PT1696911E - Composições intranasais - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições intranasais"

Este invento refere-se a composições farmacêuticas para a administração intranasal do composto granisetron e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 grasinetron (peso molecular 312,4) é 1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]ηοη-3-il)-lH-indazole-3-carboxamida e possui a seguinte estrutura:

0 Grasinetron é um antagonista de receptores de serotonina do tipo 5-HT3 e possui actividade antiemética. Pensa-se que o granisetron actua ligando-se a receptores na zona de estimulo do quimiorreceptor e, provavelmente, no tracto gastrointestinal superior (ver pp. G86-G90, Therapeutic Drugs, Dollery (ed), 2nd edition, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999). 0 granisetron é administrado tipicamente na forma de um sal cloridrato (PM 348,9), mas as doses são normalmente expressas em termos de base (1 mg de base é equivalente a 1,12 mg de sal cloridrato).

Para o tratamento de náuseas e vómitos induzidos por radioterapia ou quimioterapia citotóxica, a dose oral tipica para um adulto é de 1 a 2 mg até uma hora antes do inicio da terapia, depois 2 mg diários em 1 ou 2 doses divididas. Por injecção intravenosa, a dose nos EUA é de 10 pg/kg em adultos e crianças. Para a prevenção ou tratamento de náuseas e vómitos pós-cirúrgicos em adultos, é dada uma dose de 1 mg por infusão intravenosa (dose máxima 2 mg num dia) . (Martindale, The Complete Drug Reference, 33rd Edition, Pharmaceutical Press, 2002, pp. 1227 e 1228). 2 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

Tanto as náuseas como os vómitos prejudicam a absorção de drogas administradas oralmente. Seria vantajoso proporcionar granisetron para administração via um meio que evitasse os problemas associados à administração oral de drogas. 0 presente invento procura resolver este problema.

Os presentes inventores verificaram que a via intranasal de administração pode ser vantajosa para o granisetron e pode oferecer benefícios significativos quando comparada com a administração por via oral. Em particular, verificou-se que a via de administração intranasal pode ser vantajosa no tratamento ou na prevenção de náuseas e/ou vómitos. A administração intranasal de granisetron foi apresentada em CN 1452964 e CN 1452965. 0 presente invento proporciona uma composição para a entrega por via nasal compreendendo granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e quitosano, um seu sal, um seu derivado ou um sal de um seu derivado. 0 granisetron pode ser utilizado como base livre na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não se lhes limitando, os sais cloridrato, mesilato, citrato, nitrato, lactato, maleato, tartrato, fosfato, succinato, fumarato e gluconato. De preferência, utiliza-se o cloridrato de granisetron.

Aquando da produção de uma composição que contenha um sal de granisetron, pode utilizar-se o sal adequado ou pode dissolver-se a base de granisetron in situ num ácido adequado. A composição pode encontrar-se em qualquer forma adequada à entrega por via nasal. As formas adequadas incluem soluções aquosas ou não aquosas e pós.

Num aspecto, o presente invento proporciona uma solução aquosa compreendendo granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que se adequa à entrega por via nasal. 3 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

As soluções aquosas do presente invento compreendem preferivelmente granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa concentração de 0,2 a 150 mg/ml (expressa como base livre) (por exemplo de 1 a 150 mg/ml), com maior preferência de 0,5 a 125 mg/ml (por exemplo de 2 a 125 mg/ml) e muito preferencialmente de 1 a 100 mg/ml (por exemplo 5 a 100 mg/ml). Assim, quando o granisetron é usado na forma de sal cloridrato, a concentração de cloridrato de granisetron será preferivelmente de 0,22 a 168 mg/ml (por exemplo 1,1 a 168 mg/ml), mais preferivelmente de 0,56 a 140 mg/ml (por exemplo 2 a 140 mg/ml) e muito preferencialmente de 1,12 a 112 mg/ml (por exemplo de 6 a 112 mg/ml). A viscosidade das soluções aquosas do presente invento é, de preferência, inferior a 250 centipoise (cp), com maior preferência, inferior a 200 cp e muito preferencialmente inferior a 150 cp.

As soluções aquosas do presente invento são, de preferência, isotónicas ou quase isotónicas. A osmolalidade das soluções é, de preferência, de 0,15 a 0,45 osmol/kg, com maior preferência de 0,2 a 0,40 osmol/kg e com a maior preferência para valores de 0,25 a 0,35 osmol/kg, por exemplo cerca de 0,29 osmol/kg. A osmolalidade das soluções aquosas pode ser ajustada ao valor desejado através da adição de quaisquer agentes reguladores de osmolalidade adequados conhecidos na especialidade. Os agentes que podem ser utilizados para ajustar a osmolaridade incluem, mas não se lhes limitam, polióis tais como o manitol ou o sorbitol, açúcares tais como a dextrose ou sais tais como o cloreto de sódio. Os agentes preferidos para ajustar a osmolalidade das soluções aquosas são o cloreto de sódio e o manitol. Esses agentes podem ser utilizados individualmente ou em combinações.

As soluções aquosas do invento possuem, de preferência, um pH de 3 a 8, mais preferivelmente de 3,5 a 7,5 e muito preferivelmente de 4,0 a 7,0. O pH das soluções pode ser ajustado para o valor desejado usando qualquer ácido orgânico ou inorgânico ou base orgânica ou inorgânica, adequados. Os ácidos orgânicos adequados incluem, mas não se 4 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ lhes limitam, ο ácido acético, o ácido cítrico, o ácido glutâmico e o ácido metanossulfónico. Os ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não se lhes limitam, o ácido clorídrico e o ácido sulfúrico. As bases orgânicas adequadas incluem, mas não se limitam a essas, a meglumina, a lisina, e a trometamina (TRIS). As bases inorgânicas adequadas incluem, mas não se lhes limitam, o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio. Em alternativa, ou adicionalmente, nas composições pode ser incluído um sistema tampão para ajustar e manter o pH. Exemplos de sistemas tampão adequados incluem, mas não se lhes limitam, o di-hidrogenofosfato de sódio/hidrogenofosfato de potássio, citrato de sódio/ácido cítrico e ácido cítrico/fosfato de sódio.

As soluções aquosas do invento compreendem adicionalmente quitosano, um sal ou derivado de quitosano ou sal de um derivado de quitosano. 0 quitosano é um biopolímero catiónico que compreende glucosamina e N-acetilglucosamina que possui propriedades bioadesivas e mostrou melhorar a biodisponibilidade sistémica de determinados compostos de drogas através de superfícies mucosicas tais como a cavidade nasal (ver Illum, Drug Discovery Today, 7, 1184-1189, 2002).

No termo “quitosano" incluem-se todos os derivados de quitina, ou poli-N-acetil-D-glucosamina, incluindo todas as poliglucosaminas e oligómeros de materiais de glucosamina de diferentes pesos moleculares, nos quais se removeu a maior proporção dos grupos N-acetilo por hidrólise (desacetilação). Em conformidade como presente invento, o grau de desacetilação, que representa a proporção de grupos N-acetilo removidos por desacetilação, deverá estar, de preferência, no intervalo de 40-97%, com maior preferência no intervalo de 60-96% e com a maior preferência para os valores no intervalo de 70-90%. O quitosano, derivado ou sal de quitosano usado no presente invento deve possuir, de preferência, um peso molecular no intervalo de 10000 a 1000000 Da, mais preferivelmente no intervalo de 15000 a 750000 Da, e muito preferencialmente no intervalo de 20000 a 500000 Da. 5

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Os sais de quitosano adequam-se à utilização no presente invento. São adequados sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Esses sais incluem, mas não se limitam a, sais de nitrato, fosfato, glutamato, lactato, citrato, cloridrato e acetato. Preferem-se os sais de ácido clorídrico e ácido glutâmico.

Os derivados de quitosano e os seus sais também se adequam à utilização neste invento. Os derivados de quitosano adequados incluem, mas não se limitam a, ésteres, éteres ou outros derivados formados por ligação dos grupos acilo e/ou alquilo aos grupos hidroxilo, mas não aos grupos amino do quitosano. Exemplos incluem éteres O-alquílicos de quitosano e ésteres O-acílicos de quitosano. No presente invento podem ser utilizados quitosanos modificados, tais como os conjugados com polietilenoglicol. Os conjugados de quitosano e polietilenoglicol encontram-se descritos em WO 99/01498.

Os quitosanos que se adequam à utilização no presente invento podem ser obtidos a partir de diversas fontes, incluindo Primex, Haugesund, Noruega; NovaMatrix, Drammen, Noruega; Seigagaku America Inc., MD, EUA; Meron (índia) Pvt, Ltd., índia; Vanson Ltd, VA, EUA; e AMS Biotechnology Ltd., Reino - Unido. Os derivados adequados incluem os que se encontram descritos em Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992).

Os compostos de quitosano particularmente preferidos que podem ser mencionados incluem o glutamato de quitosano (disponível sob a forma de Protasan UPG213 da NovaMatrix, Drammen, Noruega). A concentração de quitosano nas soluções aquosas é, de preferência, de 0,5 a 50 mg/ml, mais preferivelmente de 0,75 a 35 mg/ml e muito preferencialmente de 1 a 20 mg/ml.

Uma solução aquosa contendo quitosano preferida do invento compreende de cerca de 1 a 112 mg/ml (por exemplo de 6 a 60 mg/ml) de cloridrato de granisetron e de 2 a 10 mg/ml de glutamato de quitosano. 6 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

As soluções aquosas contendo quitosano possuem de preferência uma osmolalidade no intervalo estabelecido anteriormente. Os agentes mencionados anteriormente para ajustar a osmolalidade das soluções aquosas podem ser utilizados para regular a osmolalidade das soluções que contêm quitosano.

As soluções aquosas contendo quitosano, um seu sal ou derivado ou um sal de um derivado de quitosano possuem de preferência um pH de 3 a 6, mais preferivelmente de 3,5 a 5,8, e muito preferencialmente de 4,0 a 5,6. O pH das soluções que contêm quitosano pode ser ajustado conforme se descreveu anteriormente, embora se prefira não utilizar sais de citrato, uma vez que a utilização de sais de citrato pode resultar na formação de precipitado na presença de quitosano.

Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram que a utilização de quitosano, um seu sal ou derivado ou um sal de um derivado de quitosano aumenta a velocidade de absorção intranasal de granisetron. Por "maior velocidade de absorção" entenda-se que o tempo após a administração até atingir a concentração máxima no plasma (tmax) é menor quando comparado com uma composição que não contém quitosano. Um tmax menor deve equivaler a um inicio mais rápido da acção. A água utilizada para preparar as soluções do presente invento pode ser fervida e arrefecida e/ou purgada com um gás como o hélio para minimizar o teor de oxigénio dissolvido e, desse modo, maximizar a estabilidade da droga. Nas composições do presente invento pode utilizar-se água purificada como a água para injecções.

As composições do invento podem, em alternativa, estar na forma de uma solução não aquosa ou de uma composição em pó.

Os solventes que podem ser utilizados para preparar soluções não aquosas do invento incluem, mas não estão limitados a, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicofurol, benzoato de benzilo e derivados de polioxietileno de óleo de ricino, tal como o Cremophor® 7 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ (BASF, Alemanha). A concentração de granisetron ou de um seu sal nas soluções não aquosas do invento é tipicamente conforme se descreveu anteriormente para as soluções aquosas. A viscosidade das soluções não aquosas do invento é tipicamente conforme se descreveu para as soluções aquosas.

As soluções do invento podem também conter agentes espessantes, aderentes ou gelificantes, tais como, mas não se limitam a, celuloses (e.g. hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose e celulose microcristalina), carbómeros, óxido de polietileno, poloxameros ou polietilenoglicóis.

As soluções do presente invento podem também conter outros componentes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. Esses componentes incluem, mas não se limitam a, antioxidantes (por exemplo metabissulfito de sódio), agentes quelantes (tais como ácido edético ou um dos seus sais), conservantes (tais como sorbato de potássio, parabeno, álcool feniletilico ou cloreto de benzalcónio) , aromatizantes e edulcorantes.

Preferencialmente, as soluções do invento contêm um conservante e/ou são estéreis. Se os conservantes forem omitidos das composições, os microorganismos poderão ser removidos usando qualquer método conhecido na especialidade, por exemplo, produzindo as composições assepticamente ou esterilizando-as no final.

Preferencialmente, as composições do invento são não pirogénicas.

Os métodos de formulação de substâncias com drogas para administração na forma de pó são bem conhecidos dos especialistas na matéria. Por exemplo, as formulações em pó do presente invento podem ser na forma de uma mistura de pulverizado de droga com outros componentes, ou na fórmula de grânulos ou microsferas.

Uma mistura em pó em conformidade com o presente invento pode ser preparada misturando granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com componentes inertes 8 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ incluindo, mas não se lhe limitando, diluentes tais como fosfato de cálcio, lactose, açúcares tais como a sacarose e a dextrose, polióis tais como o manitol e o sorbitol, e celulose microcristalina, deslizantes tais como sílica coloidal, lubrificantes tais como o estearato de magnésio e óleo vegetal hidrogenado e tensioactivos tais como os polisorbatos; e polietilenoglicol. A mistura em pó contem quitosano, um sal ou derivado de quitosano ou um sal de um derivado de quitosano.

Para a preparação de uma mistura em pó uniforme em pequena escala, pode ser adequado um pilão e um almofariz e/ou um peneiro, ao passo que o fabrico a uma maior escala requer misturadoras mecânicas. Existem muitos tipos de misturadoras disposníveis e estas encontram-se vastamente descritas na literatura, por exemplo em Capítulo 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000.

Processos alternativos para a preparação das formulações do invento incluem secagem por pulverização, granulação e processos que utilizam fluido supercrítico.

Se a composição em pó do invento compreender grânulos, esses grânulos podem ser produzidos através de técnicas bastante conhecidas dos especialistas na matéria tais como granulação por via húmida, granulação por via seca (peneiração rotativa), extrusão/esferonização, granulação em leito fluidizado e congelação por pulverização. Na literatura, podem ser encontrados mais detalhes sobre processos de granulação, por exemplo no Capítulo 6, Pharmaceutical Principies of Solid Dosage Forms, J.T. Carstensen, Technomic, Lancaster, PA, 1993.

Para além de granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser incorporados outros componentes nos grânulos. Esses outros componentes incluem, mas não se lhes limitam, amidos, diluentes tais como fosfato de cálcio, lactose, dextrose, manitol e celuloses tais como celulose microcristalina, aglutinantes tais como povidona (polivinilpirrolidona), metilcelulose, polietilenoglicol, gelatina e goma-arábica, agentes de desagregação tais como 9 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ amido, croscarmelose e crospovidona, deslizantes tais como a sílica coloidal, e lubrificantes tais como estearato de magnésio e óleo vegetal hidrogenado. Os grânulos contêm quitosano, um sal ou um derivado de quitosano ou um sal de um derivado de quitosano.

Os métodos de preparação de microsferas são bastante conhecidos dos peritos na especialidade e incluem, mas não se lhes limitando, secagem por pulverização, polimerização interfacial, coacervação/separação de fases e evaporação do solvente. Os métodos de produção de microsferas encontram-se descritos, por exemplo, em Physicochemical Principies of Pharmacy, 3rd Edition, pp. 357 a 360, AT Florence and D Attwood, Macmillan, London, 1998 e Physical Pharmacy, 4th Edition, pp. 516 a 519, A Martin, Wilkins and Wilkins, Baltimore, 1993. As microsferas podem ser produzidas, em alternativa, utilizando os métodos escritos em WO 98/30207 e nos documentos aí citados.

Para além de granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, as microsferas utilizadas no presente invento podem incluir componentes conhecidos na especialidade que se sabem ser adequados à inclusão em microsferas tais como, mas não se lhes limitando, amidos, dextranos, gelatina, albumina, colagéneo, ácido hialurónico, quitosano, lactose, sacarose, dextrose, manitol, copolímeros de metacrilato tais como os polímeros Eudragit® (Degussa, Alemanha), celuloses tais como a metilcelulose, e poliésteres tais como o poli(lactido-co-glicólido).

As formulações em pó do presente invento possuem, de preferência, um teor em granisetron de 2 a 90% em peso (calculado na forma de base livre) da formulação, mais preferivelmente de 5 a 70% em peso e muito preferencialmente de 10 a 50% em peso.

As formulações em pó do presente invento compreendem quitosano, um sal ou um derivado de quitosano ou um sal de um derivado de quitosano. Estas possuem, preferencialmente, um teor em quitosano de 2 a 95% em peso (calculado na forma de base livre) da formulação, mais preferivelmente de 5 a 90% em peso e muito preferencialmente de 10 a 80% em peso. 10 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

As formulações em pó do invento possuem preferivelmente um tamanho de partícula no intervalo de 10 a 900 pm, mais preferivelmente de 10 a 600 pm e muito preferencialmente de 10 a 300 pm. Mais especificamente, o tamanho de partícula médio, expresso como o diâmetro de volume médio (Dso%) e medido através de uma técnica tal como a microscopia de luz combinada com a análise de imagem, encontra-se nesses intervalos. O D50% é preferivelmente de 25 a 700 pm, mais preferivelmente de 25 a 450 pm, muito preferencialmente de 25 a 200 pm. Para além disso, não mais de 10% em volume das partículas possuem um diâmtro (Di0%) inferior a 10 pm e pelo menos 90% em volume das partículas possuem um diâmetro (D90%) que não excede o limite superior do intervalo de tamanhos. É desejável que as formulações do invento não contenham números substanciais de partículas que tenham um tamanho inferior a 10 pm para minimizar a possibilidade de entrega aos pulmões.

As composições do invento podem incluir uma outra droga além de granisetron ou um seu sal f armaceuticamente aceitável. Pode ser utilizada qualquer droga adicional adequada e compatível. As drogas adicionais preferidas incluem corticosteróides antieméticos tais como a dexametasona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

As composições do invento podem ser administradas na cavidade nasal numa qualquer forma adequada. Por exemplo, as soluções do invento podem ser administradas na cavidade nasal na forma de gotas ou de um spray e os pós do invento podem ser administrados sob a forma de aerossol.

Um método preferido para a administração de soluções do invento é utilizando um dispositivo pulverizador. Os dispositivos pulverizadores podem ser sistemas de dose única (“unitária") ou de doses múltiplas, por exemplo compreendendo uma garrafa, bomba e actuador, e encontram-se disponíveis em várias fontes comerciais, incluindo Pfeiffer (Alemanha), Valois (França), Calmar (Alemanha), Ursatech (Alemanha) , Bespak (Reino Unido) e Becton-Dickinson (EUA) . Os dispositivos pulverizadores electrostáticos, tais como os 11 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ descritos em US 5655517, também se adequam à administraçao intranasal das soluções do invento.

Para um dispositivo pulverizador, o volume típico de líquido dispensado numa única actuação de pulverização é de 0,01 a 0,14 ml, por exemplo de 0,05 a 0,14 ml, tal como 0,1 ml. É uma proposta prática administrar até cerca de 0,2 ml em cada narina (i.e. duas pulverizações χ 0,1 ml) para proporcionar a dose terapêutica de droga, embora o regime de dosagem mais aceitável seja uma pulverização num ou nas duas narinas. Com base na administração de uma dose de granisetron de 2 mg (expressa na forma de base livre) como um total de uma ou duas pulverizações de 0,1 ml, a concentração de droga é preferencialmente de cerca de 11 a cerca de 22 mg/ml de cloridrato de granisetron. Obviamente, podem ser administrados menores volumes de pulverizado (ou maiores doses de droga) se existir um aumento correspondente na concentração de droga i.e. uma dose de 2 mg pode ser administrada como uma única pulverização de 0,05 ml de uma solução de 45 mg/ml de cloridrato de granisetron.

As formulações em pó do presente invento são administradas preferencialmente ao pacinte na forma de aerossol, onde é utilizada a energia de inalação do paciente (inspiração) para transformar o pó em aerossol para o interior da cavidade nasal ou onde o próprio dispositivo fornece a energia necessária à formação do aerossol, tal como via ar comprimido. Um exemplo do primeiro dispositivo é fabricado por Pfeiffer e um exemplo do último é o "Monopowder" fabricado por Valois. 0 presente invento proporciona também um dispositivo de entrega de droga por via nasal ou um cartuxo de dose para utilizar num dispositivo de entrega por via nasal carregado com uma composição como a definida anteriormente. O presente invento proporciona também processos para a preparação de composições do invento. O processo para a preparação de soluções do invento compreende misturar os componentes num solvente adequado tal como a água. As composições em pó podem ser preparadas usando métodos conhecidos na arte. 12

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As composições do presente invento possuem propriedades antieméticas e podem ser utilizadas no tratamento e/ou prevenção de náuseas e/ou vómitos, em particular os que surgem durante a quimioterapia, radioterapia de cancros e após cirurgia. Deste modo, o presente invento proporciona um método para a administração de granisetron a um paciente que dele necessite, por exemplo para a prevenção ou tratamento das condições anteriormente apresentadas, que compreende a administração intranasal ao paciente de uma composição como se definiu anteriormente. 0 presente invento proporciona também a utilização de granisetron ou de um seu sal no fabrico de um medicamento para administração nasal a um paciente que dele necessite. Esse medicamento pode possuir propriedades antieméticas e pode ser utilizado no tratamento e/ou prevenção de náuseas e/ou vómitos.

Nas Figuras: A Figura 1 mostra as curvas de concentração no plasma após a administração intravenosa e intranasal de formulações de granisetron a ovinos. 0 invento é ilustrado pelos exemplos não limitantes que se seguem.

Exemplo 1

Solução intranasal contendo 20 mg/ml de granisetron (não reivindicado)

Pesaram-se 4,468 g de cloridrato de granisetron (ZMC, Hangzhou, China) para um balão volumétrico de 100 ml e adicionaram-se 90 ml de água para injecção (Baxter, Thetford, Reino Unido). Agitou-se o conteúdo do balão até a droga se dissolver e depois perfez-se o volume com água. Isso produziu uma solução de reserva contendo 40 mg/ml de granisetron (base).

Pesaram-se 40 mg de hidróxido de sódio (Fisher, Loughborough, Reino Unido) para um balão volumétrico de 100 ml e adicionaram-se 90 ml de água para injecção. 13 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

Agitou-se ο conteúdo do balão até o hidróxido de sódio se dissolver e depois perfez-se o volume com água. Isso produziu uma solução de hidróxido de sódio 0,01 M.

Pesaram-se 300 mg de solução de cloreto de benzalcónio a 50% (Albright & Wilson, Whitehaven, Reino Unido) para um balão volumétrico de 10 ml e adicionaram-se 8 ml de água para injecção. Agitou-se o conteúdo do balão para dispersar o cloreto de benzalcónio e depois perfez-se o volume com água. Isso produziu uma solução de reserva contendo 15 mg/ml de cloreto de benzalcónio.

Utilizando uma pipeta, dispensaram-se 12,5 ml da solução de reserva de 40 mg/ml de granisetron para um balão volumétrico de 25 ml. Ao balão, adicionaram-se 8 ml de água para injecção e 0,25 ml de solução a 15 mg/ml de cloreto de benzalcónio. Adicionaram-se 170 mg de cloreto de sódio (Sigma, Poole, Reino Unido) ao balão e agitou-se até se dissolver. Ajustou-se o pH da solução para 5,0 por adição de solução 0,01 M de hidróxido de sódio. Perfez-se o volume do conteúdo do balão com água. O pH final foi 5,25 e a osmolalidade foi 0,304 osmol/kg. Analisou-se a solução por HPLC quanto ao teor de granisetron. O teor testado foi 20,2 mg/ml.

Exemplo 2

Solução intranasal contendo 20 mg/ml de granisetron e 5 mg/ml de glutamato de quitosano

Pesaram-se 250 mg de glutamato de quitosano (Protasan UPG213, NovaMatrix, Drammen, Noruega) para um balão volumétrico de 50 ml. Ao balão, adicionaram-se 25 ml da solução de reserva de granisetron a 40 mg/ml (preparada no

Exemplo 1) e 15 ml de água para injecção. Agitou-se o conteúdo do balão até o quitosano se dissolver.

Adicionaram-se 0,5 ml da solução de reserva de cloreto de benzalcónio a 15 mg/ml (Exemplo 1) e 0,327 g de cloreto de sódio ao balão contendo quitosano e granisetron e agitou-se o conteúdo até se dissolverem. Perfez-se o volume do conteúdo com água e mediu-se o pH, a osmolalidade e o teor de granisetron (HPLC) . O pH foi 4,85, a osmolalidade foi 0,303 osmol/kg e o teor de granisetron foi 20,0 mg/ml. 14

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Exemplo 3

Desempenho farmacocinético de formulações intranasais de granisetron em ovinos

Avaliou-se o desempenho farmacocinético das soluções intranasais de granisetron descritas nos Exemplos 1 e 2 em ovinos. Com o objectivo de determinar a biodisponibilidade absoluta das doses intranasais, administrou-se uma injecção intravenosa de granisetron. 0 produto injectável continha 1 mg/ml de granisetron (injecção Kytril®, Roche, Welwyn, Reino Unido).

Utilizou-se um grupo de cinco ovinos femeas, pesando cada um cerca de 35 kg. Administraram-se as formulações numa concepção aleatória cruzada. Administrou-se cada formulação intranasal numa dose de granisetron de 8 mg. Proporcionou-se esta dose através da administração de 0,4 ml de cada formulação por meio de um dispositivo pulverizador, sendo o volume de dose igualmente dividida pelas duas narinas. As formulações foram bem toleradas pelos ovinos, conforme se mediu pela frequência com que resfolgaram e espirraram após a dosagem. Para a dose intravenosa, administraram-se 2 ml de injecção Kytril® (i.e., 2 mg de granisetron) sob a forma de injecção de bolus.

Colheram-se amostras de sangue durante um período de 360 minutos após a toma e separou-se o plasma. Isolou-se o granisetron das amostras de plasma por extracção de fase sólida e quantificou-se por um método de HPLC (detecção por fluorescência). Calcularam-se os parâmetros farmacocinéticos a partir dos dados do plasma.

No Quadro 1 encontra-se um resumo dos parâmetros farmacocinéticos. Na Figura 1 proporcionam-se as curvas de concentração no plasma em função do tempo. 15 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

Quadro 1

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos após a administração de doses de granisetron por via intranasal e injecção IV a ovinos (média, n=5 [desvio padrão])

Grupo de toma Tmax (min) Cmax (ng/ml) Biodisponibilidade absoluta (%) Solução nasal (Exemplo 1) 14 [2] 19 [4] 48 [8] Solução nasal + 5 mg/ml de quitosano (Exemplo 2) 8 [3] 26 [4] 50 [12] Injecção IV (Kytril®) 0 [0] 54 [15] 100 0 granisetron foi bem absorvido por via intranasal em ovinos, com uma biodisponibilidade em relação à injecção intravenosa de cerca de 50%. O pico de concetração no plasma (Cmax) foi superior para as soluções que continham quitosano e esse foi atingido mais rapidamente (Tmax) . Em termos estatísticos, Tmax foi significativamente diferente (p<0,05) entre os dois grupos de toma nasal.

Exemplo 4

Solução intranasal contendo 50 mg/ml de granisetron (não reivindicado)

Pesaram-se 279,3 mg de cloridrato de granisetron (= 250 mg de base granisetron) para um balão volumétrico de 5 ml e adicionaram-se 4 ml de água. Agitou-se o conteúdo do balão até a droga se ter dissolvido. À solução de granisetron adicionaram-se 17,5 mg de cloreto de sódio (Sigma), 1 mg de propilparabeno (Laboratórios Nipa, Reino Unido) e 25 μΐ de álcool feniletílico (R.C. Treatt, Reino Unido) e agitou-se o conteúdo do balão até se dissolverem todos os componentes. Ao balão, adicionaram-se 160 μΐ de solução 0,01 M de hidróxido de sódio e perfez-se o volume do conteúdo com água. A solução tinha um pH de 5,5 e tinha uma osmolalidade de 0,344 osmol/kg.

Exemplo 5

Solução intranasal contendo 20 mg/ml de granisetron em tampão de pH 5 (não reivindicado) 16 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

Dissolveram-se 0,9073 g de di-hidrogeno-ortofosfato de potássio (BDH, Reino Unido) em aproximadamente 90 ml de água e depois perfez-se até 100 ml num balão volumétrico (Solução A). Dissolveram-se 0,2374 g de hidrogeno- ortofosfato de dissódio (Fisher, Reino Unido) em aproximadamente 15 ml de água e depois perfez-se até 20 ml num balão volumétrico (Solução B).

Deitaram-se 49,6 ml de Solução A para um balão volumétrico de 50 ml e perfez-se o conteúdo do balão até 50 ml usando Solução B (Solução C).

Pesaram-se 112 mg de cloridrato de granisetron (= 100 mg de base de granisetron) para um balão volumétrico de 5 ml e dissolveu-se em 4 ml de Solução C. Dissolveram-se 9,3 mg de cloreto de sódio e 7,5 mg de sorbato de potássio (Sigma) numa solução de granisetron e perfez-se o volume do conteúdo do balão com Solução C. A solução final tinha um pH de 5,1 e tinha uma osmolalidade de 0,28 osmol/kg.

Exemplo 6

Solução intranasal contendo 10 mg/ml de granisetron em tampão de pH 6 (não reivindicado)

Deitaram-se 44,5 ml de Solução A (Exemplo 5) para um balão volumétrico de 50 ml e perfez-se o conteúdo do balão até aos 50 ml usando Solução B (Exemplo 5) (Solução D).

Pesaram-se 55,9 mg de cloridrato de granisetron (= 50 mg de base de granisetron) para um balão volumétrico de 5 ml e dissolveu-se em 4 ml de Solução D. Na solução de granisetron, dissolveram-se 95 mg de manitol (Roguette, França) e 50 μΐ de solução de cloreto de benzalcónio a 15 mg/ml (Exemplo 1) e perfez-se o conteúdo do balão até ao volume com Solução D. A solução final tinha um pH de 5,9 e possuía uma osmolalidade de 0,29 osmol/kg. 17 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

Exemplo 7

Mistura em pó compreendendo cloridrato de granisetron e glutamato de quitosano

Pesaram-se 2,24 g de cloridrato de granisetron, 5 g de glutamato de quitosano (Protasan UPG213, NovaMatrix, Noruega) e 2,76 g de lactose (InhaLact) 120, Meggle, Alemanha) para uma garrafa de vidro. Prende-se uma tampa à garrafa, que se coloca numa misturadora Turbula T2C (Willy Bachofen, Basel, Suíça). Mistura-se o conteúdo da garrafa no nível 2 de velocidade durante 30 minutos. Num dispositivo pulverizador nasal Monopowder (Valois, Marly-le-Roi,

França), coloca-se uma amostra de 10 mg da mistura em pó. Quando actuado, este dispositivo entregará 10 mg de pó, o equivalente a 2 mg de granisetron.

Exemplo 8

Solução a 20 mg/ml de granisetron em tampão pH 5 de ácido cítrico/ fosfato de sódio (não reivindicado)

Dissolveram-se 0,210 g de ácido cítrico (Fisher Scientific, Loughborough, Reino Unido) em aproximadamente 9 ml de água e depois perfez-se até 10 ml num balão volumétrico para produzir a Solução 1.

Dissolveram-se 0,356 g de di-hidrato de hidrogeno-ortofosfato de dissódio (Fisher Scientific) em aproximadamente 9 ml de água e depois perfez-se até 10 ml num balão volumétrico para produzir a Solução 2.

Deitaram-se 5 ml de Solução 1 para um balão volumétrico de 10 ml e perfez-se o conteúdo do balão até 10 ml usando Solução 2 para produzir a Solução 3.

Dissolveram-se 0,224 g de cloridrato de granisetron (Hisun, Zhejiang, China) em aproximadamente 4 ml de água e depois perfez-se até 5 ml num balão volumétrico. Isto produziu uma solução de reserva contendo 40 mg/ml de granisetron (base). 18 ΕΡ 1 696 911/ΡΤ

Usando uma pipeta, deitaram-se 2,5 ml de solução de reserva de granisetron a 40 mg/ml para um balão volumétrico de 5 ml. Ao balão, adicionaram-se 1,5 ml de Solução 3 e 0,05 ml de solução de cloreto de benzalcónio a 15 mg/ml. Adicionaram-se 7, 7 mg de cloreto de sódio (Mallinckrodt, EUA) ao balão e agitou-se até se dissolver. Perfez-se o volume do conteúdo do balão com Solução 3. O pH final foi 4,93 e a osmolalidade foi 0,293 osmol/kg.

Lisboa, 2010-04-22

Claims (21)

1. ΕΡ 1 696 911/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição para entrega por via nasal, que compreende granisetron ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e quitosano, um seu sal, um seu derivado ou um sal de um seu derivado.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1 na forma de uma solução ou de um pó.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2 na forma de uma solução aquosa.
4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que compreende um sal de granisetron seleccionado a partir dos sais cloridrato, mesilato, citrato, nitrato, lactato, maleato, tartrato, fosfato, succinato, fumarato e gluconato.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o sal é o sal cloridrato.
6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que está sob a forma de uma solução e que compreende de 0,2 a 150 mg/ml de granisetron (expresso na forma de base livre).
7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, que compreende de 1 a 100 mg/ml de granisetron (expresso na forma de base livre).
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que possui uma osmolalidade de 0,15 a 0,45 osmol/kg.
9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que possui um pH de 4,0 a 7,0.
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende de 0,5 a 50 mg/ml de quitosano. ΕΡ 1 696 911/ΡΤ 2/3
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, que é uma solução aquosa e compreende de 1 a 112 mg/ml de cloridrato de granisetron e de 2 a 10 mg/ml de glutamato de quitosano.
12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e de 4 a 10, na forma de uma solução não aquosa.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, que compreende pelo menos um de etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicofurol, benzoato de benzilo e um derivado de polietileno e óleo de ricinio.
14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e de 4 a 10, na forma de pó.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o pó contém grânulos ou microsferas.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 14 ou 15, que compreende 30 a 70% em peso de granisetron (expresso na forma de base livre).
17. 17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, para administração por via nasal a um paciente que dela necessite.
18. 18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, para utilização no tratamento ou prevenção de náuseas e/ou vómitos.
19. 19. Utilização de grasinetron ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de quitosano, um sal, um derivado ou um sal de um seu derivado, no fabrico de um medicamento para administrar por via nasal a um paciente que dele necessite.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de náuseas e/ou vómitos. ΕΡ 1 696 911/ΡΤ 3/3 ou de uma de
21. 21. Dispositivo para a entrega de drogas por via nasal um cartuxo de dosagem para utilização num dispositivo entrega de drogas por via nasal que compreende composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18. Lisboa, 2010-04-22