CN102600073A - 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法 - Google Patents

以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及到一种以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法。所述制剂包括：(1)活性化合物：氟维司群或其衍生物，其在制剂中的含量为10mg/ml-170mg/ml，(2)助溶剂：乳酸酯类化合物，其含量为制剂总重量的5％-80％，(3)分散剂：植物油或人工合成油(脂)酯，(4)镇痛剂，以及(5)任选的抗氧化剂。

Description

以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法
技术领域
本申请属于药物油性注射制剂领域，涉及到一类以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法，该类药物可用于绝经期后的妇女乳腺癌方面的治疗。
背景技术
目前，乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤之一，其主要呈现以下两个特点。第一，人们生存环境污染日益严重，乳腺癌发病率呈显著性上升趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位；其次，随着现代化的诊疗技术的普遍应用，使得越来越多的乳腺癌患者在病发早期能够被及时发现，并采用先进的治疗方法延长乳腺癌患者生存周期从而使得死亡率明显下降。乳腺癌治疗方法历经百年的探索与发展，到目前为止，临床乳腺癌治疗主要有四种方式：分别为手术、放疗、化疗、内分泌治疗(手术疗法与药物治疗)，尤其是内分泌药物疗法的出现，使得乳腺癌治疗出现了突破性的发展。
上世纪70年代，三苯氧胺的上市奠定了乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑，90年代第三代芳香化酶抑制剂(AIs)的出现使乳腺癌内分泌药物治疗跨入一个新时代。目前临床常用的治疗药物有：三苯氧胺(TAM)、托瑞米芬(TOR)、雷络昔芬(raloxifene)、阿那曲唑(anastrozole，rimidex)、来曲唑(letrozole，femara)、依西美坦(exemestane，aromasin)及雌激素抑制剂氟维司群(fulvestrant)与其相关衍生物，氟维司群更是其中优秀代表，它是首个完成完整临床试验的单纯抗雌激素类药物，与受体(ER)的亲和力较TAM强100倍且无弱雌激素作用，该药于02年4月获得美国FDA批准，07年瑞士学者Perey等报道了SGCCRT II期试验结果，其认为氟维司群与依西美坦分别作为替代药物治疗一线非类固醇类药物治疗失败后的进展期乳腺癌患者(绝经后)的总有效率(37％vs28％)、临床获益率(CBR)和副作用方面无显著性差异。这表明，氟维司群可作为一线非类固醇类药物治疗失败后的进展期乳腺癌患者(绝经后)的治疗药物。目前，临床上应用的氟维司群注射制剂为阿斯利康公司研制，商品名为FASLODEX，2010年其进入国内市场。该配方主要以乙醇和苯甲醇为助溶剂，以苯甲酸苄酯与蓖麻油为分散剂，临床使用不良反应较多。
乳酸酯类化合物主要是由乳酸和含羟基化合物反应生成的酯类物质，目前可用于制药业的液态化合物主要包括乳酸乙酯(ethyl lactate)、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸异戊酯，其中乳酸乙酯因刺激性最小而常用。
乳酸乙酯，又名α-羟基丙酸乙酯，无色透明液体，分子式C5H10O3，是一种重要的药品生产原料，乳酸乙酯具有无毒、溶解性好、不挥发、有果香味、易可生物降解并溶于水、醇、醚、酮以及部分油脂(酯)类物质中，是目前制药业上广泛使用的有毒溶剂(卤代类、醚类)的替代品，在传统制药业中，乳酸乙酯可用作压制药片的润滑剂、心得静药物中间体，也可用于透皮制剂和注射制剂(《最新国家药用辅料标准手册》，主编：萧三贯，2006年出版，590页)。因此，乳酸乙酯在医药制造业中具有较高的开发价值，是具有很好应用前景的“绿色溶剂”，本发明主要是以乳酸酯类为氟维司群或其相应衍生物的助溶剂来进行其肌肉注射油性制剂的开发。
发明内容
本发明目的在于提供一类以乳酸酯类物质为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂的配方。
本发明目的在于提供一类以乳酸酯类物质为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂制备方法。
本发明目的还在于提供该类制剂的大鼠药代动力学特征。
本发明的制剂包括：(1)目标化合物：氟维司群或其相关衍生物；(2)助溶剂：乳酸酯类物质；(3)镇痛剂；(4)分散剂；以及任选的(5)抗氧化剂。
具体的：本发明的制剂包括以下成分：
Figure BDA0000149324510000021
其中，本发明所述氟维司群或其衍生物结构如下：
Figure BDA0000149324510000022
1)R1和R2可以同时为-OH；
2)R1和R2也可以是一个为-H、-O-CO-R、-CO-R或者-O-R，另一个必须为-OH。
本发明中所述氟维司群或其衍生物可以是上面其中一种或它们的混合物，配方中优选氟维司群(即R1和R2可以同时为-OH)。
本发明中所述助溶剂主要是乳酸酯类物质，其基本结构如下：
Figure BDA0000149324510000031
R3可以是含不同碳链长度的烷基(如-CH3，-C2H5，-C3H7等)，也可以是含有双键、三键、苯环、羟基、羰基的取代基团。
本发明中的助溶剂可以是它们中的一个、两个或两个以上的混合物，研究中优选于乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯中的一个、两个或两个以上的混合物，最优选乳酸乙酯。
本发明中所述镇痛剂，选自：苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物，优选于苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)的一种、两种或两种以上的混合物，最优选于苯甲醇、三氯叔丁醇、罗哌卡因(游离碱)的一种、两种或两种以上的混合物。
本发明中所述分散剂，选自：
1)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)中的一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；
2)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)中的一种、两种或者多种混合物与其它油脂(酯)类(精制后供注射用)一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物，其它油脂(酯)类为大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、油酸及油酸酯类。
优选的，本发明的分散剂为：
1)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)中的一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；
2)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或多种混合物与其它油脂(酯)类(精制后供注射用)类一种、两种或多种以上以任意比进行混合的混合物，其它油脂类包含有大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、芝麻油。
优选的，本发明的制剂配方组成为：
进一步优选的，本发明的制剂配方组成为：
Figure BDA0000149324510000042
具体的，本发明的制剂配方组成为：
1)
Figure BDA0000149324510000043
Figure BDA0000149324510000051
2)
Figure BDA0000149324510000052
3)
4)
5)
6)
7)
Figure BDA0000149324510000057
注：所述混合油是指蓖麻油和大豆油(体积比：1∶1)的混合物。
8)
Figure BDA0000149324510000061
注：所述混合油是指蓖麻油和大豆油(体积比：1∶1)的混合物。
9)
Figure BDA0000149324510000062
注：所述混合油是指蓖麻油和花生油(体积比：1∶1)的混合物。
10)
Figure BDA0000149324510000063
注：所述混合油是指蓖麻油和芝麻油(体积比：1∶1)的混合物。
11)
Figure BDA0000149324510000064
12)
Figure BDA0000149324510000065
13)
Figure BDA0000149324510000071
注：所述混合油是指蓖麻油和大豆油(体积比：1∶1)的混合物。
本发明还提供了本发明制剂的制备方法，包括以下步骤：
方法一：
A制剂制备：将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液1，将抗氧剂(可选)，镇痛剂添加到一定量分散剂(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)中。超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液1中，利用分散剂最终定容至1ml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；
B无菌分装：将制备好的药液在无菌条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
方法二：
A无菌制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、抗氧剂(可选)、镇痛剂中的溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌；分散剂(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)在180℃干热灭菌或0.22um有机膜/尼龙膜过滤除菌，将无菌含药乳酸酯类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；
B制剂分装：将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
方法三：
A制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物、抗氧剂(可选)、镇痛剂溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，添加植物油(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)至1ml。超声或涡旋30min混溶；
B无菌分装：将制备好的药液在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
优选的，本发明的制备方法包括以下步骤：
A制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物、抗氧剂(可选)、镇痛剂溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，添加植物油(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)至1ml。超声或涡旋30min混溶；
B无菌分装：将制备好的药液在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
制备方法中所示可选抗氧化剂可以是：维生素A酯类化合物、维生素E酯类化合物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯的一种、两种或两种以上的混合物。
本发明所述制剂为注射用药物制剂。
本发明所述制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
本发明氟维司群油性制剂具有以下特点：
1本发明首次提出了将乳酸酯类物质作为助溶剂用于抗乳腺癌药物氟维司群的肌肉注射剂制备中，同时进行该类制剂的大鼠药代动力学研究。
2本发明首次提出将蓖麻油及蓖麻油相关衍生物(主要包括聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)作为分散剂与其它油脂(酯)包括大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、芝麻油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、油酸及油酸酯类衍生物。解决了大豆油等其它油脂(酯)难以单独作为分散剂用于氟维司群油性制剂的难点。
3本发明经体外助溶剂筛选实验，体外溶剂混溶性试验，体外药物溶解稳定性(4℃)筛选实验，动物局部注射给药刺激性实验，黏度考察实验，动物体内动力学实验，综合分析筛选配方。
4本发明将乳酸酯类，特别是乳酸乙酯作为溶剂应用于氟维司群油性制剂的制备中，乳酸乙酯是医药行业是极具开发价值和应用前景的“绿色溶剂”，其降解产物体内已存在或易代谢，当药物制剂中乳酸乙酯含量为20％-50％时，动物实验药动学研究显示：其成品制剂具有释放速度快，释放持续时间长的特点，此外，乳酸乙酯体内降解缓慢，和乙醇相比较刺激性降低，有利于提高临床患者的顺应性。
5本发明首次提出将三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素及其衍生物、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物作为镇痛剂应用于氟维司群油性制剂。
6本发明的氟维司群油性制剂在分散剂(蓖麻油或蓖麻油衍生物的一种、两种或两种以上的混合物)不低于50％的情况下，单位体积含药量可达到100mg/ml，依照体重给药时，可明显降低给药体积且释药时间不缩短，临床患者顺应性可明显提高。
7本发明的各种不同氟维司群制剂可由本领域的技术人员，按照药学上的常规方法和常规仪器进行制备，制剂工艺简单易操作。
附图说明
图1：血药浓度随时间变化曲线图
图2：血药浓度随时间变化曲线图
具体实施方式
通过下列实验例和实施例进一步说明本发明，但不起到限制作用
实验例1  氟维司群在部分溶剂中的溶解性试验
实验仪器与药品
涡旋混合器、超声波清洗机、磁力搅拌仪、高效液相色谱仪，不同规格手动移液器及配套吸嘴、吸嘴盒，7ml西林瓶、配套瓶塞、铝盖，液氮瓶及相应除菌装置，蒸汽除菌压力锅。
氟维司群原料药，西安力邦制药有限公司制药二厂提供，批号：080701；大豆油，西安力邦制药有限公司制药一厂提供；玉米油，华北制药康欣有限公司，批号：081002；乳酸乙酯，国药集团化学试剂有限公司，批号：T20071109；乳酸丁酯，国药集团化学试剂有限公司；苯甲酸苄酯，上海三爱思试剂有限公司，批号：20030109；油酸乙酯，上海飞祥化工厂；三乙酸甘油酯，国药集团化学试剂有限公司，批号：F20100202；蓖麻油，成都科龙化工试剂厂，批号：20061228；芝麻油，西安香正食品工业有限公司，批号：20110701。
取7ml西林瓶5个，分别精密称取氟维司群原料药适量，分别加入乳酸乙酯、乳酸丁酯、乳酸苯甲酯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯0.2-0.5ml，观察药物溶解情况，若溶解完全，则继续添加药物至饱和状态，充入氮气，避光密闭放置1-2天至溶解-沉淀达到平衡，以无水乙醇作为稀释剂配制待试样品，高效液相检测待试样品中的含量，计算氟维司群原料药在不同溶剂中的溶解度，结果如表1。
表1氟维司群原料药在不同溶媒中的溶解度(25℃)
Figure BDA0000149324510000101
实验结果显示：氟维司群在乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙酸乙酯中的溶解度均超过100mg/ml，其中乳酸乙酯溶解性最好，乳酸丁酯次之，乙酸乙酯再次之，且乳酸乙酯与乳酸丁酯、乙酸乙酯相比较，刺激性较轻，因此本发明中主要以乳酸乙酯为氟维司群助溶剂进行研究。
实验例2  体外配方混溶性试验
将乳酸乙酯分别与油酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、芝麻油、大豆油、玉米油、橄榄油进行混溶，观察相互混溶情况，具体方法为：1)取7ml西林瓶8个，分别加入乳酸乙酯0.50ml，再分别添加油酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、芝麻油、大豆油、玉米油、橄榄油0.50ml进行混合，涡旋5分钟混匀，静止10分钟，观察不同溶剂相互混溶情况并记录；2)取7ml西林瓶7个，分别加入芝麻油、大豆油、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯各0.30ml，再依次各添加蓖麻油0.30ml，乳酸乙酯0.30ml进行混合，涡旋5分钟混匀，静止10分钟，观察不同溶剂相互混溶情况并记录。
表2乳酸乙酯与不同溶剂相互混溶观察结果统计
Figure BDA0000149324510000111
表3乳酸乙酯与不同混合油相互混溶观察结果统计
Figure BDA0000149324510000112
注：混合油1为油酸乙酯与蓖麻油1∶1混合；混合油2为苯甲酸苄酯与蓖麻油1∶1混合；混合油3为三乙酸甘油酯与蓖麻油1∶1混合；混合油4为芝麻油与蓖麻油1∶1混合；混合油5为玉米油与蓖麻油1∶1混合；混合油6为橄榄油与蓖麻油1∶1混合；混合油7为大豆油与与蓖麻油1∶1混合。
实验结果显示：油酸乙酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油均可与乳酸乙酯相混溶，蓖麻油与油酸乙酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油之一的混合物均可与乳酸乙酯相混溶。
实验例3  药物制剂体外稳定性实验(4℃)
在实验例2的基础上，进行氟维司群(4℃)溶解稳定性测定，具体过程为精密称取一定量的氟维司群原料药，氮气保护下依照实验例2中优选的溶剂，先添加助溶剂溶解，后依次添加镇痛剂、分散剂，填充氮气后密封，制备好后2小时常温观察制剂澄明度，将无沉淀制剂选出在4-6℃保存1-2天，继续观察制剂澄明度，筛选出无沉淀制剂，具体配方如下：
表4部分较优缓释空白制剂组合统计
Figure BDA0000149324510000113
注：所述混合油是指蓖麻油和大豆油的混合物
表5以乳酸乙酯为助溶剂的氟维司群油性制剂(4℃)稳定性实验部分优选配方统计
Figure BDA0000149324510000121
Figure BDA0000149324510000131
实验例4  黏度考察实验
参照实验例2、3筛选出较优配方，进行体外黏度考察实验，具体为：量取本发明氟维司群油性制剂(依照下表具体配方进行制备)和市场化的氟维司群制剂(依照说明书配方进行配制)各10ml，利用NDJ-1旋转式粘度仪测试制剂粘性，各样品共测试6次，求其平均值并进行统计，同时利用5ml注射器(含0.7mm针)的顺针性测试，实验温度为25℃，具体结果如下表：
表6不同浓度氟维司群油性制剂黏度考察实验组方设计
Figure BDA0000149324510000132
表7氟维司群油性制剂黏度考察实验结果统计(
Figure BDA0000149324510000133
n＝6)
实验结果显示：本发明组方7、8、11、12和对照制剂相比较，体外黏度值明显降低，主要是由于分散剂含量较低所致，其余各发明组方黏度值和对照制剂相近，利用5ml注射器(含0.7mm针)的测试顺针性，效果良好。
实验例5  动物肌肉注射局部刺激性研究
参照实验例3、4的试验结果，选出本发明不同浓度氟维司群油性制剂代表配方(具体见表7)进行动物肌肉注射局部刺激性研究，选取雌性新西兰白兔(或日本大耳白兔)78只，体重2.0kg-2.5kg，实验环境下适应性饲养2-3d后，所有动物左右后肢均先剃毛，后用脱毛剂脱毛处理，次日按照体重随机分为13组，每组6只，依照分组情况，各组动物左侧后肢股二头肌注射生理盐水1.2ml，右侧后肢股二头肌注射本发明制剂1.2ml，给药后1h观测动物反应及给药部位情况并记录，24h后观测动物反应及给药部位情况并做记录，48h观测动物反应及给药部位情况并记录，随后处死动物，剖取注射部位股二头肌，纵向切开，肉眼观察注射局部刺激反应，并进行病理组织学检查，肉眼观察结果依照表8进行评分。
表8刺激性实验优选组方统计
Figure BDA0000149324510000141
表9肌肉注射局部刺激反应评分标准
Figure BDA0000149324510000142
Figure BDA0000149324510000151
表10氟维司群油性制剂动物肌注局部刺激性实验结果统计(
Figure BDA0000149324510000152
n＝6)
Figure BDA0000149324510000153
实验结果显示：不同配方氟维司群油性制剂动物局部肌注，组方6、12刺激性评分值明显高于对照处方，组方5、11与对照处方刺激性评分结果相近，其余各组方刺激性评分值均低于对照组方，实验结果可反映，三乙酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、大豆油、蓖麻油、芝麻油、玉米油等肌肉注射刺激性较小，乳酸乙酯肌注后有一定的刺激作用并呈现量效关系，乳酸乙酯含量小于50％时刺激性较轻，当乳酸乙酯含量高于50％时，局部肌肉注射刺激性明显增加。
实验例9  动物体内药物动力学实验一
SD大鼠，雌性，70只，体重200-220g，适应性饲养2-3天后，随机分为7组，每组10只，具体名称及配方如下所示，依照分组设计，每组各只大鼠后右肢腓肠肌外侧深部注射相应组方溶液0.2ml(各组大鼠体重均按照200g计算给药)，注射后轻压给药部位1-2min以防止药液外流。给药后记录给药时间，分别与给药前和给药后2h、6h、1d、3d、7d、14d、21d、28d、31d，眼眶静脉取血0.3ml于肝素化的试管中，3500rpm离心10min，定量取血清0.1ml，利用LS-MS-MS测定血样中氟维司群浓度，具体数值如下，血药浓度随时间变化曲线如附图1所示。
表11：动物体内药物动力学实验分组设计(一)
Figure BDA0000149324510000161
表12：肌注不同配方氟维司群制剂时大鼠体内不同时间点的血药浓度统计(
Figure BDA0000149324510000162
n＝10)
Figure BDA0000149324510000163
实验结果显示：氟维司群油性制剂各组方给药后均显示较好的缓释作用，肌肉注射给药后31d时，所测的的血药浓度仍在有效血药浓度之上。本发明配方1、2和对照制剂相比较，药物动力学曲线特征比较相近，本发明配方3和和对照制剂相比较，各时间点血药浓度值均有一定的升高，给药后31d血药浓度值为对照制剂的2-3倍，呈现良好的缓释作用。
实验例10  动物体内药物动力学实验二
SD大鼠，雌性，30只，体重200-220g，适应性饲养2-3天后，随机分为3组，每组10只，具体名称及配方如表13所示，依照分组设计，每组各只大鼠给药量为50mg/kg，依照大鼠实际体重计算给药体积，给药方式为大鼠后右肢腓肠肌外侧深部缓慢注射，注射后轻压给药部位1-2min以防止药液外流。给药后记录给药时间，分别与给药前和给药后2h、6h、1d、3d、7d、14d、21d、28d、31d，眼眶静脉取血0.3ml于肝素化的试管中，3500rpm离心10min，定量取血清0.1ml，利用LS-MS-MS测定血样中氟维司群浓度，具体数值如下，血药浓度随时间变化曲线如附图2所示。
表13：动物体内药物动力学实验分组设计二
Figure BDA0000149324510000164
Figure BDA0000149324510000171
表14肌注不同配方氟维司群制剂时大鼠体内不同时间点的血药浓度统计二(
Figure BDA0000149324510000172
n＝10)
Figure BDA0000149324510000173
实验结果显示：配方1、2给药后31d时间里均表现良好的缓释作用，配方2与对照制剂相比较，肌肉注射给药后12h后的血药浓度明显增高并呈现显著性差异(P＜0.01)，达峰时间约在给药后24h，与对照制剂(达峰时间72h)相比较提前约48h。给药后31d，配方2血药浓度为11.40ng/ml，与对照制剂相比较明显增高且有显著性差异(P＜0.05)。配方1血药浓度曲线特征与对照制剂相仿。
实例1
配方：
Figure BDA0000149324510000174
将10mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇3mg、维生素E醋酸酯(可选)3mg、溶解于0.05ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加三乙酸甘油酯0.35ml，涡旋混匀，再添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋30min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例2
配方：
Figure BDA0000149324510000181
将170mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例3
配方：
Figure BDA0000149324510000182
将25mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇3mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.15ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加油酸乙酯0.25ml，涡旋混匀，再添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例4
配方：
Figure BDA0000149324510000191
将60mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.30ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例5
配方：
Figure BDA0000149324510000192
将100mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例6
配方：
将50mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.25ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例7
配方：
Figure BDA0000149324510000201
将50mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.35ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例8
配方：
Figure BDA0000149324510000202
将50mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.35ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例9
配方：
Figure BDA0000149324510000211
将50mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.35ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例10
配方：
Figure BDA0000149324510000212
将70mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例11
配方：
Figure BDA0000149324510000213
Figure BDA0000149324510000221
将70mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例12
配方：
Figure BDA0000149324510000222
将70mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例13
配方：
Figure BDA0000149324510000223
将110mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例14
配方：
Figure BDA0000149324510000231
将110mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例15
配方：
将110mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的乳酸乙酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例16
配方：
Figure BDA0000149324510000233
Figure BDA0000149324510000241
将50mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、三乙酸甘油酯0.10ml、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.30ml的乳酸丁酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例17
配方：
Figure BDA0000149324510000242
将75mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.40ml的乳酸丁酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。
实例18
配方：
Figure BDA0000149324510000243
将45mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.40ml的乳酸丁酯溶剂中，超声或涡旋30min助溶，待药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

Claims (16)

1.一种氟维司群或其衍生物的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群或其衍生物10-170mg，
(b)乳酸酯类化合物0.05-0.80ml，
(c)镇痛剂3-5mg/30-50μl，
(d)分散剂加至1ml，
其中所述氟维司群或其衍生物具有下述结构：
Figure FDA0000149324500000011
其中：
1)R1和R同时为-OH；
2)R1和R2是一个为-H、-O-CO-R、-CO-R或者-O-R，另一个必须为-OH；制剂中可以使用氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的油性制剂其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群或其衍生物25-100mg，
(b)乳酸酯类化合物0.15-0.50ml，
(c)镇痛剂3-5mg/30-50μl，
(d)分散剂，加至1ml。
3.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，所述乳酸酯类化合物具有下述结构：
Figure FDA0000149324500000012
其中，R3是含不同碳链长度的烷基，或者含有双键、三键、苯环、羟基、羰基的取代基团，在制剂中使用乳酸酯类化合物中的一个、两个或两个以上的混合物。
4.根据权利要求1或2所述制剂，其特征在于，所述镇痛剂选自：苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1或2所述制剂，其特征在于，所述分散剂选自：
1)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者两种以上以任意比进行混合的混合物；
2)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者两种以上的混合物与其它油脂(酯)类(精制后供注射用)一种、两种或者两种以上以任意比进行混合的混合物，所述其它油脂(酯)类为大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、芝麻油、棕榈油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸甘油酯类、油酸及油酸酯类。
6.根据权利要求1或2所述制剂，其特征在于，配方组成如下：
其中，所述混合油是指蓖麻油与大豆油、芝麻油、玉米油、橄榄油、花生油的一种、两种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群10mg，
(b)乳酸乙酯0.05ml，
(c)三氯叔丁醇3mg，
(d)三乙酸甘油酯0.35ml，
(e)蓖麻油加至1ml。
8.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群170mg，
(b)乳酸乙酯0.80ml，
(c)苯甲醇50μl，
(d)蓖麻油加至1ml。
9.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群25mg，
(b)乳酸乙酯0.15ml，
(c)三氯叔丁醇3mg，
(d)油酸乙酯0.25ml，
(e)蓖麻油加至1ml。
10.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群100mg，
(b)乳酸乙酯0.50ml，
(c)苯甲醇50μl，
(d)蓖麻油加至1ml。
11.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群60mg，
(b)乳酸乙酯0.30ml，
(c)苯甲醇50μl，
(d)蓖麻油加至1ml。
12.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群50mg，
(b)乳酸乙酯0.25ml，
(c)苯甲醇50μl，
(d)蓖麻油加至1ml
13.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：
(a)氟维司群50mg，
(b)乳酸乙酯0.35ml，
(c)三氯叔丁醇5mg，
(d)混合油加至1ml
所述混合油为体积比：1∶1蓖麻油和大豆油的混合物。
14.根据权利要求1所述油性制剂的制备方法，其特征在于包含下述步骤：
A制剂制备：将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液1，将抗氧剂(可选)，镇痛剂添加到一定量分散剂(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)中，超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液1中，利用分散剂最终定容至1ml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；
B无菌分装：将制备好的药液在无菌条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
15.根据权利要求1所述油性制剂的制备方法，其特征在于包含下述步骤：
A无菌制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、抗氧剂(可选)、镇痛剂中的溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌；分散剂(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)在180℃干热灭菌或0.22um有机膜/尼龙膜过滤除菌，将无菌含药乳酸酯类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；
B制剂分装：将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
16.根据权利要求1所述油性制剂的制备方法，其特征在于包含下述步骤：
A制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物、抗氧剂(可选)、镇痛剂溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，添加植物油(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)至1ml，超声或涡旋30min混溶；
B无菌分装：将制备好的药液在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
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