od 200 cp i najpoželjnije manje od 150 cp.

Vodeni rastvori prema prikazanom pronalasku su poželjno izotonični ili blizu izotoničnim. Osmolalnost rastvora je poželjno od 0.15 do 0.45 osmol/kg, poželjnije od 0.20 do 0.40 osmol/kg i najpoželjnije od 0.25 do 0.35 osmol/kg, na primer od oko 0.29 osmol/kg.

Osmolalnost vodenih rastvora može biti prilagođena na željenu vrednost dodavanjem bilo kog sredstva za podešavanje osmolalnosti poznatog u ovoj oblasti. Sredstva koja mogu biti korišćena za prilagođavanje osmolalnosti obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih poliole, kao što je manitol ili sorbitol, šećere kao što je dekstroza ili soli kao što je natrijum hlorid. Poželjna sredstva za podešavanje osmolalnosti vodenih rastvora su natrijum hlorid i manitol. Ova sredstva mogu biti korišćena sama ili u kombinaciji.

Vodeni rastvori pronalaska imaju pH od 3 do 8, poželjnije od 3.5 do 7.5 i najpoželjnije od 4.0 do 7.0. pH rastvora može biti podešen na željenu vrednost korišćenjem poželjnih organskih ili neorganskih kiselina ili organskih ili neorganskih baza. Pogodne organske kiseline obuhvataju, ali bez organičenja samo na njih, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu i metan sulfonsku kiselinu. Pogodne neorganske kiseline uključuju ali bez ograničenja samo na njih hlorovodoničnu kiselinu i sumpornu kiselinu. Pogodne organske baze obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih meglumin, lizin i trometamin (TRIS). Pogodne neorganske baze obuhvataju, ali bez ograničenja na njih natrijum hidroksid i kalij um hidroksid. Alteranativno, ili dodatno, puferski sistem može biti uključen u kompozicije u cilju podešavanja i održavanja pH. Primeri pogodnih puferskih sistema obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, natrijum dihidrogen fosfat/kalijum hidrogen fosfat, natrijum citrat/limunska kiselina i limunska kiselina/natrijum fosfat.

Vodeni rastvori prema pronalasku dodatno sadrže hitosan, so ili derivat hitosana ili so derivata hitosana.

Hitosan je katjonski biopolimer koji sadrži glukozamin i N-acetil glukozamin koji ima bioadhezivne osobine i dokazano je da poboljšava sistemsku biodostupnost izvesnih jedinjenja lekova preko mukoznih površina kao što je nazalana šupljina (videti Illum, Drug Discovery Today, 7,1184-1189, 2002).

Termin 'hitosan' obuhvata sve derivate hitina ili poli-N-acetil-D-glukozamina, uključujući sve poliglukozamine i oligomere materijala glukozamina različitih molekulskih težina u kojima je veći deo N-acetil grupa uklonjen preko hidrolize (deacetilacije). Prema prikazanom pronalasku, stepen deacetilacije, koji predstavlja deo N-acetil grupa koje su uklonjene preko deacetilacije, treba da poželjno budu u opsegu 40-97%, poželjnije u opsegu 60-96% i najpoželjnije u opsegu od 70-95%.

Hitosan, derivat hitosana ili so korišćena u prikazanom pronalasku bi poželjno imala molekulsku masu u opsegu od 10,000 do 1,000,000 Da, poželjnije u opsegu 15,000 do 750,000 Da i najpoželjnije u opsegu od 20,000 do 500,000 Da.

Soli hitosana su pogodne za upotrebu u prikazanom pronalasku. Poželjne su soli sa različitim organskim i neorganskim kiselinama. Takve pogodne soli obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih nitratne, fosfatne, glutamatne, laktatne, citratne, hidrohloridne i acetatne soli. Poželjno soli su soli hlorovodonične kiseline i glutaminske kiseline.

Derivat hitosana i njihove soli su takođe pogodne za upotrebu u ovom pronalasku. Pogodni derivati hitosana obuhvataju ali bez organičenja samo na njih estre, etre ili druge derivate nastale vezivanjem acil i/ili alkil grupa sa hidroksilnim grupama, ali ne sa amino grupama hitosana. Primeri obuhvataju O-alkil etre hitosana i O-acetil estara hitosana. Modifikovani hitosani, kao što su oni konjugovani za polietilen glikol mogu biti korišćeni u prikazanom pronalasku. Konjugati hitosana i polietilen gliola su opisani u WO 99/01498.

Hitosan pogodan za upotrebu u prikazanom pronalasku može biti dobijen iz različitih izvora, uključujući Primex, Haugesund, Norway; NovaMatrix, Drammen, Norway; Seigagaku America Ine., MD, USA; Meron (India) Pvt, Ltd., India; Vanson Ltd, VA, USA; i AMS Biotechnology Ltd., UK. Pogodni derivati obuhvataju one koji su opisani u Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992).

Naročita poželjna jedinjenja hitosana koja mogu biti pomenuta obuhvataju hitosan glutamate (koji se mogu nabaviti od Protasan UPG213 iz NovaMatrix Drammen, Norway).

Koncetracija hitosana u vodenom rastvoru je poželjno od 0.5 do 50 mg/ml, poželjnije od 0.75 do 35 mg/ml i najpoželjnije od 1 do 20 mg/ml.

Poželjni rastvori vodenog rastvora koji sadrže hitosan prema pronalasku sadrže od oko 1 do 112 mg/ml (na primer od 6 do 60 mg/ml) granisetron hidrohlorida i od 2 do 10 mg/ml hitosan glutamata.

Vodeni rastvori koji sadrže hitosan imaju osmolalnost u gore navedenom opsegu. Gore pomenuta sredstva za podešavanje osmolaliteta vodenih rastvora mogu biti korišćena za podešavanje osmolaliteta vodenih rastvora koji sadrži hitosan.

Vodeni rastvori koji sadrže hitosan, njegovu so ili derivat ili so njegovog derivata poželjno imaju pH od 3 do 6, poželjnije od 3.5 do 5.8 i najpoželjnije od 4.0 do 5.6. pH rastvora koji sadrže hitosan može biti podešen kao što je ranije opisano mada je poželjno ne koristiti citratne soli jer upotreba citratnih soli može dovesti do obrazovanja taloga u prisustvu hitosana.

Iznenađujuće, sadašnji pronalazači su pronašli da upotreba hitosana, njegove soli ili derivata ili soli derivata hitosana povećava brzinu intranazalne apsorpcije granisetrona. Pod 'povećanom brzinom apsorpcije', misli se da je kraće vreme posle davanja do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) u poređenju sa onim koji ne sadrži hitosan. Kraće Tmax se izjednačava sa bržim početkom delovanja.

Voda korišćena za pripremanje rastvora prema ovom pronalasku može biti prokuvana i ohlađena i/ili zasićena sa gasom kao što je helijum u cilju minimizacije sadržaja rastvorenog kiseonika i sa time maksizimiranje stabilnosti leka. Prečišćana voda, kao što je voda za injekcije može biti korišćena u kompozicijama prema prikazanom pronalasku.

Kompozicije prema pronalasku, mogu alternativno, biti u obliku nevodenih rastvora ili kompozicija u prahu.

Rastvarači koji mogu biti korišćeni za pripremanje nevodenih rastvora prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na etanol, propilen glikol, polietilen glikol, glikolurol, bezil benzoat i polioksietilenske derivate ricinusovog ulja, kao što je Cremophor® (BASF, Germany). Koncentracija granisetrona ili njegove soli u nevodenim rastvorima je tipična kao što je gore navedeno za vodene rastvore. Viskozitet nevodenih rastvora prema pronalasku je tipično kao što je gore opisan za vodene rastvore.

Rastvori prema pronalasku takođe mogu sadržati sredstva za zgušnjavanje, adhezivana sredstva ili sredstva za geliranje, kao što su ali bez ograničenja samo na njih

celuloze (na pr. hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, hidroksiproli celuloza i mikrokristalna celuloza), karbomeri, polietilen oksid, poloksaineri ili polietilen glikoli.

Rastvori prema prikazanom pronalasku mogu takođe sadržati druge farmaceutski prihvatljive sastojke dobro poznate u ovoj oblasti. Takvi sastojci obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih antioksidante (na primer natrijum metabisulfit), helatizirajuća sredstva (kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina ili jedna od njenih soli), zaštitna sredstva (kao što je kalijum sorbat, parabeni, feniletil alkohol ili benzalkonijum hlorid), korektori ukusa i zaslađivači.

Poželjno rastvori prema pronalasku sadrže zaštitna sredstva i/ili su sterilni. Ukolilo su zaštitna sredstva izostavljena iz kompozicije, mikroorganizmi mogu biti uklonjeni korišćenjem bilo kog poznatog postupka u ovoj oblasti, na primer aseptičkim pripremanjem kompozicije ili na kraju njihovim sterilisanjem.

Poželjno kompozicije prema pronalasku su nepirogene.

Postupci za formulisanje lekovitih supstanci za davanje u obliku praha su poznati ljudima iz struke. Na primer, formulacije u prahu prema ovom pronalasku mogu biti u obliku smeše leka u prahu sa drugim sastojcima, ili u obliku granula ili mikrosfera.

Mešavina u prahu prema prikazanom pronalasku može biti pripremljena mešanjem granisetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa inertnim sastojcima koji su standardni u ovoj oblasti. Takvi inertni sastojci obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, razblaživače kao što je kalcijum fosfat, laktoza, šećeri kao što je saharoza i dekstroza, poliole kao što je manitol i sorbitol i mikrokristalnu celulozu, glidante kao što je koloidni silicijum dioksid, lubrikanse kao što je magnezijum stearat i hidrogenizovana biljna ulja i površinski aktivne supstance kao što su polisorbati i polietilen glikol. Mešavine praha sadrže hitosan, njegovu so ili derivat ili so derivata hitosana.

Za dobijanje jednoobrazne smeše malih čestica, avan i tučak i/ili sita mogu biti podgodna, pri čemu su potrebni mehanički mikseri za proizvodnju velike količine. Postoji veliki broj dostupnih tipova miksera i oni su dobro opisani u literaturi, na primer u Poglavlju 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000.

Alternativni postupci za dobijanje formulacije prema pronalasku obuhvataju sušenje raspršivanjem, granulaciju i superkritične fluidne postupke.

Ukoliko kompozicija u prahu prema pronalasku sadrži granule, ove granule mogu biti proizvedene tehnikama dobro poznatim ljudima iz struke kao što su vlažna granulacija, suva granulacija (’slugging’), ekstruzija/sferonizacija, granulacija u fluidnom sloju i zamrzavanje raspršivanjem. Daji detalji o granulacionim postupcima mogu biti nađeni u literaturi, na primer poglavlje 6, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, J.T. Carstensen, Technomic, Lancaser, PA, 1993.

Pored granisterona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, drugi sastojci mogu biti ugrađeni u granule. Takvi drugi sastojci obuhvataju, ali bez organičenja samo na njih škrobove, razblaživače kao što je kalcijum fosfat, laktoza, dekstroza, manitol i celuloze kao što je mikrokristalna celuloza, sredstva za vezivanje kao što je povidon (polivinilpirolidon), metilceluloza, polietilen glikol, želatin i akacija, dezintegratori kao što je škrob, kroskarameloza i krospovidon, glidanti kao što je koloidni silicijum dioksid i lubrikansi kao što je magnezij um starat i hidrogenizovana biljna ulja. Granule sadrže hitosan, soli ili derivate hitosana ili so derivata hitosana.

Postupci za dobijanje mikrosfera su dobro poznati ljudima iz struke i obuhvataju, ali bez ogmičenja samo na njih, sušenje raspršivanjem, interfacijlnu polimerizaciju, koacervaciju/ođvajanje faza i upravanje rastvarača. Postupci za proizvodnju mikrosfera su opisani u, na primer Physicochemical Principles of Pharmacy, 3rd Edition, strane 357 do 360, A T Florence and D Attwood, Macmillan, London, 1998 i Physical Pharmacy, 4th Edition, strane 516 do 519, A Martin, Wilkins and Wilkins, Baltimore, 1993. Mikrosfere mogu alternativno biti proizvedene korišćenjem prostupaka opisanih u W098/30207 i u njemu citiranim dokumentima.

Pored granisetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mikrosfere korišćene u prikaznom pronalasku mogu uključivati sastojke koji su poznati u ovoj oblasti kao pogodni i mogu biti uključeni u mikrosfere kao što su, ali bez organičenja samo na njih, škrobovi, dekstrani, želatin, albumin, kolegan, hijalurosku kiselinu, hitosan, laktozu, saharozu, dekstruzu, manitol, metakrilatni kopolimeri kao što su Eudragit® polimeri (Degussa, Germany), celuloze kao što su metilceluloza i poliestri kao poli(laktid-ko-glikolid).

Formulacije u prahu prema prikazanom pronalasku poželjno se sastoje od hitosana od 2 do 90% težinskih (sračunato na slobodnu bazu) formulacije, poželjnije od 5 do 70% težinski i najpoželjnije od 10 do 50% težinski.

Formulacije u prahu prikazanog pronalaska sadrže hitosan, so ili derivat hitosana ili so derivata hitosana. One poželjno imaju sadržaj hitosana od 2 do 95% (sračunato na slobodnu bazu) u odnosu na težinu formulacije, poželjnije od 5 do 90% težinskih i najpoželjnije od 10 do 80% u odnosu na težinu.

Formulacije u prahu prema pronalasku poželjno imaju veličinu čestica u opsegu od 10 do 900 pm, poželjnije od 10 do 600 μm i najpoželjnije od 10 do 300 μm. Poželjnije, srednja vrednost veličine čestice, izražena kao zapremina srednjeg prečnika (D5o%) i merena tehnikom kao što je mikroskopija kombinovana sa analizom slike leži u ovim opsezima. dso% je poželjno od 25 do 700 μm, poželjnije od 25 do 450 μm i najpoželjnje od 25 do 200 μm. pored toga, ne više od 10% zapremine čestica ima prečnik (dio%) manji od 10 μm i bar 90% zapremine čestica ima prečnik (D9o%) koji ne prelazi gornju granicu veličine opsega.

Poželjno je da formulacije prema pronalasku ne sadrže značajan broj čestica koje imaju veličinu ispod 10 μm u cilju minimizacije mogućnosti njegog dospevanja u pluća.

Kompozicije prema pronalasku mogu uključivati još neki lek pored granisetrona ili njegove farmaceutski prihvatjive soli. Bilo koji pogodan ili kompatibilan lek može biti korišćen. Poželjno dodatni lekovi obuhvataju antiemetičke kortikosteroide kao što su deksametazon ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estre.

Kompozicije prema pronalasku mogu biti davane u nazalnu šupljinu u bilo kom pogodnom obliku. Na primer, rastvori prema pronalasku mogu biti davani u nazalnu šupljinu u obliku kapi ili spreja, a prah prema pronalasku može biti davan u obliku aerosola.

Poželjni postupci za davanje rastvora prema pronalasku je korišćenje uređeja za raspršivanje. Uređaj za raspršivanje može biti jedno (’jedinični’) dozni ili višestruki dozni sistem, na primer koji sadrži flašicu, pumpu i pokretač i mogu se nabaviti iz različitih komercijalnih izvora, uključujući Pfeiffer (Germany), Valois (France), Calmar (Germany), Ursatech (Germany), Bespak (UK) i Becton-Dickinson (USA). Uređaji za

elektrostatičko raspršivanje, kao što su oni opisanu u US 5,655,517 su takođe pogodni za intranazalno davanje rastvora prema pronalasku.

Za uređaj za raspršivanje, tipična zapremina tečnosti koja je dispergovana pri jednom rasprskivanju spreja je od 0.01 do 0.14 ml, na primer od 0.05 do 0.14 ml, kao što je 0.1 ml. Praktični je predlog davanje do oko 0.2 ml u svaku nozdrvu (tj. dva x 0.1 ml spreja) da bi se obezbedila terapeutska doza leka, mada najprihvatljiviji dozni režim bi bio raspršivanje u obliku spreja u jednu ili obe nozdrve. Na osnovu davanja doze granisetrona od 2 mg (izraženo kao slobodne baze) kao ukupno jedan ili dva raspršivanja u obliku spreja od 0.1 ml, koncentracija leka je poželjno od oko 11 do oko 22 mg/ml granisetron hidrohlorida. Očigledno, manje zapremine spreja (ili veće doze leka) mogu biti davane ukoliko je postojao odgovarajući porast u koncentraciji leka. tj. doza od 2 mg može biti davana kao 0.05 ml spreja 45 mg/ml rastvora granisetron hidrohlorida.

Formulacije u prahu prema prikazanom pronalasku su poželjno davane pacijentu u obliku aerosola u kome je energija pacijentove inhalacije (ušmrkavanja) korišćena da aerosolizuje prah u nazalnu šupljinu ili gde sam uređaj obazbeđuje energiju aerosolizacije, kao što je komprimovani vazduh. Primer ranijeg uređaja je uređaj proizveden od Pfeiffer-a, a primer kasnijeg je ’Monopowder’ proizveden od Valois.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje uređaj za nazalno davanje leka ili dozni kartridž za upotrebu u uređaju za nazalno davanje sa gore definisanom kompozicijom.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupke za dobijanje kompozicija prema pronalasku. Postupak za dobijanje rastvora prema pronalasku sadrži mešanje komponenti u pogodnim rastvaračima kao što je voda. Kompozicija u prahu može biti pripremljena korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti.

Kompozicija prema prikazanim pronalasku ima antiemetičke osobine i može biti korišćena u lečenju i/ili sprečavanju muke i/ili povraćanja, naročito koji se javljaju u toku terapije kancera, radioterapije i posle operacije. Prema tome, prikazani pronalazak obezbeđuje postupak davanja granisetrona pacijentima kojima je to potrebno, na primer za prevenciju ili lečenje gore pomenutih stanja, koji sadrže intranazalno davanje kompozicije kako je gore definisano pacijentu.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu granisetrona ili njegove soli u proizvdonji leka za nazalno davanje pacijentu kome je to potrebno. Takav lek može imati

antiemetičke osobine i može biti korišćen u lečenju i/ili sprečavanju muke i/ili povraćanja.

Slika 1 pokazuje krive koncentracije u plazmi koje slede posle intravenskog i intranazalnog davanja formulacija granisetrona ovcama.

Pronalazak je prikazan sledećim neograničavajućim primerima.

Primer 1 - Intranazalni rastvor koji sadrži 20 mg/ml granisetrona (nije tražena zaštita)

4.468 g granisetron hidrohlorida (ZMC, Hangzhou, China) je izmereno u noramlni sud od 100 ml i dodato je 90 ml vode za injekcije (Baxter, Thetford, UK). Sadržaj suda je mešan do rastvaranja leka i zatim je dopunjen do odgovarajuće zapremine sa vodom. Ovako je dobijen osnovni rastvor koji sadrži 40 mg/ml granisetrona (baze).

40 mg natrijum hidroksida (Fisher, Loughborough, UK) je izmereno u normalni sud od 100 ml i dodato je 90 ml vode za injekcije. Sadržaj suda je mešan do rastvaranja natrijm hidroksida i zatim je dopunjen sa vodom do određene zapremine. Ovako je dobijen 0.0IM rastvor natrijum hidroksida.

300 mg 50% rastvora benzalkonijum hlorida (Albright & Wilson, Whitehaven, UK) je izmereno u normalan sud od 10 ml i dodato je 8 ml vode za injekcije. Sadržaj balona je mešan da se disperguje benzalkonijum hlorid i zatim je dopunjen do željne zapremine sa vodom. Ovako dobijeni osnovni rastvor je sadržao 15 mg/ml benzalkonijum hlorida.

Korišćenjem pipete, 12.5 ml 40 mg/ml osnovnog rastvora granisetron je dispergovano u normalni sud od 25 ml. U sud dodato je 8 ml vode za injekcije i 0.25 ml 15 mg/ml rastvora benzalkonijum hlorida. Dodato je 170 mg natrijum hlorida (Sigma, Poole, UK) u balon i mešano do rastvaranja. pH rastvora je podešen na 5.0 dodavanjem 0.01M rastvora natrijum hidroksida. Sadržaj suda je dopunjen do željene zapremine sa vodom. Krajnji pH je bio 5.25 i osmolalitet je bio 0.304 osmol/kg. Rastvor je analiziran sa HPLC-om na sadržaj granisetrona. Analizirani sadržaj je bio 20.2 mg/ml.

Primer 2 - Intranazalni rastvor koji sadrži 20 mg/ml granisetrona i 5 mg/ml hitosan glutamata

250 mg hitosan glutamata (Protasan UPG213, NovaMatrix, Drammen, Norway) je izmereno u normalni sud od 50 ml. U sud je dodato 25 ml 40 mg/ml osnovnog rastvora granisetrona (pripremljenog u primeru 1) i 15 ml vode za injekcije. Sadržaj balona je mešan do rastvaranja hitosana. Dodato je 0.5 ml 15 mg/ml osnovnog rastvora benzalkonijum hlorida (Primer 1) i 0.327 g natrijum hlorida u sud koji sadrži hitosan i granisteron i sadržaj je mešan do rastvaranja. Sadržaj suda je dopunjen do željene zapremine sa vodom i mereni su pH, osmolamost i sadržaj granisetrona (HPLC). pH je bio 4.85, osmolalnost je bila 0.303 osmol/kg i sadržaj granisetrona je bio 20.0 mg/ml.

Primer 3 - Farmako-kinetičke osobine intranazalne formulacije granisetrona kod ovaca

Farmakokinetičko osobine intranazalnih rastvora granisetrona opisanih u primeru 1 i 2 su procenjivane kod ovaca. U cilju određevinja apsolutne biodostupnosti intranazalnih doza, davana je intravenska injekcija granisetrona. Injekcioni proizvod je sadržao 1 mg/ml granisetrona (Kytril® injekcija, Roche, Welwyn, UK).

Korišćena je grupa pet ženskih ovaca, i svaka je težila oko 35 kg. Formulacije su davane unakrsno na nasumičan način. Svaka intranazalna formulacije je davana u dozi granisetrona od 8 mg. Ova doza je obezbeđena davanjem 0.4 ml svake formulacije pomoću uređaja za raspršivanje u obliku spreja sa doznom zapreminom koja je ravnomemo podeljena između dve nozdrve. Formulacije su dobro tolerisane od strane ovaca, merene učestalošću ffktanja i kijanja posle doze. Za intravenske doze, davano je 2 ml Kytril® injekcija (tj. 2 mg granisetrona) kao bolus injekcija.

Uzorci krvi su sakupljeni u toku perioda od 360 minuta posle doziranja i odvojena je plazma. Izolovan je granisetron iz uzoraka plazme ekstrkacijom na čvrstoj fazi i kvantifikovan sa HPLC postupkom (detekcijom fluoresencije). Farmakokinetički parametri su izračunati iz podataka iz plazme.

Kratak prikaza farmakokinetičkih parametara je dat u Tabeli I. Kriva koncentracije u plazmi naspram vremena je obezbeđena na slici 1.

Tabela 1. Kratak prikaz farmako-kinetičkih parametara posle intrenazalnog davanja granisetrona i IV injekcione doze ovcama (srednja vrednost, n=5 [SD])

Granisetron je dobro apsorbovan intranazalnim putem kod ovaca, sa biodostupnošću od oko 50% u odnosu na intravensku injekciju. Maksimum koncentracije u plazmi (Cmax) je bio viši za rastvore koji su sadržali hitosan i dostignut je brže (Tmax)-Statistički Tmax je bio značajno različit (p<0.05) između dve nazalne dozne grupe.

Primer 4 - Intranazalni rastvor koji sadrži 50 mg/ml granisetrona (nije tražena zaštita)

279.3 mg granisetron hidrohlorida (= 250 mg baze granisetrona) je bilo izmereno u normalni sud od 5 ml i dodato je 4 ml vode. Sadržaj balona je mešan do rastvaranja leka. Dodato je 17.5 mg natrijum hlorida (Sigma), 1 mg propil parabena (Nipa Laboratories, UK) i 25 μl feniletil alkohola (R.C. Treatt, UK) u rastvor granisetrona i sadžaj suda je mešan do rastvaranja svih sastojaka. U sud je dodato 160 μl 0.01M rastvora natrijum hidroksida i dopunjen je do željene zapremine sa vodom. Krajnji rastvor je imao pH 5.5 i imao je osmolamost od 0.344 osmol/kg.

Primer 5 - Intranazalni rastvor koji sadrži 20 mg/ml granisetrona u puferu pH 5 (nije tražena zaštita)

0.9073 g kalijum dihidrogen ortofosfata (BDH, UK) je rastvoreno u približno 90 ml vode i zatim dopunjeno do 100 ml u normalnom sudu (Rastvor A). 0.2374 g natrijum hidrogen ortofosfata (Fischer, UK) je rastvoreno u približno 15 ml vode i zatim dopunjeno do 20 ml u normalnom sudu (Rastvor B).

49.6 ml rastvora A je dispergovano u normalnom sudu od 50 ml i sadržaj suda je dopunjen do 50 ml sa rastvorom B (=Rastvor C).

112 mg granisetron hidrohlorida (=100 mg granisetron baze) je izmereno u normalni sud od 5 ml i rastvoreno u 4 ml rastvora C. 9.3 mg natrijum hlorida i 7.5 mg kalijum sorbata (Sigma) je rastvoreno u rastvor granisetrona i sadržaj suda je dopunjen do odgovarajuće zapremine sa rastvorom C. Krajnji rastvor je imao pH 5.1 i osmolalnost 0.28 osmol/kg.

Primer 6 — Intranazalni rastvor koji sadrži 10 mg/ml granisetrona na pH 6 puferu (nije tražena zaštita)

44.5 ml rastvora A (Primer 5) je sipano u normalnom sudu od 50 ml i sadržaj balona je dopunjen do odgovarajuće zapremine sa rastvorom B (Primer 5) (=rastvor D).

55.9 mg granisetron hidrohlorida (=50 mg baze granisetrona) je izmereno u normalni sud od 5 ml i rastvoreno u 4 ml rastvora D. Rastvoreno je 95 mg manitola (Roquette, France) i 50 μl 15 mg/ml rastvora benzalkonijum hlorida u rastvoru granisetrona i sadržaj suda je dopunjen do određene zapremine sa rastvorom D. Krajnji rastvor ima pH 5.9 i ima osmolalnost od 0.29 osmol/kg.

Primer 7 - Smeša praha koja sadrži granisetron hidrohlorid i hitosan glutamat

2.24 g granisetron hidrohlorida, 5 g hitosan glutamata (Protasan UPG213, NovaMatrix, Norway) i 2.76 g laktoze (InhaLac® 120, Meggle, Germany) je izmerano u staklenu flašu. Stavljen je poklopac na flašu, koja je smeštena na Turbula T2C mikser (Willy Bachofen, Basel, Switzerland). Sadržaj flaše je promešan pri brzini podešenoj na 2 u toku 30 minuta. Uzorak od 10 mg sprašene mešavine je napunjen u ’Monopowder’ uređaj za nazalno raspršivanje u obliku spreja (Valois, Marly-le-Roi, France). Kada se pokrene, ovaj uređaj će dati 10 mg praha, što je ekvivalentno 2 mg granisetrona.

Primer 8-20 mg/ml rastvora granisetrona u pH 5 puferu limunska kiselina/natrijum fosfat (nije tražena zaštita)

0.210 g limunske kiseline (Fisher Scientific, Loughborough, UK) je rastvoren u približno 9 ml vode i zatim je dopunjeno do 10 ml u normalnom sudu da bi se dobio Rastvor 1.

0.356 g dinatrijum hidrogen ortofosfat dihidrata (Fisher Scientific) je rastvoreno u približno 9 ml vode i zatim je dopunjeno do 10 ml u normalnom sudu da bi se dobio Rastvor 2.

U normalni sud od 10 ml sipano je 5 ml rastvora 1 i dopunjen je sud do 10 ml sa rastvorom 2 da bi se dobio rastvor 3.

0.224 g granisetron hidrohlorida (Hisun, Zhejiang, China) je rastvoreno u približno 4 ml vode i zatim dopunjeno sa vodom do 5 ml u normalnom sudu. Ovako je dobijen osnovni rastvor koji sadrži 40 mg/ml granisetrona (baze).

Pomoću pipete, 2.5 ml 40 mg/ml osnovnog rastvora granisetrona je sipano u normalni sud od 5 ml. U sud je dodato 1.5 ml rastvora 3 i 0.05 ml 15 mg/ml rastvora benzalkonijum hlorida. U sud je dodato 7.7 mg natrijum hlorida (Mallinckrodt, USA) i mešano do rastvaranja. Sadržaj balona je zatim dopunjen do odgovarajuće zapremine sa rastvorom 3. Krajnji pH je bio 4.93 i osmolalnost je bila 0.293 osmol/kg.

Claims (21)

1.    Kompozicija za nazalno davanje koja se sastoji od granisetrona ili njegove faramceutski prihvatljive soli i hitosana, njegove soli, derivata ili soli njegovog derivata.

2.    Kompozicija prema zahtevu 1 u obliku rastvora ili praha.

3.    Kompozicija prema zahtevu 2 u obliku vodenog rastvora.

4.    Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži so granisetrona izabranu od hidrohlorine, mezilatne, citratne, nitratne, laktatne, maleatne, tartaratne, fosfatne, sukcinatne, fumaratne i glukonatne soli.

5.    Kompozicija prema zahtevu 4, gde je so hidrohloridna so.

6.    Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja je u obliku rastvora i sadrži od 0.2 do 150 mg/ml granisetrona (izraženih kao slobodna baza).

7.    Kompozicija prema zahtevu 6, koja sadrži od 1 do 100 mg/ml granisetrona (izraženog kao slobodna baza).

8.    Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja ima osmolalnost od 0.15 do 0.45 osmol/kg.

9.    Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja ima pH od 4.0 do 7.0.

10.    Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži od 0.5 do 50 mg/ml hitosana.

11.    Kompozicija prema zahtevu 10, koja je vodeni rastvor i sadrži od 1 do 112 mg/ml granisetron hidrohlorida i 2 do 10 mg/ml hitosan glutamata.

12.    Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1, 2 i 4 do 10, u obliku nevodenih rastvora.

13.    Kompozicija prema zahtevu 12, koja sadrži bar jedan etanol, propilen glikol, polietilen glikol, glikofurol, benzil benzoat i polioksietilenski derivat ricinusovog ulja.

14.    Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1, 2 i 4 do 10 u obliku praha.

15.    Kompozicija prema zahtevu 14, gde prah sadrži granule ili mikrosfere.

16.    Kompozicija prema zahtevu 14 ili 15, koja sadrži 30 do 70% težinskih granisetrona (izraženog kao slobodna baza).

17.    Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 16 za nazalno davanje pacijentu kome je to potrebno.

18.    Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 16 za upotrebu u lečenju ili prevenciji muke i/ili povraćanja.

19.    Upotreba granisetrona ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli i hitosana, njegove soli, derivata ili soli derivata u proizvodnju leka za nazalno davanje pacijentu kome je to potrebno.

20.    Upotreba prema zahtevu 19 u proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju muke i/ili povraćanja.

21. Uređaj za nazalno davanje leka ili dozni kartridž za upotrebu u uređaju za nazalno davanje leka koji se sastoji od kompozicije u bilo kom od zahteva 1 do 18.