MXPA06006239A - Composiciones intrasanales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones para la administracion intranasal de granisetron o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Las composiciones preferidas de la invencion estan en la forma de una solucion acuosa. Opcionalmente, las composiciones de la invencion comprenden quitosano, una sal o derivado del mismo o una sal de un derivado de quitosano. Las composiciones se pueden usar para el tratamiento o prevencion de nausea y/o vomito.

Description

COMPOSICIONES INTRANASALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración intranasal del compuesto granisetrOn y sus sales farmacéuticamente aceptables. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El granisetron (peso molecular 312.4) es la 1-metil-N- (9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida y tiene la siguiente estructura: El granisetron es un antagonista de los receptores 5-HT3 del tipo serotonina y tiene actividad antiemética. Se piensa que el granisetron actúa enlazándose a los receptores en la zona de disparo de quimiorreceptor y, probablemente, el tracto gastrointestinal superior (ver páginas G86-G90, Therapeutic Drugs, Dollery (ed) , 2a edición, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999) . El granisetron se administra típicamente de manera terapéutica como sal de clorhidrato (P.M. 348.9), pero las dosis se expresan usualmente en términos de la base (1 mg es equivalente a 1.12 mg de sal de clorhidrato) . Para tratar la náusea y el vómito inducido por lo quimioterapia citotóxica o la radioterapia, la dosis oral para adultos típica es 1 a 2 mg hasta una hora antes que empiece la terapia, entonces 2 mg diariamente en 1 o 2 dosis divididas. Mediante la inyección intravenosa, la dosis es en los Estados Unidos de 10 µg/kg tanto en adultos como en niños. Para la prevención o el tratamiento de la nausea y el vómito postoperatorios en adultos, una dosis de 1 mg se proporciona por infusión intravenosa (dosis máxima 2 mg en un día) (Martindale, The Complete Drug Referente, 33ava Edición, Pharmaceutical Press 2002, páginas 1227 y 1228) . Tanto la nausea como el vómito dañan la absorción de los fármacos administrados oralmente. Sería ventajoso proporcionar granisetron para la administración vía una ruta que evite los problemas asociados con la administración farmacéutica oral . La presente invención busca resolver este problema. Los presentes inventores han encontrado que la ruta intranasal de administración puede ser ventajosa para el granisetron y puede ofrecer beneficios significativos comparados con la administración vía la ruta oral . En particular, se ha encontrado que la ruta intranasal de administración puede ser ventajosa en el tratamiento o prevención de nausea y/o vómito. La presente invención proporciona una composición para el suministro nasal que comprende granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El granisetron se puede usar como una base libre o en la forma de una sal fármameeuticamenté aceptable . Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, mesilato, citrato, nitrato, lactato, maleato, tartrato, fosfato, succinato, fumarato y gluconato. Preferiblemente se usa el clorhidrato de granisetron. Cuando se produce una composición que contiene una sal de granisetron, se puede usar la sal apropiada o el granisetron base se puede disolver in situ en un ácido adecuado . La composición puede estar en cualquier forma adecuada para el suministro nasal . Las formas adecuadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas y polvos . En un aspecto, la presente invención proporciona una solución acuosa que comprende granisetron o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, que es adecuado para el suministro nasal. Las soluciones acuosas de la presente invención preferiblemente comprenden granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración desde 0.2 a 150 mg/ml (expresado como la base libre) (por ejemplo 1 a 150 mg/ml), más preferiblemente desde 0.5 hasta 125 mg/ml (por ejemplo 2 a 125 mg/ml) y más preferiblemente desde 1 hasta 100 mg/ml (por ejemplo 5 a 100 mg/ml) . Aquí, cuando se usa el granisetron en la forma de la sal de clorhidrato, la concentración de clorhidrato de granisetron es preferiblemente desde 0.22 a 168 mg/ml (por ejemplo 1.1 a 168 mg/ml), más preferiblemente desde 0.56 a 140 mg/ml (por ejemplo 2 a 140 mg/ml) y más preferiblemente desde 1.12 a 112 mg/ml (por ejemplo 6 a 112 mg/ml) . La viscosidad de las soluciones acuosas de la presente invención es preferiblemente menor de 250 centipoises (cp) , más preferiblemente menos que 200 cp y más preferiblemente menos que 150 cp. Las soluciones acuosas de la presente invención son preferiblemente isotónicas o cercanas a las isotónicas. La osmolalidad de las soluciones es preferiblemente desde 0.15 a 0.45 osmol/ g, más preferiblemente desde 0.20 a 0.40 osmol/kg y más preferiblemente desde 0.25 a 0.35 osmol/kg, por ejemplo aproximadamente 0.29 osmol/kg. La osmolalidad de las soluciones acuosas se pueden ajustar al valor deseado por la adición de cualquier agente de ajuste de osmolalidad adecuada, conocido en la técnica. Los agentes que se pueden usar para ajustar la osmolalidad incluyen, pero no se limitan a polioles tales como manitol o sorbitol, azúcares tales como dextrosa o sales tales como cloruro de sodio. Los agentes preferidos para ajustar la osmolalidad de las soluciones acuosas son cloruro de sodio y manitol. Estos agentes se pueden usar solas o en combinación.

Las soluciones acuosas de la invención tiene preferiblemente un pH desde 3 a 8 , más preferiblemente desde 3.5 a 7.5 y más preferiblemente desde 4.0 a 7.0. El pH de las soluciones se puede ajustar al valor deseado usando cualquier ácido orgánico o inorgánico adecuado o base orgánica o inorgánica adecuada. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido glutámico y ácido metanosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Las base orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, meglumina, lisina y trometamina (TRIS) . Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Alternativamente, o además, se puede incluir un sistema amortiguador en la composición para ajustar y mantener el pH. Los ejemplos de los sistemas amortiguadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, fosfato diácido de sodio/fosfato ácido de potasio, citrato de sodio/ácido cítrico y ácido cítrico/fosfato de sodio.

Las soluciones acuosas de la invención pueden comprender adicionalmente quitosano, una sal o derivado de quitosano o sal de un derivado de quitosano. El quitosano es un biopolímero catiónico que comprende glucosalina y N-acetilglucosamina que tiene propiedades bioadhesivas y se ha mostrado que mejora la biodisponibilidad sistémica de ciertos compuestos de fármacos a través de las superficies mucosas tales como la cavidad nasal (ver Illum, Drug Discovery Today 7, 1184-1189, 2002) Por el término "quitosano" se incluirán todos los derivados de la quitina, o poli-N-acetil-D-glucosamina, que incluyen todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de glucosalina de pesos moleculares diferentes, en que la proporción mayor de los grupos N-acetilo se han removido a través de la hidrólisis (desacetilación) . De acuerdo con la presente invención, el grado de desacetilacion, que representa la proporción de los grupos N-acetilo que se han removido a través de la desacetilación, deberá estar preferentemente en el rango 40-97%, más preferiblemente en el rango 60-96% y más preferiblemente en el rango 70-95%. El quitosano, el derivado de quitosano o la sal usada en la presente invención deberá tener preferiblemente un peso molecular en el rango de 10,000 a 1,000,000 Da, más preferiblemente en el rango de 15,000 a 750,000 Da y más preferiblemente en el rango de 20,000 a 500,000 Da. Las sales de quitosano son adecuada para usarse en la presente invención. Las sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos son adecuados. Tales sales adecuadas incluyen, pero no están limitados a sales de nitrato, fosfato, glutamato, lactato, citrato, clorhidrato y acetato. Las sales preferidas son el ácido hidroclórico y las sales de ácido glutámico . Los derivados de quitosano y sus. sales también son adecuadas para usarse en esta invención. Los derivados de quitosano adecuados incluyen, pero no están limitados a, esteres, éteres u otros derivados formados por grupos de enlace de acilo y/o alquilo con los grupos hidroxilo, pero no los grupos amino de quitosano. Los ejemplos incluyen éteres de O-alquilo de quitosano y esteres de O-acilo de quitosano. Los quitosanos modificados, tales como aquellos conjugados al polietilenglicol se pueden usar en la presente invención. Los conjugados de quitosano y polietilenglicol se describen en WO 99/01498. Los quitosanos adecuados para usarse en la presente invención se pueden obtener de varias fuentes, que incluyen Primex, Haugesund, Noruega; NovaMatrix, Drammen, Noruega; Seigagaku America Inc., MD. EUA; Meron (India) Pvt, Ltd., India; Vanson Ltd, VSA. , EUA y AMS Biotechnology Ltd., UK. Los derivados adecuados incluyen aquellos que se describen en Roberts, Chitin Chemiestry, MacMillan Press Ltd., Londres (1992) . Los compuestos de quitosano preferidos particularmente, que se pueden mencionar incluyen glutamato de quitosano (disponible de Protasan UPG213 de NovaMatrix, Drammen, Noruega) . La concentración de quitosano en las soluciones acuosas es preferiblemente desde 0.5 hasta 50 mg/ml, más preferiblemente desde 0.75 a 35 mg/ml y más preferiblemente desde 1 a 20 mg/ml. Una solución preferida acuosa que contiene quitosano de la invención comprende desde aproximadamente 1 a 112 mg/ml (por ejemplo desde 6 hasta 60 mg/ml) de clorhidrato de granisetron y desde 2 a 10 mg/ml de glutamato de quitosano. Las soluciones acuosas que contiene quitosano tiene preferiblemente una osmolalidad dentro de los rangos establecidos arriba. Los agentes mencionados arriba para ajustar la osmolalidad de las soluciones acuosas se pueden usar para ajustar la osmolalidad de la solución que contiene quitosano . Las soluciones acuosas que contiene quitosano, o sal o derivado del mismo o una sal de un derivado de quitosano preferiblemente tienen un pH desde 3 a 6, más preferiblemente de 3.5 a 5.8 y más preferiblemente desde 4.0 a 5.6. El pH de las soluciones que contienen quitosano se pueden ajustar como se describió antes aunque se prefiere no usar sales de citrato pues el uso de las sales de citrato puede resultar en la formación de precipitado en la presencia de quitosano. De manera sorprendente, los presentes inventores hann encontrado que el uso de quitosano, una sal o derivado del mismo o una sal de un derivado de quitosano incrementa la proporción de absorción intranasal de granisetron. Mediante la "proporción incrementada de absorción" , se entiende que es el tiempo después de la administración para alcanzar la concentración máxima 'de plasma (Tmax) es más corta comparada a la composición que no contiene quitosano. Una Tmax más corta deberá igualar un inicio de acción más rápido. El agua usada para preparar las soluciones de la presente invención se puede ebullir y enfriar y/o purgar con un gas tal como helio para minimizar el contenido de oxígeno disuelto y entonces maximizar la estabilidad del fármaco. El agua purificada tal como agua para las inyecciones se puede usar en las composiciones de la presente invención. Las composiciones de la invención pueden, alternativamente, estar en la forma de una solución no acuosa o composición en polvo.

Los solventes que se pueden usar para preparar las soluciones no acuosas de la invención, incluyen pero no están limitados a etanol, propilenglicol, polietilenglicol, glicofurol, benzoato de bencilo y derivados de polioxietileno de aceite de ricino, tales como Cremophor® (BASF, Alemania) . La concentración de granisetron o una sal del mismo en las soluciones no acuosas de la invención se describe típicamente arriba para las soluciones acuosas . La viscosidad de las soluciones no acuosas de la invención es típicamente como se describe arriba para las soluciones acuosas . Las soluciones de la invención también pueden contener espesantes, adhesivos o agentes de gelificación, tales como, pero no limitados a, celulosas (por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa y celulosa microcristalina), carbómeros, óxido de polietileno, poloxámeros o polietilglicoles . Las soluciones de la presente invención también pueden contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales ingredientes incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes (por ejemplo metabisulfito de sodio) , agentes formadores de quelatos (tales como ácido edético o una de sus sales) , preservativos (tales como sorbato de potasio, parabenos, polietilen alcohol o cloruro de benzalconio) saborizantes y edulcorantes.

Preferiblemente las soluciones de la invención contienen un preservativo y/o son estériles . Si los preservativos están omitidos de as composiciones, los microorganismos se deben remover usando cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo haciendo las composiciones asépticamente o esterilizándolas de manera terminal. Preferiblemente las composiciones de la invención son no pirogénicas . Los métodos de formulación de las sustancias de fármacos para la administración en una forma de polvo son bien conocidos para aquellos hábiles en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones en polvo de la presente invención pueden estar en la forma de una mezcla de polvo de fármaco con otros ingredientes, o en la forma de granulos o microesferas. Una mezcla de polvo de acuerdo con la presente invención se puede preparar mezclando granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con ingredientes inertes que son estándares en la técnica. Tales ingredientes inertes incluyen, pero no están limitados a, diluyentes tales como fosfato de calcio, lactosa, azúcares tales como sacarosa y dextrosa, polioles tales como manitol y sorbitol, y celulosa microcristalina, deslizantes tales como sílice coloidal, lubricantes tales como estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenada y surfactantes tales como polisorbatos; y polietlenglicol . La mezcla en polvo puede opcionalmente contener quitosano, una sal o derivado de quitosano o una sal de un derivado de quitosano . Para preparar una mezcla en polvo uniforme en una pequeña escala, son apropiados un triturador y mortero y/o tamiz pueden ser apropiados mientras que se requieren los mezcladores ' mecánicos para la fabricación a gran escala. Hay numerosos tipos de mezcladores disponibles y estos se describen ampliamente en la literatura, por ejemplo en el Capítulo 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Lipincott, Williams y Wilkins, Baltimore, 2000. Los procesos alternativos para la preparación de formulaciones de la invención incluyen secado por rociado, granulación y proceso de fluidos supercríticos . Si la composición en polvo de la invención comprende granulos, estos granulos se pueden producir por técnicas bien conocidas para aquellos hábiles en las técnicas tales como granulación en húmedo, granulación en seco (formación de comprimidos) , extrusión/esferonización, granulación en lecho fluido y congelación por rocío. Los detalles adicionales en los proceso de granulación se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo el Capítulo 6, Pharmaceutical Principies of Solid Dosage Forms, J.T. Carstensen, Technomic, Lancaster, PA, 1993.

Además del granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden incorporar otros ingredientes en los granulos . Tales otros ingredientes incluyen, pero no están limitados a, almidones, diluyentes tales como fosfato de calcio, lactosa, dextrosa, manitol o celulosas tales como celulosa microcristalina, aglutinantes tales como povidona (polivinilpirrolidona) , metilcelulosa, polietilenglicol, gelatina y acacia, desintegrantes tales como almidón, croscarmelosa y crospovidona, deslizantes tales como sílice coloidal y lubricantes tales como estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado. Los granulos pueden opcionalmente contener quitosano, una sal o derivado de quitosano o una sal de un derivado de quitosano . Los métodos de preparación de microesferas son bien conocidos para aquellos hábiles en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, secado por rociado, polimerización interfacial, coacervación/separación de fases y evaporación del solvente. Los métodos para la producción de microesferas se describe en, por ejemplo, Physicochemical Principies of Pharmacy, 3a edición, páginas 357 a 360, A T Florence y D Attwood, Macmillan, Londres, 1998 y Physical Pharmacy, 4a, edición, páginas 516 a 519, A Martin, Wilkins y Wilkins, Baltimore, 1993. Las microesferas pueden alternativamente producirse usando los métodos descritos en WO 98/30207 y los documentos citados ahí . Además del granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, las microesferas usadas en la presente invención pueden incluir ingredientes que son conocidos en la técnica para ser adecuados a ser incluidos en las microesferas tales como, pero no limitados a, almidones, dextranos, gelatina, colágeno, ácido hialurónico, quitosano, lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, copolímeros de metacrilato tales como los polímeros de Eudragit® (Degusta, Alemania) , celulosas tales como metilcelulosa y poliésteres tales como poli (láctida-co-glicólido) . Las formulaciones en polvo de la presente invención preferiblemente tienen un contenido de granisetron desde 2 a 90% en peso (calculado como la base libre) de la formulación, más preferiblemente desde 5 hasta 70% por peso y más preferiblemente desde 10 a 50% en peso. Si las formulaciones en polvo de la presente invención comprenden quitosano, una sal o derivado de quitosano o una sal de un derivado de quitosano tienen preferiblemente un contenido de quitosano desde 2 a 95% por peso (calculado como base libre) de la formulación, , más preferiblemente desde 5 a 90% por peso y más preferiblemente desde 10 a 80% por peso.

Las formulaciones en polvo de la invención preferiblemente tienen un tamaño de partícula en el rango de 10 a 900 µm, más preferiblemente desde 10 a 600 µm y más preferiblemente desde 10 a 300 µm. Más específicamente, el tamaño medio de partícula, expresado como el diámetro medio de volumen (D50%) y medido por una técnica tal como microscopía de luz combinada con el análisis de imagen yace dentro de estos rangos. El D50% es preferiblemente desde 25 a 700 µm, más preferiblemente desde 25 a 450 µm y más preferiblemente desde 25 a 200 µm. Además, no más de 10% en volumen de las partículas tienen un diámetro (D__0%) menos de 10 µm y al menos 90% por volumen de las partículas tienen un diámetro (D90%) que no excede el límite superior del rango de tamaño. Es deseable que las formulaciones de la invención no contienen números substanciales de partículas que tengan un tamaño por' debajo de 10 µm para minimizar la posibilidad de suministro en los pulmones . Las composiciones de la invención pueden incluir otro fármaco además del granisetron o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Cualquier fármaco apropiado y compatible adicional se puede usar. Los fármacos adicionales incluyen corticosteroides antieméticos tales como dexametasona o una sal o éster farmacéutico del mismo.

Las composiciones de la invención se pueden administrar a la cavidad nasal en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, las soluciones de la invención se pueden administrar a la cavidad nasal en la forma de gotas o un rocío y los polvos de la invención se pueden administrar en forma de aerosol . Un método preferido de administración de soluciones de la invención es usare un dispositivo de rocío. Los dispositivos de rocío pueden ser de dosis única ("unitaria") o sistemas de dosis múltiple, por ejemplo comprendiendo una botella, bomba y accionador, y están disponibles de varias fuentes comerciales, incluyendo Pfeiffer (Alemania) , Valois (Francia) , Calmar (Alemania) , Ursatech (Alemania) , Bespak (Reino Unido) y Becton-Dickinson (EUA) . Los dispositivos de rocío electrostático, tales como los descritos en la US 5,655,517 son también adecuados para la administración intranasal de las soluciones de la invención. Para un dispositivo de rocío, el volumen de líquido que se surte en una solo accionamiento de rocío es desde 0.01 a 0.14 ml, por ejemplo desde 0.05 a 0.14 ml, tal como 0.1 ml . Es una proposición práctica administrar hasta aproximadamente 0.2 ml en cada orificio de entrada a las cámaras (es decir, dos x rocíos de 0.1 ml) para proporcionar una dosis terapéutica de fármaco, aunque el régimen de dosificación más aceptable sería un rocío en un o ambos orificios de entrada a las cámaras . En base a la administración de una dosis de granisetron de 2 mg (expresado como base libre) como un total de uno o dos rocíos de 0.1 ml , la concentración del fármaco es preferiblemente desde aproximadamente 11 hasta aproximadamente 22 mg/ml de clorhidrato de granisetron. Obviamente, se podría administrar volúmenes de rocío más pequeños (o dosis de fármacos más grandes) si hubiera un incremento correspondiente en la concentración del fármaco, es decir, una dosis de 2 mg se podrían administrar como un solo rocío de 0.05 ml de una solución de clorhidrato de granisetron de 45 mg/ml. Las formulaciones de polvo de la presente invención se administran preferiblemente al paciente en forma de aerosol por lo que la energía de la inhalación del paciente (aspiración) se usa para formar el aerosol del polvo en la cavidad nasal o donde el dispositivo mismo proporciona la energía de formación del aerosol, tal como vía aire comprimido. Un ejemplo del dispositivo anterior se fabrica por Pfeiffer y un ejemplo del último es el "Monopowder" fabricado por Valois . La presente invención también proporciona un dispositivo de suministro de fármaco nasal o un cartucho de dosis para usarse en un dispositivo de suministro nasal cargado con una composición como se definió arriba.

La presente invención también proporciona procesos para la preparación de las composiciones de la invención. El proceso para la preparación de las soluciones de la invención comprende mezclar los componentes en un solvente adecuado tal como agua. Las composiciones de polvo se pueden preparar usando los métodos conocidos en la técnica. Las composiciones de la presente invención tienen propiedades antieméticas y se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de náusea y/o vómito, en particular que surgen durante la quimioterapia del cáncer, radioterapia y la cirugía siguiente. Entonces, la presente invención proporciona un método de administración de granisetron a un paciente den necesidad del mismo, por ejemplo para la preparación o tratamiento de las condiciones establecidas arriba, que comprende la administración intranasal de una composición como se definió arriba al paciente . La presente invención también proporciona el uso de granisetron o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para la administración nasal a un paciente en necesidad del mismo. Tal medicamento puede tener propiedades antieméticas y se puede usar en el tratamiento y/o prevención de nausea y/o vómito. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra las curvas de concentración del plasma que siguen a la administración de las formulaciones de granisetron intravenosa e intranasal a la oveja. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se ilustra por los siguientes ejemplos no limitantes . Ejemplo 1 - Solución intranasal que contiene 20 mg/ml de granisetron Se pesaron 4,468 g de clorhidrato de granisetron (ZMC, Hangzhou, China) en un matraz volumétrico de 100 ml y se agregaron 90 ml de agua para inyección (Baxter, Thetford, UK) . Los contenidos del matraz se agitaron hasta que el fármaco se hubo disuelto y luego se aforaron con agua. Esto produjo una solución base que contienen 40 mg/ml de granisetron (base) . Se pesaron 40 mg de hidróxido de sodio (Fisher, Loughborough, UK) en un matraz volumétrico de 100 ml y se agregaron 90 ml de agua para inyección. Los contenidos del matraz se agitaron hasta que el hidróxido de sodio se hubo disuelto y luego se aforaron con agua. Esto produjo una solución de hidróxido de sodio de 0.01M. Se pesaron 300 mg de una solución de cloruro de benzalconio al 50% (Albright & Wilson, Whitehaven, UK) en un matraz volumétrico de 10 ml y se agregaron 8 ml de agua. Los contenidos del matraz se agitaron para dispersar el cloruro de benzalconio y luego se aforaron con agua. Estos produjo una solución base que contiene 15 mg/ml de cloruro de benzalconio.

Usando una pipeta, se surtieron 12.5 ml de una solución base de granisetron de 40 mg/ml en un matraz volumétrico de 25 ml . Se agregaron 8 ml de agua para inyección y 0.25 ml de una solución de cloruro de benzalconio de 15 mg/ml al matraz. Se agregaron 170 mg de cloruro de sodio (Sigma, Poole, UK) al matraz y se agitaron hasta que se disolvieron. El pH de la solución se ajustó a 5.0 agregando 0.01 M de solución de hidróxido de sodio . Los contenidos del matraz se aforaron con agua. El pH final fue de 5.25 y la osmolalidad fue de 0.304 osmol/kg. La solución se analizó por HPLC para el contenido de granisetron. El contenido ensayado fue de 20.2 mg/ml. Ejemplo 2 - Solución intranasal que contiene 20 mg/ml de granisetron y 5 mg/ml de glutamato de quitosano. Se pesaron 250 mg de glutamato de quítosano (Protasan UPG213, NovaMatrix, Drammen, Noruega) en un matraz volumétrico de 50 ml . Se agregaron 25 ml de solución base de granisetron de 40 mg/ml (preparado en el Ejemplo 1) y 15 ml de agua para inyección al matraz . Los contenidos del matraz se agitaron hasta que se disolvió el quitosano. Se agregaron 0.5 ml de solución base de cloruro de benzalconio de 15 mg/ml (Ejemplo 1) y 0.327 g de cloruro de sodio al matraz que contiene quitosano y granisetron y los contenidos se agitaron hasta que se disolvieron. Los contendido del matraz se aforaron con agua y se midieron el pH, la osmolalidad y el contenido de granisetron (HPLC). El pH fue de 4.85, la osmolalidad fue de 0.303 osmol/kg y el contenido de granisetron fue de 20.0 mg/ml . Ejemplo 3 - Funcionamiento farmacocinética de las formulaciones de granisetron intranasal en ovejas. El funcionamiento farmacocinética de las soluciones de granisetron intranasal descritos en los Ejemplos 1 y 2 se evaluó en la ovejas. Para los propósitos de determinación de la biodisponibilidad absoluta de la dosis intranasales, se administró una inyección intravenosa de granisetron. El producto de granisetron contenía 1 mg/ml de granisetron (Inyección Kytril®, Roche, Welwyn, UK) . Se usó un grupo de cinco ovejas hembra, cada una pesando alrededor de 35 kg. Las formulaciones se administraron a un diseño cruzado aleatorio. Cada formulación intranasal se administró a una dosis de granisetron de 8 mg. Esta dosis se proporcionó por administración de 0.4 ml de cada formulación vía un dispositivo de rociado con el volumen de la dosis dividido igualmente entre ambos orificios de entrada a las cámaras . Las formulaciones fueron bien toleradas por la ovejas, cuando se midieron por la frecuencia de aspiración y expulsión de post-dosis. Para la dosis intravenosa, se administró 2 ml de inyección de Kytril® (es decir, 2 mg de granisetron) como una inyección del bolo. Se recolectaron las muestras de sangre a través de un periodo de 360 minutos siguiendo la dosificación y el plasma separado. El granisetron se aisló de las muestras de plasma por la extracción de la fase sólida y se cuantificó por un método de HPLC (detección de fluorescencia) . Los parámetros farmacocinéticas se calcularon de los datos del plasma. En la Tabla 1 se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticas . La concentración de plasma contra las curvas de tiempo se proporcionan en la figura 1. Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos que siguen la administración de granisetron intranasal y las dosis de inyección IV a las ovejas (media, n=5 [SD] ) .

El granisetron fue bien absorbido por la ruta intranasal en las ovejas, con una relativa biodisponibilidad a la inyección intravenosa de alrededor de 50%. La concentración máxima del plasma (Cmax) fue más alta para la solución que contiene quitosano y se alcanzó más rápidamente (Tma?) . Estadísticamente Tm__? fue significativamente diferente (p<0.05) entre los dos grupos de dosis nasales. Ejemplo 4 - La solución intranasal que contiene 50 mg/ml de granisetron. Se pesaron 279.3 mg de clorhidrato de granisetron (= 250 mg de granisetron base) en un matraz volumétrico de 5 ml y se agregaron 4 ml de agua. Los contenidos del matraz se agitaron hasta que el fármaco se hubo disuelto. Se agregaron 17.5 mg de cloruro de sodio (Sigma) , 1 mg de propil parabenos ( ipa Laboratorios, RU) y 25 µl de feniletil alcohol (R.C.Treatt, RU) a la solución de granisetron y los contenidos del matraz se agitaron hasta que todos los ingredientes se disolvieron. Se agregaron 160 µl de una solución de hidróxido de sodio 0.01M al matraz y los contendido se aforaron con agua. La solución final tuvo un pH de 5.5 y tuvo una osmolalidad de 0.344 osmol/kg. Ejemplo 5 - Solución intranasal que contiene 20 mg/ml de granisetron en amortiguador de pH 5. Se disolvieron 0.9073 g de ortofosfato diácido de potasio (BDH, UK) en aproximadamente 90 ml de agua y se aforaron hasta 100 ml en un matraz volumétrico (Solución A) . Se disolvieron 0.2374 g de ortofosfato ácido de disodio (Fisher, UK) en aproximadamente 15 ml de agua y luego se aforaron hasta 20 ml en un matraz volumétrico (Solución B) . Se surtieron 49.6 ml de Solución A en un matraz volumétrico de 50 ml y los contenidos del matraz se aforaron hasta 50 ml usando Solución B (= Solución C) . Se pesaron 112 mg de clorhidrato de granisetron (= 100 mg de granisetron base) en un matraz volumétrico de 5 ml y se disolvieron en 4 ml de Solución C. Se disolvieron 9.3 mg de cloruro de sodio y 7.5 mg de sorbato de potasio (Sigma) en la solución de granisetron y los contenidos del matraz se aforaron con la Solución C. La solución final tuvo un pH de 5.1 y tuvo una osmolalidad de 0.28 osmol/kg. Ejemplo 6 - Solución intranasal que contiene 10 mg/ml de granisetron en amortiguador de pH 6. Se surtieron 44.5 ml de una Solución A (Ejemplo 5) en un matraz volumétrico de 50 ml y los contenidos de matraz se aforaron hasta 50 ml usando la Solución B (Ejemplo 5) (= Solución D) . Se pesaron 55.9 mg de clorhidrato de granisetron (= 50 mg de granisetron base) en un matraz volumétrico de 5 ml y se disolvieron en 4 ml de Solución D) . Se disolvieron 95 mg de manitol (Roquette, Francia) y 50 µl de solución de cloruro de benzalconio de 15 mg/ml (Ejemplo 1) se disolvieron en solución de granisetron y los contenidos del matraz se aforaron con Solución D. La solución final tuvo un pH de 5.9 y tuvo una osmolalidad de 0.29 osmol/kg. Ejemplo 7 - Mezcla en polvo que comprende clorhidrato de granisetron y glutamato de quitosano. Se pesaron 2.24 g de clorhidrato de granisetron, 5 g de glutamato de quitosano (Protasan UPG213, NOvaMatrix, Noruega) y 2.76 g de lactosa (InhaLac® 120, Meggie, Alemania) en una botella de vidrio. Una tapa se une a la botella, que se coloca en un mezclador Turbula T2C (Willy Bachofen, Basilea, Suiza) . Los contenidos de la botella se mezclaron a una velocidad ajustada a 2 por 30 minutos. Se llena una muestra de 10 mg de la mezcla de polvo en un dispositivo de rocío nasal (Valois, Marly-le Roi, Francia) . Cuando se acciona, este dispositivo suministrará 10 mg de polvo, equivalente a 2 mg de granisetron. Ejemplo 8 - Solución de 20 mg/ml de granisetron en amortiguador de ácido cítrico/fosfato de sodio a pH 5. Se disolvieron 0.210 g de ácido cítrico (Fisher Scientific, Loughborough, RU) en aproximadamente 9 ml de agua y luego se aforaron hasta 10 ml en un matraz volumétrico para producir la Solución 1. Se disolvieron 0.356 g de dihidrato de ortofosfato ácido de disodio (Fisher Scietific) en aproximadamente 9 ml de agua y luego se aforaron hasta 10 ml en un matraz volumétrico para producir la Solución 2. En un matraz volumétrico de 10 ml se surtieron 5 ml de Solución 1 y los contenidos del matraz se aforaron a 10 ml usando la Solución 2 para producir la Solución 3. Se disolvieron 0,.224 g de clorhidrato de granisetron (Hisun, Zhejiang, China) en aproximadamente 4 ml de agua y se aforaron con agua a 5 ml en un matraz volumétrico. Esto produjo una solución base que contiene 40 mg/ml de granisetron (base) . Usando una pipeta, se surtieron 2.5 ml de la solución base de granisetron de 40 mg/ml en un matraz volumétrico de 5 ml . Se agregaron 1.5 ml de la Solución 3 y 0.05 ml de solución de cloruro de* benzalconio de 15 mg/ml al matraz. Se agregaron 7.7 mg de cloruro de sodio (Mallinckrodt, EUA) al matraz y se agitaron hasta que se disolvieron. Los contenidos del matraz se aforaron con la Solución 3. El pH final fue 4.93 y la osmolalidad fue de 0.293 osmol/kg.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición para el suministro nasal, caracterizada porque comprende granisetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y quitosano, una sal, un derivado o una sal de un derivado del mismo.
2. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una solución o un polvo .
3. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque está en la forma de una solución acuosa.
4. 4. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una sal de granisetron seleccionada de las sales de clorhidrato, mesilato, citrato, nitrato, lactato, maleato, tartrato, fosfato, succinato, fumarato y gluconato.
5. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la sal es una sal de clorhidrato.
6. 6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en la forma de una solución y comprende desde 0.2 hasta 150 mg/ml de granisetron (expresado como la base libre) .
7. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque comprende desde 1 hasta 100 mg/ml de granisetron (expresado como la base libre) .
8. 8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque tiene una osmolalidad desde 0.15 a 0.45 osmol/kg.
9. 9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque tiene un pH desde 4.0 hasta 7.0
10. 10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende desde 0.5 hasta 50 mg/ml de quitosano.
11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es una solución acuosa y comprende desde 1 a 112 mg/ml de clorhidrato de granisetron y 2 a 10 mg/ml de glutamato de quitosano.
12. 12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 10, caracterizada porque está en la forma de una solución no acuosa.
13. 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque comprende al menos un derivado de etanol, propilenglicol, polietilenglicol, glicofurol, benzoato de bencilo y un derivado de aceite de ricino de polioxietileno .
14. 14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 4 a 10, caracterizada porque está en la forma de un polvo .
15. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el polvo contiene granulos o microesferas .
16. 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizada porque comprende 30 a 70% en peso de granisetron (expresado como la base libre) .
17. 17. El uso de granisetron o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y quitosano, una sal, un derivado o una sal de un derivado del mismo en la fabricación de un medicamento para la administración nasal a un paciente en necesidad del mismo.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la náusea y/o el vómito.
19. 19. Un método de administración de granisetron o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo a un paciente en necesidad del mismo, cuyo método está caracterizado porque comprende la administración intranasal de una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
20. 20. Un método para tratar o prevenir la nausea y/o el vómito, cuyo método está caracterizado porque comprende la administración intranasal de una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
21. 21. Un dispositivo para el suministro nasal de un fármaco o un cartucho para usase en un dispositivo de suministro nasal de un fármaco, caracterizado porque comprende una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.