CN104936971A - 具有抗癌活性的7-α-[9-(4,4,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法 - Google Patents
具有抗癌活性的7-α-[9-(4,4,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一类氟维司群的酯类衍生物及其制备方法。这类化合物是将氟维司群中C-3、C-17位上的-OH酯化后形成的脂肪酸酯类化合物，结构如下式。
Description
具有抗癌活性的 7-ot-[9-(4, 4, 5, 5, 5-五氟戊基亚硫酰基)壬基] -雌甾 -1, 3, 5(10)-三烯 -3， 17 P-二醇的酯类衍生物及其制备方法 技术领域
本发明属医药领域，具体涉及到通式 A化合物的制备方法，具体来说， 涉及到 7-α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-五氟戊基亚硫酰基)壬基] -雌甾 -1, 3, 5(10) -三烯 -3, 17 β -二醇的酯类衍生物及其制备方法。 背景技术
7-α-[9-(4, 4, 5, 5, 5-五氟戊基亚硫酰基)壬基] -雌甾 -1 , 3, 5(10)- 三烯 -3, 17β-二醇， 别名氟维司群 (Fulvestrant), 通式如下式 B所示， 是 一类新型的雌激素受体阻断剂， 用于抗雌激素疗法治疗无效、 雌激素受体 呈阳性的绝经
式 B
乳腺癌的最大特点在于它的发生与发展， 与体内雌激素水平及其代谢 有关。 研究表明， 在许多乳腺癌患者的肿瘤细胞上均发现有雌激素受体 (ER), 且肿瘤生长受到雌激素的刺激， 因此降低雌激素的浓度， 或阻断雌 激素与其受体的结合， 可抑制肿瘤细胞的生长和繁殖， 是目前治疗乳腺癌 的主要方法之一。 氟维司群可与雌激素受体竟争性结合， 亲和力与雌二醇 相似； 其还可阻滞受体， 抑制雌激素的结合， 并激发受体发生形态改变， 降低 ER浓度而损害肿瘤细胞。 氟维司群可下调人体乳腺癌细胞中的 ER 蛋白， 将 ER下调在肿瘤细胞内， 使肿瘤的生长最小化。 由于本品不改变 已存在的肿瘤 ER状态， 不影响新的 ER产生， 因此肿瘤继续被 "程序化" 为 ER阳性， 这样本品持续发生治疗作用。 其最大的优点在于没有一般抗 雌激素类药物的部分激动作用和雌激素样活性。
现今许多商品化的氟维司群制剂， 是采用油为赋形剂的， 这主要是考 虑一下两方面原因。 一方面， 氟维司群的稳定性较差， 是一个容易降解的 药物， 其一般在 -20°C下保存， 常温下不宜太久， 否则会影响其纯度。 其降
解机理暂不清楚， 一般认为影响其稳定性的主要原因在于其 C-3位、 C-17 位的 -OH的存在。 同时 3-、 17-位的 -OH的存在， 增加了药物的极性， 增 加了药物对胃肠道的刺激， 只能做成注射剂。
另一方面， 与其他甾族化合物一样， 氟维司群具有难以配制的某些物 理性质，是一个特别亲脂的分子，水溶性极小，大约 10ng/mL。 US5183514、 CN1394141A中给出了其溶解度 (mg/mL, 25 °C) (水 0.001、 花生油 0.45、 芝 麻油 0.58, 蓖麻油 20、 Migloyl 810 3.06、 Migloyl 812 2.72 ,油酸乙酯 1.25 , 苯曱酸苄酯 6.15、 肉豆蔻酸异丙酯 0.80、 Span 85 3.79、 乙醇 >200、 苯曱醇 >200)。 可见， 即使在溶解度最大的蓖麻油中， 也不可能使氟维司群的浓 度达到临床给药要求。 因此许多上市的氟维司群制剂不但使用油作为溶 剂， 并且在其中添加了其他的赋形剂增溶， 如乙醇、 苯曱酸卞酯、 苯曱醇 等。 这样可以制备成可肌肉注射的、 含量不低于 45mg/mL的注射剂， 且 有效血浆浓度 (2.5ng/mL)可维持 2周。 但这些溶剂的加入， 增加了制剂中 药物沉淀析出的风险， 同时会引起注射部位的刺激作用。
可见， 如何在保证抑制癌细胞效果的同时， 对氟维司群进行结构上的改 进， 尤其是 C-3位和 C-17位上 -OH的改造， 使其降低对人体的刺激性， 并 且提高亲脂性， 从而更易于制成可用于人体的制剂， 是现有技术中亟待解决 的问题。 发明内容
因此，本发明的目的在于，对氟维司群结构中 C-3位和 C-17位上的 -OH 进行改进， 使其酯化成 C-17位含碳原子个数为 2至 22的酯类 (含羧基上 C) 化合物， C-3位含碳原子个数为 2至 4的酯类 (含羧基上 C)化合物， 以增加 药物的稳定性和在亲脂性溶剂中的溶解度。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
本发明提供了一种如下式 A所示的化合物，
式 A
取代基 R'选自 H、 碳原子个数为 2至 4的烷酰基和烯酰基，
取代基 R选自 H、 碳原子个数为 2至 22的烷酰基和烯酰基。
优选地,
取代基 R'为 H, 且取代基 R选自碳原子个数为 11至 22的烷酰基和 烯酰基；
优选地,
所述取代基 R选自碳原子个数为 11至 22的烷酰基，优选为十一烷酰 基、 十六烷酰基、 二十二烷酰基或 2-[ (3', 3') -二曱基 -Γ-曱基]丁基 -5- 曱基- (7, 7) -二曱基 -辛烷酰基。
优选地，
所述取代基 R选自含有 1至 6个碳碳双键、碳原子个数为 11至 22的 烯酰基， 其中， 所述碳碳双键既可以分布在主链上， 也可以分布在支链上； 优选地,
所述取代基 R选自十一碳 -2-烯酰基、 二十碳 - (5, 8, 11, 14, 17) - 五烯酰基和二十二碳 - (4, 7, 10, 13, 16, 19) -六烯酰基。
优选地,
取代基 R'选自碳原子个数为 2至 4的烷酰基时， 为乙酰基或丁酰基。 优选地,
所述取代基 R选自碳原子个数为 11至 22的烷酰基和烯酰基，优选为 2-[ (3', 3') -二曱基 -Γ-曱基]丁基 -5-曱基 - (7, 7) -二曱基-辛烷酰基或十 一碳 -2-烯酰基。
示例性地， 所述化合物可以具有如下式所示的结构， 以下示出了氟维 司群酯 I ~XI的结构式：
XI
此外， 本发明还提供了一种制备上述化合物的方法， 所述方法包括以 下步骤：
a )对式 B的化合物进行 C-17位上 -OH的酰基化： 将式 B的化合物与 碱性试剂、 有机酸、 催化剂在溶剂中在室温下搅拌， 形成反应混合物， 反 应制得式 A的化合物 C-17位上的酰基化粗产物；
式 B
b )将步骤 a ) 所得粗产物进行纯化， 除去副产物 Ν,Ν-二环基脲， 制 得式 Α的化合物 C- 17位上的酰基化纯化产品；
当根据化合物中的所述取代基 R'不为 H时， 所述方法还包括 步骤 c )将步骤 b )所制得的 C-17位上的酰基化纯化产品进行 C-3位 上的酰基化：将步骤 b )所制得的 C-17位上的酰基化纯化产品与碱性试剂、 有机酸、 催化剂在溶剂中在室温下搅拌， 反应制得式 A的化合物 C-17和 C-3位上的酰基化粗产物；
d )将步骤 c )所得粗产物进行纯化， 制得式 A的化合物的纯化产品。 其中， 在步骤 a ) 中， 所述碱性试剂选自吡啶、 2-曱基吡啶、 3-曱基吡 啶、 4-曱基吡啶、 2-乙基吡啶、 3-乙基吡啶、 4-乙基吡啶、 5-乙基吡啶、 2- 曱基 -5-乙基吡啶、 2-二曱氨基吡啶、 4-二曱氨基吡啶， 优选选自 4-二曱氨 基吡啶； 所述溶剂选自一氯曱烷、 二氯曱烷、 三氯曱烷； 所述催化剂为脱 水剂， 优选为 N, N-二环己基碳二亚胺； 所述有机酸为碳原子个数为 2至 22的烷基酸或烯酸； 在步骤 b ) 中， 所述纯化包括将步骤 a ) 所制得的粗 产物溶解在四氢呋喃或乙酸乙酯中，然后利用正己烷或正己烷-乙酸乙酯的 混和溶剂对其进行沉降、利用硅胶层析柱和 /或中性氧化铝吸附法进行分离 纯化； 在步骤 c ) 中， 所述碱性试剂选自吡啶、 2-曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 4-曱基吡啶、 2-乙基吡啶、 3-乙基吡啶、 4-乙基吡啶、 5-乙基吡啶、 2-曱基 -5-乙基吡啶、 2-二曱氨基吡啶、 4-二曱氨基吡啶， 优选选自 4-二曱氨基吡 啶； 所述溶剂选自四氢呋喃、 乙酸乙酯， 优选为四氢呋喃； 所述催化剂为 脱水剂， 优选为 N, N-二环己基碳二亚胺； 所述有机酸为碳原子个数为 2 至 4的烷基酸或烯酸； 在步骤 d ) 中， 所述纯化是利用硅胶柱层析法和乙 醇淋洗法进行的，其中，在所述硅胶柱层析法中利用正己烷-乙酸乙酯混合 溶剂进行梯度洗脱， 正己烷与乙酸乙酯的体积比为 50: 1~1 : 1 , 优选采用 40: 1/10: 1/5: 1梯度洗脱。
此外， 本发明还提供了一种包括上述式 A化合物的组合物， 其中， 所 述组合物的为油剂、 脂肪剂或微球剂。
此外， 本发明还提供了一种包括上述的式 A化合物或包括式 A化合 物的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途； 所述药物优选用于抑制 带有雌激素受体的癌细胞， 特别优选用于抑制乳腺癌细胞。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的方法， 其中， 所述方法包括向有 需要的受试者给予治疗有效量的如上所述的式 A化合物； 所述方法优选用
于抑制带有雌激素受体的癌细胞， 特别优选抑制乳腺癌细胞的方法； 优选地， 所述式 A化合物通过注射给药。
示例性地， 本发明的化合物制备成油剂后， 经皮下注射于荷人乳腺癌 MCF-7瘤的棵鼠， 考察其抑瘤率， 结果表明， 此类衍生物具有抗癌活性， 用于乳腺癌的治疗。 具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述， 给出的实施 例仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。 合成实施例
虽然下述实施例中选用的碱性试剂为 4-二曱氨基吡啶， 但应当理解， 也可将吡啶、 2-曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 4-曱基吡啶、 2-乙基吡啶、 3-乙基 吡啶、 4-乙基吡啶、 5-乙基吡啶、 2-曱基 -5-乙基吡啶、 2-二曱氨基吡啶等 试剂作为碱性试剂用于下述实施例中。 实施例 1 化合物 II的合成及结构确认
1 )反应处理
在 500mL三口圓底烧瓶中加入 5g(8.25mmol) 氟维司群，用 300mL二 氯曱烷搅拌溶解， 然后顺次加入 0.137g(l. lmmol)的 4-二曱氨基吡啶
(DMAP)、 2.155g(8.41mmol)的棕榈酸、 1.672g(8.23mmol)的 N, N-二环己 基碳二亚胺 (DCC), 室温 (例如， 20 ± 5 °C)反应 48h, 终止反应。
2 )后处理
反应液过滤除去析出的副产物 N, N， -二环己基脲 (DCU), 滤液用饱 和碳酸氢钠溶液洗涤， 再用水洗涤至中性， 旋蒸除去溶剂二氯曱烷， 得无 色透明胶状液体 8.8g, 将其用适量乙酸乙酯溶解， 冰箱中冷冻 （例如， 冷 冻温度可为 -15 ± 3 °C ) , 洗出少量白色固体， 过滤除去， 如此反复 3次。 后将滤液旋蒸除去乙酸乙酯， 得无色透明胶状液体。 将此无色透明液体用 少量四氢呋喃溶解， 加入到正己烷中， 形成大量白色固体， 静置， 过滤； 滤饼再采用上述四氢呋喃溶解、 正己烷沉降方法反复 3次， 得白色粉末状 产品， 即纯的化合物 II , 60°C真空烘干， 得 1.5g II (HPLC测定纯度为 99.88%, C18柱， 流动相 67% THF水溶液， 流速 1.0 mL/min, 检测波长 220nm), 摩尔收率 22%。
IR(cm-1): 3209, 2922, 2852, 1607, 1503, 1446, 1385, 1106, 1055, 1014, 982。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): 0.78(s, 3H), 0.88(t, 3H), 1.01-1.52(t, 32H), 1.59-1.63(t, 6H), 1.70~1.76(t, 6H), 1.89~1.94(t, 2H), 2.10~2.32(t, 10H), 2.61~2.85(t, 8H), 3.74(t, 2H), 6.20(d, j=10 Hz, 1H), 6.56~7.14(t, 3H)。
13CNMR( 125MHz, CDC13 , ppm): 172.67, 154.23, 136.88, 131.04, 126.93, 117.67, 113.01, 82.02, 52.41, 50.83, 46.49, 43.40, 42.05, 38.23, 36.92, 34.74, 34.65, 33.35, 33.24, 31.93, 30.51, 29.92-28.22, 27.24, 25.62, 25.00, 22.63, 14.65, 14.09, 11.12。 实施例 2 化合物 I的合成及结构确认
1 )反应处理
将 3g(4.95mmol) 氟维司群加入 250mL圓底烧瓶中，加入 160mL二氯 曱烷搅拌溶解， 然后顺次加入 0.0822g(0.66mmol)DMAP、 0.96g十一烷酸 (5.05mmol)、 1.02g(4.98mmol)DCC, 保持室温 (例如， 20 ± 5°C)搅拌反应 48 小时后， 中止反应。
2)后处理
将反应体系先冷冻，尽可能析出反应的副产物 DCU,滤除 DCU固体， 滤液再以饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 并水洗至中性， 旋蒸除去二氯曱烷， 得 到无色透明的胶状液体。 再以少量乙酸乙酯溶解胶状液体， 在冰箱中冷冻 (例如， 冷冻温度可为 -15±3°C ) , 直至再无白色固体 DCU析出。 滤液 浓缩除去乙酸乙酯，再以正己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 滤除析出白色 固体 (未反应的原料氟维司群)。 母液旋干溶剂后， 为无色油状物。 采用硅 胶柱层析法进一步纯化 (洗脱剂为正己烷-乙酸乙酯（1:1, 体积比))。 旋蒸得 无色油状物 1.0611g, 即化合物 I (HPLC测定纯度为 99.104%, 方法同实 施例 1), 摩尔收率 27.7%。
IR(cm-l): 3385, 2926, 2855, 1756, 1494, 1463, 1199, 1152, 1059, 1017, 985, 721。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.28 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.73 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.88-1.17 (t, 57 H), 0.89 (s, 3 H), 0.77 (s, 3
H)。
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 172.64, 148.52, 137.13, 126.91, 122.37, 120.10, 118.64, 81.93, 52.75, 51.03, 46.47, 43.33, 41.67, 38.23,
36.89, 34.50, 34.45, 33.85, 31.89, 29.67, 29.50, 29.63, 29.55, 29.49, 29.46, 29.34, 29.30, 29.26, 29.16, 29.12, 28.80, 28.23, 27.11, 25.70, 25.01, 24.88, 22.66, 14.62, 14.50, 11.50。 实施例 3 化合物 III的合成及结构确认
将 3g(4.95 mmol) 氟维司群加入 250 mL圓底烧瓶中， 加入 160 mL二 氯曱烷搅拌溶解，然后顺次加入 0.0822g(0.66mmol)DMAP、 1.87g(5.05mmol) 二十二碳烷酸、 1.02g(4.98mmol)DCC, 保持室温 (例如， 20±5°C)搅拌反 应 48小时后， 中止反应。
将反应液参照实施例 2中后处理方法处理， 得白色固体粉末
1.016g(HPLC纯度 92.634%)( C18柱， 流动相 75% THF水溶液， 流速 1.0 mL/min, 检测波长 220nm), 即化合物 III, 摩尔收率 22.1%。
IR(cm-l): 3607, 3424, 2919, 2851, 1754, 1495, 1471, 1199, 1153, 1141, 1112, 1081, 985, 719。
^NMR OO MHz, CDC13 , ppm): δ 7.28 (d, 1 Η), 6.83 (d, 1 Η), 6.77
(d, 1 Η), 3.74 (t, 1 Η, J=8 Hz), 2.91-1.05 (t, 79 H), 0.89 (t, 3 H), 0.77 (s, 3 H)。
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 172.64, 148.53, 137.13, 126.91, 122.37, 118.64, 81.93, 52.83, 51.11, 46.48, 43.34, 41.68, 38.24, 36.89, 34.50, 33.15, 31.94, 30.56, 29.94, 29.86, 29.71, 29.67, 29.63, 29.62, 29.51, 29.48, 29.37, 29.35, 29.27, 29.17, 29.13, 28.81, 28.23, 27.12, 25.70, 25.01, 24.88, 23.16, 22.66, 14.50, 14.01, 11.50。 实施例 4 化合物 IV的合成及结构确认
将 3g(4.95mmol) 氟维司群加入 250mL圓底烧瓶中，加入 160mL二氯 曱烷搅拌溶解， 然后顺次加入 0.0822g(0.66mmol)DMAP、 1.44g(5.05mmol) 异硬脂酸、 1.02g(4.98mmol)DCC, 保持室温 (例如， 20 ± 5°C)搅拌反应 48 小时后， 中止反应。
将反应液参照实施例 2中后处理方法处理， 得为无色胶状物
1.0028g(HPLC测定纯度为 99.312%) (方法参照实施例 3), 即化合物 IV, 摩 尔收率 23.2%。
IR(cm-l): 3396, 2928, 2866, 1748, 1494, 1466, 1364, 1198, 1149, 1121, 1058, 1017, 984,720。
丽1 (500 MHz, CDC13 , ppm): δ 7.28 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.35-1.03 (t, 71 H), 1.09-0.94 (t, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H)„
13CNMR (125 MHz, CDC13, ppm): δ 171.15, 148.60, 137.03, 126.88, 122.45, 118.72, 81.94, 53.34, 53.04, 52.82, 51.39, 50.96, 48.46, 48.39,
48.32, 46.48, 43.33, 41.68, 38.21, 37.92, 37.86, 37.79, 36.89, 34.50,
33.16, 32.37, 32.05, 31.11, 30.56, 30.06, 29.96, 29.87, 29.69, 29.55,
29.50, 29.37, 29.32, 29.18, 28.81, 28.26, 27.11, 26.09, 25.65, 24.81,
22.66, 21.21, 19.40, 14.61, 14.50, 11.51。 实施例 5 化合物 V的合成及结构确认
将 0.36g(0.6 mmol) 氟维司群加入 50mL圓底烧瓶中， 加入 25 mL二 氯曱烷搅拌溶解， 然后顺次加入 9.93mg(0.08mmol)DMAP、
0.113g(0.61mmol)十一碳烯酸、 0.13g(0.64 mmol)DCC, 保持室温（例如， 20 ±5°C)搅拌反应 48小时， 终止反应。
将反应液参照实施例 2中后处理方法处理， 得为淡黄色油状物， 采用 3次硅胶柱层析法和 1次中性氧化铝进一步纯化， 蒸干后得淡黄色油状物 0.1g(HPLC纯度为 96.010%) (方法参照实施例 3),即化合物 V ,收率 21.5%。
IR(KBr, cm-1): 3387, 2927, 2855, 1736, 1652, 1494, 1461, 1356, 1312, 1198, 1154, 1121, 1059, 1016, 983, 721。
^NMRCSOO MHz, CDC13 , ppm): δ 7.27 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.43 (t, 2 H), 5.99 (t, 1 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 3.2-1.1 (t, 51 H), 0.89 (t, 3 H, J=7 Hz), 0.77 (s, 3 H)„
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 170.90, 165.38, 151.71, 148.55, 137.10, 135.55, 126.91, 122.44, 120.94, 120.12, 118.79 , 81.93 , 52.77, 51.04, 46.50, 43.35, 41.71, 38.27, 36.91, 34.51, 33.18, 31.85, 30.56, 29.94, 29.87, 29.70, 29.62, 29.51, 29.36, 29.34, 29.19, 29.16, 29.09, 28.96, 28.81, 28.23, 27.13, 25.70, 24.88, 22.66, 14.50, 13.50, 11.10。 实施例 6 化合物 VI的合成及结构确认
将 0.36 g(0.6mmol) 氟维司群加入 50 mL圓底烧瓶中， 加入 25 mL二 氯曱烷搅拌溶解， 然后顺次加入 9.93 mg(0.08mmol)DMAP、
0.185g(0.61mmol)二十碳五稀酸、 0.13g(0.64mmol) DCC, 保持室温（例如，
20 ±5 °C)搅拌反应 48小时后， 中止反应。
将反应液按照实施例 2中后处理方法处理， 得淡黄色油状物
0.3 lmg(HPLC纯度 99.195%,方法参照实施例 3), 即化合物 VI,收率 58%。
IR(cm-l): 3396, 3012, 2927, 2855, 1756, 1609, 1494, 1456, 1312, 1198, 1137, 1058, 1018, 985, 719。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.28 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 6.77 (d, 1 H), 5.43-5.32 (t, 10 H), 3.74 (t, 1 H, J=8 Hz), 2.87-1.18 (t, 55 H), 0.97 (t, 3 H, J=7.5Hz), 0.77 (s, 3 H)„
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 172.38, 137.19, 132.05, 129.07, 128.84, 128.59, 128.29, 128.22, 128.10, 127.89, 127.03, 126.94, 122.34, 118.62, 81.94, 52.76, 51.05, 46.48, 43.34, 41.67, 38.23, 36.89, 34.50, 33.78, 33.15, 30.56, 29.95, 29.86, 29.68, 29.65, 29.50, 29.36, 29.18, 28.82, 28.24, 27.12, 26.56, 25.70, 25.66, 25.65, 25.56, 24.82, 22.66, 20.85, 14.50, 13.50, 11.50。 实施例 7 化合物 VII的合成及结构确认
将 0.36g(0.6 mmol) 氟维司群加入 50 mL圓底烧瓶中， 加入 25 mL二 氯曱烷搅拌溶解，然后顺次加入 9.93mg(0.08mmol)DMAP、 0.2g(0.61mmol) 二十二碳六烯酸、 0.13g(0.64mmol)DCC, 保持室温 (例如， 20±5°C)搅拌 反应 48小时， 中止反应。
将反应液按照实施例 2中后处理方法处理， 得淡黄色油状物
0.1165g(HPLC纯度 99.051 % ,方法参照实施例 3) ,即化合物 VII ,收率 21.1%。
IR(cm-l): 3396, 3013, 2927, 2855, 1756, 1609, 1494, 1456, 1358, 1198, 1138, 1059, 1018, 984, 719。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.27 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.77
(t, 1 H), 5.4-5.3 (t, 12 H), 3.74 (t, J=8 Hz, 1 H), 2.8-1.1 (t, 55 H), 0.97 (t, 3 H), 0.77 (s, 3 H)„
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 171.88, 148.47, 137.22, 132.05, 129.62, 128.58, 128.33, 128.29, 128.26, 128.11, 128.09, 128.04, 127.89, 127.64, 127.03, 126.93, 122.35, 118.62, 81.94, 52.76, 51.05, 46.48, 43.34, 41.67, 38.23, 36.89, 34.50, 34.34, 33.14, 30.56, 29.94, 29.85, 29.68, 29.65, 29.50, 29.36, 29.18, 28.82, 28.24, 27.12, 25.70, 25.66, 25.64, 25.55, 22.85, 22.66, 22.58, 20.57, 14.30, 14.10, 11.50。
实施例 8 化合物爾的合成和结构确认
1 )反应处理
将 0.31 g(0.4 mmol) 化合物 V (实施例 5中合成的）、 4 mL (40 mmol) 乙酸酐、 0.2 g(1.6 mmol)、 4-二曱氨基吡啶 (DMAP)依次加入 50mL圓底烧 瓶中， 加入 30 mL四氢呋喃溶液， 回流反应 48小时， 终止反应。
2)后处理
将反应体系冷却后， 先水洗至中性， 分液， 有机层旋干， 硅胶柱层析 纯化 (洗脱剂： 正己烷-乙酸乙酯 (40:1/10:1/5:1, 体积比))进行梯度洗脱， 洗 脱液蒸干后得乳白色胶状液体， 即化合物爾。
IR(cm-l): 3449, 2927, 2855, 1736, 1651, 1494, 1461, 1373, 1360, 1311, 1245, 1198, 1154, 1121, 1045, 1027, 983, 896, 822, 720。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.27 (t, 1 H), 7.15(t, 1 H), 6.87(t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.63 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 2.7-1.1 (t, 52 H), 2.05 (t, 3 H), 0.89 (t, 3 H), 0.82 (s, 3 H)。
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 170.90, 165.36, 151.72, 148.56, 137.07, 136.97, 126.92, 122.43, 122.32, 120.92, 118.73, 82.76, 52.71, 50.98, 46.26, 42.94, 41.40, 38.20, 38.12, 37.06, 34.50, 33.17, 32.50, 32.41, 31.84, 29.85, 29.67, 29.55, 29.49, 29.35, 29.32, 29.18, 29.15, 28.79, 28.16, 26.96, 25.64, 22.78, 22.65, 21.17, 14.63, 12.02。 实施例 9 化合物 IX的合成和结构确认
0.3g(0.35mmol) 化合物 IV (实施例 4中合成的）、 3.5 mL (35mmol) 乙酸酐、 0.18 g(1.44 mmol)4-二曱氨基吡啶 (DMAP)依次加入 50mL圓底烧 瓶中， 加入 30mL四氢呋喃。 回流反应 48小时， 终止反应。
将反应液按照实施例 8中后处理方法处理， 得乳白色胶状液体， 即化 合物 IX。
IR(cm-l): 3311, 2927, 2854, 1736, 1665, 1494, 1460, 1365, 1245, 1200, 1045, 1027, 984, 803, 720。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.27 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H),
6.76 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 2.77-1.08 (t, 49 H), 2.05 (t, 3H), 0.81-0.95 (t, 27 H)„
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 174.36, 171.23, 148.55, 136.95,
126.90, 122.45, 122.39, 118.74, 118.71, 82.76, 53.11, 53.03, 52.81, 51.39, 48.45, 48.31, 46.25, 42.94, 41.40, 38.07, 37.78, 37.05, 34.50, 33.16, 32.36, 32.05, 31.93, 31.44, 30.19, 30.05, 30.03, 29.88, 29.67, 29.55, 29.49, 29.35, 29.30, 29.17, 28.80, 28.19, 27.52, 26.99, 25.66, 22.69, 21.17, 20.35, 19.93, 14.63, 12.02。 实施例 10 化合物 X的合成和结构确认
将 0.3g(0.35mmol) 化合物 V (实施例 5中合成的）、 3.5 mL (35mmol) 丁酸酐、 0.18 g(1.44 mmol)4-二曱氨基吡啶 (DMAP)依次加入 50mL圓底烧 瓶中， 加入 30mL四氢呋喃。 回流反应 48小时， 终止反应。
将反应液按照实施例 8中后处理方法处理， 得乳白色胶状液体， 即化 合物 X。
IR(cm-l): 3441, 2927, 2855, 1734, 1651, 1494, 1460, 1197, 1154, 1120, 1092, 1019, 983, 803, 720。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.27 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H),
6.88 (t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.63 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 2.7-1.0 (t, 56 H), 0.96 (t, 3 H), 0.88 (t, 3H), 0.82 (t, 3H)。
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 173.79, 165.38, 151.73, 148.57, 137.02, 136.99, 126.93, 122.45, 122.39, 120.60, 118.67, 82.45, 52.73, 50.99, 46.28, 43.02, 41.42, 38.21, 38.14, 37.10, 36.52, 36.28, 34.51,
33.19, 32.51, 32.43, 31.85, 29.86, 29.68, 29.56, 29.50, 29.36, 29.33,
29.19, 29.17, 28.81, 28.18, 27.58, 26.99, 25.65, 22.82, 22.66, 18.69,
14.50, 12.02, 12.00。 实施例 11 化合物 XI的合成和结构确认
将 0.69g(0.89mmol)化合物 IV (实施例 4中合成的）、 14.5mL (89mmol) 丁酸酐、 0.44g(3.52mmol)4-二曱氨基吡啶 (DMAP)依次加入 50mL圓底烧瓶 中， 加入 69mL四氢呋喃溶液， 回流反应 48小时， 终止反应。
将反应体系冷却后， 先水洗至中性， 分液， 有机层旋干， 硅胶柱层析 纯化（洗脱剂： 正己烷-乙酸乙酯 (40: 1/10: 1/5:1, 体积比))进行梯度洗脱， 洗 脱液蒸干后得粗品， 粗品采用多次超声水洗产品的方法， 水洗时产品以胶 状物的形式附着于瓶壁， 洗完水相直接倒出， 反复洗至产品再无丁酸臭味 为止， 最后以乙醇快速淋洗， 在减压烘箱中去除溶剂，得乳白色胶状液体，
即化合物 XI。
IR(cm-l): 3448, 2390, 2857, 1750, 1734, 1609, 1494, 1465, 1364, 1198, 1150, 1121, 1094, 1048, 1019, 984, 905, 803, 732。
^NMR OOMHz, CDC13 , ppm): δ 7.27 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.71 (t, 1 H), 1.09-2.77 (t, 53 H), 0.81-1.08 (t, 30H)。
13CNMR(125 MHz, CDC13 , ppm): δ 174.36, 173.78, 148.54, 136.95, 126.90, 122.45, 122.39, 118.73, 118.71, 82.45, 53.33, 53.03, 52.82,
51.39, 48.45, 48.31, 46.27, 43.00, 41.41, 38.08, 37.76, 37.09, 36.52,
34.50, 33.17, 32.36, 32.05, 31.10, 31.07, 30.05, 30.03, 30.01, 29.88, 29.68, 29.59, 29.55, 29.50, 29.35, 29.31, 29.21, 29.17, 28.81, 28.20,
27.57, 27.01, 25.67, 22.58, 22.40, 19.93, 18.59, 14.64, 13.69, 12.06。 理化性质实施例
实施例 12 氟维司群及其酯衍生物在不同溶剂中的溶解度实验
分别精密称取氟维司群和氟维司群的酯类衍生物适量， 按照中国药典
2010年版二部凡例中规定， 考察比较两者在不同油和溶剂中的溶解度
(mg/mL) , 结果如表 1所示：
表 1. 氟维司群及其酯类化合物在不同油和溶剂中的溶解度
其中， *指文献值。
可见化合物 II在亲脂性溶剂蓖麻油、 大豆油、 中链油等中溶解度较氟 维司群有明显的增加， 而丙二醇中几乎没变化， 在亲水性溶剂 PEG400中 明显变小； 同时化合物 I 、 III、 IV等衍生物在亲脂性的大豆油中溶解度明 显大于氟维司群。
药效实施例
实施例 13 氟维司群及化合物 II 、 X对人乳腺癌 MCF-7棵鼠异种移植 瘤的生长抑制作用
试验药物： 氟维司群及化合物 II 、 X均为分散于油中灭菌后制备成油 剂形式。
实验动物及分组、 来源、 种系、 品系： BALB/c雌性棵小鼠， 由中国 军事医学科学院实验动物研究中心提供 (实验动物生产许可证： SCXK(军 ) 2007-004), 日龄： 35~40天； 体重： 18~24g。 分为阴性对照组、 阳性对照 组（氟维司群油剂）、 药物治疗组 (化合物 II 、 X油剂）， 每组 5只。
给药方法、 剂量及时间： 阴性对照组为空白溶剂（油）， 单次皮下注射
0.2mL/20g; 阳性对照组（氟维司群油剂）， 单次皮下注射， 剂量 100mg/kg; 药物治疗组 (化合物 II 、 X ), 单次皮下注射， 剂量均 100mg/kg。
模型的建立及肿瘤测量方法： 取对数生长期的人乳腺癌 MCF-7细胞 株， 在无菌条件下后制备成 5 X 108/mL细胞悬液， 以 O. lmL接种于棵小鼠 右侧腋窝皮下。 棵小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径， 待肿瘤生长至 100~300mm3后将动物随机分组。 头颈部皮下注射给药体积为 0.2mL/20g。 给药 28天后， 小鼠处死， 手术剥取瘤块称重。 计算抑瘤率 (抑瘤率 =(1-实 马全组瘤重 /对照组瘤重） X 100%)。 结果如表 2所示：
表 2 氟维斯群及酯类衍生物对人乳腺癌 MCF-7棵鼠异种移植肿瘤生 长的抑制作用（X ± SD)
与空白对照组比较， *p<0.05, **p<0.01。
结果表明氟维司群及其酯类衍生物 II 、 X均有抗乳腺癌作用。
Claims (11)
- 权利要求1. 一种如下式 A所示的化合物，式 A其中取代基 R'选自 H、 碳原子个数为 2至 4的烷酰基和烯酰基，取代基 R选自 H、 碳原子个数为 2至 22的烷酰基和烯酰基。
- 2. 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于，取代基 R'为 H, 且取代基 R选自碳原子个数为 11至 22的烷酰基和 烯酰基。
- 3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于，所述取代基 R选自碳原子个数为 11至 22的烷酰基，优选为十一烷酰 基、 十六烷酰基、 二十二烷酰基或 2-[ (3', 3') -二曱基 -Γ-曱基]丁基 -5- 曱基- (7, 7) -二曱基 -辛烷酰基。
- 4. 根据权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于，所述取代基 R选自含有 1至 6个碳碳双键、碳原子个数为 11至 22的 烯酰基， 其中所述碳碳双键既可以分布在主链上， 也可以分布在支链上。
- 5. 根据权利要求 4所述的化合物， 其特征在于，所述取代基 R选自十一碳 -2-烯酰基、 二十碳 - (5, 8, 11, 14, 17) - 五烯酰基和二十二碳 - (4, 7, 10, 13, 16, 19) -六烯酰基。
- 6. 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于，取代基 R'选自碳原子个数为 2至 4的烷酰基时， 为乙酰基或丁酰基。
- 7. 根据权利要求 1或 6所述的化合物， 其特征在于，所述取代基 R选自碳原子个数为 11至 22的烷酰基和烯酰基，优选为2-[ (3', 3') -二曱基 -1'-曱基]丁基 -5-曱基- (7, 7) -二曱基-辛烷酰基或十 一碳 -2-烯酰基。
- 8. 制备根据权利要求 1-7中任一项所述的化合物的方法，其特征在于， 所述方法包括以下步骤：a )对式 B的化合物进行 C-17位上 -OH的酰基化： 将式 B的化合物与 碱性试剂、 有机酸、 催化剂在溶剂中在室温下搅拌， 形成反应混合物， 反 应制得式 A的式 Bb )将步骤 a ) 所得粗产物进行纯化， 除去副产物 Ν,Ν-二环基脲， 制 得式 Α的化合物 C- 17位上的酰基化纯化产品；当根据化合物中的所述取代基 R'不为 H时， 所述方法还包括 步骤 c )将步骤 b )所制得的 C-17位上的酰基化纯化产品进行 C-3位 上的酰基化：将步骤 b )所制得的 C-17位上的酰基化纯化产品与碱性试剂、 有机酸、 催化剂在溶剂中在室温下搅拌， 反应制得式 A的化合物 C- 17和 C-3位上的酰基化粗产物；d )将步骤 c )所得粗产物进行纯化， 制得式 A的化合物的纯化产品。 9. 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 在步骤 a ) 中， 所述碱 性试剂选自吡啶、 2-曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 4-曱基吡啶、 2-乙基吡啶、 3- 乙基吡啶、 4-乙基吡啶、 5-乙基吡啶、 2-曱基 -5-乙基吡啶、 2-二曱氨基吡 啶、 4-二曱氨基吡啶， 优选选自 4-二曱氨基吡啶； 所述溶剂选自一氯曱烷、 二氯曱烷、 三氯曱烷； 所述催化剂为脱水剂， 优选为 N, N-二环己基碳二 亚胺；所述有机酸为碳原子个数为 2至 22的烷基酸或烯酸；在步骤 b )中， 所述纯化包括将步骤 a ) 所制得的粗产物溶解在四氢呋喃或乙酸乙酯中， 然后利用正己烷或正己烷-乙酸乙酯的混和溶剂对其进行沉降、利用硅胶层 析柱和 /或中性氧化铝吸附法进行分离纯化； 在步骤 c ) 中， 所述碱性试剂 选自吡啶、 2-曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 4-曱基吡啶、 2-乙基吡啶、 3-乙基吡 啶、 4-乙基吡啶、 5-乙基吡啶、 2-曱基 -5-乙基吡啶、 2-二曱氨基吡啶、 4- 二曱氨基吡啶， 优选选自 4-二曱氨基吡啶； 所述溶剂选自四氢呋喃、 乙酸 乙酯， 优选为四氢呋喃； 所述催化剂为脱水剂， 优选为 N, N-二环己基碳 二亚胺； 所述有机酸为碳原子个数为 2至 4的烷基酸或烯酸； 在步骤 d ) 中， 所述纯化是利用硅胶柱层析法和乙醇淋洗法进行的， 其中， 在所述硅 胶柱层析法中利用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱，正己烷与乙酸 乙酯的体积比为 50: 1-1 : 1 , 优选采用 40: 1/10: 1/5: 1梯度洗脱。
- 10. 一种包括根据权利要求 1-7中任一项所述的式 A化合物的组合物， 其特征在于， 所述组合物的为油剂、 脂肪剂或微球剂。
- 11. 一种包括根据权利要求 1-7中任一项所述的式 A化合物或根据权 利要求 10所述组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途； 所述药物优 选用于抑制带有雌激素受体的癌细胞， 特别优选用于抑制乳腺癌细胞。
- 12. 一种用于治疗癌症的方法， 其特征在于， 所述方法包括向有需要 的受试者给予治疗有效量的如权利要求 1至 7中任一项所述的式 A化合物； 所述方法优选用于抑制带有雌激素受体的癌细胞， 特别优选抑制乳腺癌细 包的方法；优选地， 所述式 A化合物通过注射给药。
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