CN115850104B - 可电离脂质化合物 - Google Patents

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CN115850104B CN202211419893.4A CN202211419893A CN115850104B CN 115850104 B CN115850104 B CN 115850104B CN 202211419893 A CN202211419893 A CN 202211419893A CN 115850104 B CN115850104 B CN 115850104B
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杨柳
刘安东
赖才达
王文首
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Abstract

本发明提供了一类式(IV)所示的可电离脂质化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本发明还提供了包含所述化合物的纳米颗粒药物组合物，以及所述化合物及其组合物在递送核酸中的应用。

Description

可电离脂质化合物
技术领域
本发明涉及一类新的可电离的阳离子脂质化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本发明还涉及包含所述化合物的脂质纳米颗粒和药物组合物，以及所述脂质纳米颗粒在递送生物活性物质如核酸(例如mRNA、miRNA、siRNA、saRNA、ASO、DNA等)中的应用。
背景技术
基因治疗是指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿细胞内基因缺陷或异常，从而达到治疗目的。在过去几十年中，通过基因治疗手段来治疗临床疾病的相关研究越来越受到重视，特别是近年siRNA相关药物和mRNA疫苗获得FDA批准用于临床治疗，进一步推进了基因治疗领域的研究和相关投入。
核酸物质在生物体内很容易在核酸酶的作用下发生降解，并且核酸物质本身带负电荷，很难通过细胞膜从而进入到细胞内。脂质纳米颗粒(LNP)作为一种核酸递送材料，具有制备简单、生物降解性好、无免疫原性、安全性好等优点，是目前最主要的核酸递送体系之一。
Moderna和BioNTech开发的核酸疫苗采用LNP作为递送系统，LNP主要成分包括阳离子脂质分子(Cationic Lipid)、胆固醇、中性脂质和聚乙二醇缀合脂质。其中，阳离子脂质分子是LNP递送系统的核心，其分子结构对整个脂质体纳米颗粒递送效率、靶向性、制剂稳定性等方面起着决定性的作用。
由于实现不同种类核酸物质递送以及不同靶点的特异性递送对于递送体系有不同要求，为了满足基因治疗的不同需求，需要进一步开发新的脂质分子。
发明内容
本发明研发了一类新的可电离的阳离子脂质化合物，可用于递送各种生物活性物质，具有高效的递送效率。
在一个方面，本发明提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
M1和M2独立地选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q选自化学键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
G5选自化学键或C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-7亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R9、R10和R**独立地选自H、C1-8烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR’c；
G1、G2、G3和G4独立地选自化学键、C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代：
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-8烷基，所述烷基任选地被一个或多个R*取代；
R1和R2独立地选自C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-替换；
Rs独立地选自H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR’d；
R独立地选自H、C1-20烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR’a；
R”独立地选自H或C1-20烷基；
La和Le独立地选自化学键或C1-20亚烷基；
Lb和Lf独立地选自化学键或C1-10亚烷基；
Lc独立地选自化学键或C1-8亚烷基；
Ld独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-20烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR’e；
Rb和R’b独立地选自H、C1-10烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR’f；
Rc和R’c独立地选自H或C1-8烷基；
Rd和R’d独立地选自H或C1-14烷基；
Re和R’e独立地选自H或C1-20烷基；
Rf和R’f独立地选自H或C1-10烷基。
在另一个方面，本发明提供了一种纳米颗粒组合物，所述纳米颗粒组合物包含脂质组分，以及任选地包含荷载；其中，所述脂质组分含有本发明化合物。
US11246933B1公开了在脂质纳米颗粒中，将可生物降解基团并入脂质化合物的尾链可加快新陈代谢，并在将活性剂输送至目标区域后将脂质从体内清除，从而使得含有可生物降解基团的脂质的毒性低于不含可生物降解基团的类似脂质。本发明的阳离子脂质化合物尾链中具有可生物降解基团，从而毒性优于不含可生物降解基团的类似脂质，例如DLin-MC3-DMA。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物或本发明的纳米颗粒组合物，和任选地药学上可接受的辅料，例如载体、佐剂或媒介物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物在制备用于治疗、诊断或预防疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物在制备递送荷载的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗、诊断或预防疾病的方法，包括向所述受试者施用本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物，其用于治疗、诊断和/或预防疾病。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中递送荷载的方法，包括向所述受试者施用本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物、本发明纳米颗粒组合物或本发明药物组合物，其用于递送荷载。
在具体实施方案中，所述荷载选自治疗剂、预防剂或诊断剂中的一种或多种；优选地，所述治疗剂、预防剂或诊断剂为核酸。
在更具体实施方案中，所述核酸选自ASO、RNA或DNA中的一种或多种。
在更具体实施方案中，所述RNA选自干扰RNA(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、修饰的信使RNA(mmRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)、多聚编码核酸(MCNA)、聚合编码核酸(PCNA)、引导RNA(gRNA)、CRISPRRNA(crRNA)或核酶中的一种或多种，优选为mRNA，更优选为修饰的mRNA。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-28烷基”是指具有1至28个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C4-28烷基、C4-24烷基、C4-20烷基、C8-10烷基、C2-8烷基、C7-9烷基、C4-6烷基、C1-20烷基、C1-14烷基、C2-14烷基、C1-13烷基、C1-12烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C5烷基、C1-4烷基、C2-4烷基、C1-3烷基、C2-3烷基、C1-2烷基和Me是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C2-20烯基”是指具有2至20个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。“C4-28烯基”是指具有4至28个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C4-20烯基、C2-13烯基、C2-10烯基、C2-6烯基和C2-4烯基是优选的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C2-20炔基”是指具有2至20个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。“C4-28炔基”是指具有4至28个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C4-20炔基、C2-13炔基、C2-10炔基、C2-6炔基和C2-4炔基是优选的。C2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C1-20亚烷基”是指除去C1-20烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C4-20亚烷基、C8-10亚烷基、C2-8亚烷基、C7-9亚烷基、C4-6亚烷基、C1-20亚烷基、C1-14亚烷基、C2-14亚烷基、C1-13亚烷基、C1-12亚烷基、C1-10亚烷基、C1-8亚烷基、C1-7亚烷基、C2-7亚烷基、C1-6亚烷基、C1-5亚烷基、C5亚烷基、C1-4亚烷基、C2-4亚烷基、C1-3亚烷基、C2-3亚烷基、C1-2亚烷基和亚甲基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C2-13亚烯基”是指除去C2-13烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-10亚烯基、C2-6亚烯基和C2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙烯基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)，等等。
“C2-13亚炔基”是指除去C2-13炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-10亚炔基、C2-6亚炔基和C2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH2-)，等等。
“C0-6亚烷基”是指化学键以及上述“C1-6亚烷基”，“C0-4亚烷基”是指化学键以及上述“C1-4亚烷基”。
术语“变量A和变量B的总长度为x个碳原子”，表示变量A所表示的基团中主链的碳原子数和变量B所表示的基团中主链的碳原子数之和为x。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-10卤代烷基”是指上述“C1-10烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C3-14环烷基”或“3至14元环烷基”是指具有3至14个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。在一些实施方案中，3至10元环烷基、5至10元环烷基、3至8元环烷基、3至7元环烷基和3至6元环烷基是特别优选的，更优选5至7元环烷基、4至6元环烷基和5至6元环烷基，更优选5元环烷基，更优选6元环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。环烷基还包括其中上述环烷基环，其中任意不相邻的碳原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或两个以上碳原子的多环烷烃。环烷基还包括其中上述环烷基环，其中同一碳原子上的取代基相连成环，一起形成共用一个碳原子的多环烷烃。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C3-10亚环烷基”是指除去C3-10环烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C3-6亚环烷基和C3-4亚环烷基是特别优选的，尤其优选亚环丙基。
“3-14元杂环基”或“3至14元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至14元非芳香环系的饱和或不饱和基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3至10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5至10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3至8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3至7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选5至7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至7元非芳香环系；优选3至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系；优选5元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5元非芳香环系；优选6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。杂环基还包括其中上述杂环基环，其中任意不相邻的碳或氮原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或两个以上碳或氮原子的多环杂烷烃。杂环基还包括其中上述杂环基环，其中同一碳原子上的取代基相连成环，一起形成共用一个碳原子的多环杂烷烃。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：吡唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基还包括上述杂环基与一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基共享一个或两个原子，形成桥环或螺环，只要化合价允许，共享的原子可为碳或氮原子。杂环基还包括上述杂环基与杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-14元杂芳基”或“5至14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基或吡啶酮基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基。
“烷氧基”是指直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。类似地，“甲氧基”是指-O-CH3。
“任选地被···取代”是指可以被指定的取代基取代，也可以为非取代。
上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等基团除去另一个氢而形成的二价基团统称为“亚基”。环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等成环的基团统称为“环基”。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
“核酸”是指单链或双链的脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)分子及其杂合分子。核酸分子的实例包括但不限于信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、小干扰RNA(siRNA)、自扩增RNA(saRNA)和反义寡核苷酸(ASO)等。核酸可进一步被化学修饰，化学修饰选自假尿苷、N1-甲基-假尿苷、5-甲氧基尿苷、5-甲基胞嘧啶之一或其组合。mRNA分子含有蛋白质编码区，还可进一步含表达调控序列，典型的表达调控序列包括但不限于5'帽子(5'cap)、5'非翻译区(5'UTR)、3'非翻译区(3'UTR)、多聚腺苷酸序列(PolyA)、miRNA结合位点。
“阳离子脂质”是指在生理pH条件下能够带正电的脂质分子。在一些实施方式中，阳离子脂质为氨基脂质。
“中性脂质”是指在特定pH条件下不带电荷的脂质分子，例如生理pH条件。中性脂质的实例包括但不限于1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1-棕榈酰基-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1-棕榈酰基-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)。
“结构性脂质”是指通过填充脂质之间的间隙以增强纳米颗粒稳定性的脂质，常见的如类固醇类。类固醇为具有环戊烷骈多氢菲类碳骨架的化合物，在一个优选的实施方案中，所述类固醇选自胆固醇、谷甾醇、粪甾醇、岩皂甾醇、菜籽甾醇、麦角固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、豆甾醇、燕麦甾醇、麦角骨化醇或菜油甾醇。
“聚合物脂质”是指含有聚合物部分和脂质部分的分子。在一些实施方式中，聚合物脂质为聚乙二醇(PEG)脂质。其它能够减少聚集的脂质，如具有不带电荷、亲水性、空间阻隔部分的化合物与脂质偶联的产物亦可使用。
“脂质纳米颗粒”是指含有脂质成分、具有纳米级尺寸的颗粒。
“生物可降解基团”是指含有生物可降解键的官能团，例如酯、二硫键和酰胺等。生物降解作用可以影响从体内清除化合物的过程。本发明的生物可降解基团的方向为从可电离脂质分子中头部到尾部的方向。
其它定义
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，药物组合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明药物组合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、药物组合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的药物组合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。药物组合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另作说明，否则，本文使用的药物组合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。药物组合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明药物组合物和其它治疗剂。例如，本发明药物组合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)等化合物、其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。
本文中，化合物使用标准的命名法命名。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
M1和M2独立地选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q选自化学键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
G5选自化学键或C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-7亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R9、R10和R**独立地选自H、C1-8烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR’c；
G1、G2、G3和G4独立地选自化学键、C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代：
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-8烷基，所述烷基任选地被一个或多个R*取代；
R1和R2独立地选自C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-替换；
Rs独立地选自H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR’d；
R独立地选自H、C1-20烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR’a；
R”独立地选自H或C1-20烷基；
La和Le独立地选自化学键或C1-20亚烷基；
Lb和Lf独立地选自化学键或C1-10亚烷基；
Lc独立地选自化学键或C1-8亚烷基；
Ld独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-20烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR’e；
Rb和R’b独立地选自H、C1-10烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR’f；
Rc和R’c独立地选自H或C1-8烷基；
Rd和R’d独立地选自H或C1-14烷基；
Re和R’e独立地选自H或C1-20烷基；
Rf和R’f独立地选自H或C1-10烷基。
M1和M2
在一个实施方式中，M1为-C(O)O-；在另一个实施方式中，M1为-O-；在另一个实施方式中，M1为-SC(O)O-；在另一个实施方式中，M1为-OC(O)NRa-；在另一个实施方式中，M1为-NRaC(O)NRa-；在另一个实施方式中，M1为-OC(O)S-；在另一个实施方式中，M1为-OC(O)O-；在另一个实施方式中，M1为-NRaC(O)O-；在另一个实施方式中，M1为-OC(O)-；在另一个实施方式中，M1为-SC(O)-；在另一个实施方式中，M1为-C(O)S-；在另一个实施方式中，M1为-NRa-；在另一个实施方式中，M1为-C(O)NRa-；在另一个实施方式中，M1为-NRaC(O)-；在另一个实施方式中，M1为-NRaC(O)S-；在另一个实施方式中，M1为-SC(O)NRa-；在另一个实施方式中，M1为-C(O)-；在另一个实施方式中，M1为-OC(S)-；在另一个实施方式中，M1为-C(S)O-；在另一个实施方式中，M1为-OC(S)NRa-；在另一个实施方式中，M1为-NRaC(S)O-；在另一个实施方式中，M1为-S-S-；在另一个实施方式中，M1为-S(O)0-2-。
在一个实施方式中，M2为-C(O)O-；在另一个实施方式中，M2为-O-；在另一个实施方式中，M2为-SC(O)O-；在另一个实施方式中，M2为-OC(O)NRa-；在另一个实施方式中，M2为-NRaC(O)NRa-；在另一个实施方式中，M2为-OC(O)S-；在另一个实施方式中，M2为-OC(O)O-；在另一个实施方式中，M2为-NRaC(O)O-；在另一个实施方式中，M2为-OC(O)-；在另一个实施方式中，M2为-SC(O)-；在另一个实施方式中，M2为-C(O)S-；在另一个实施方式中，M2为-NRa-；在另一个实施方式中，M2为-C(O)NRa-；在另一个实施方式中，M2为-NRaC(O)-；在另一个实施方式中，M2为-NRaC(O)S-；在另一个实施方式中，M2为-SC(O)NRa-；在另一个实施方式中，M2为-C(O)-；在另一个实施方式中，M2为-OC(S)-；在另一个实施方式中，M2为-C(S)O-；在另一个实施方式中，M2为-OC(S)NRa-；在另一个实施方式中，M2为-NRaC(S)O-；在另一个实施方式中，M2为-S-S-；在另一个实施方式中，M2为-S(O)0-2-。
在一个更具体的实施方式中，M1和M2独立地选自-C(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-或-NRaC(S)O-；在另一个更具体的实施方式中，M1和M2独立地选自-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NRa-、-C(S)O-；在另一个更具体的实施方式中，M1和M2独立地选自-C(O)O-、-C(O)S-或-C(O)NRa-。
Q
在一个实施方式中，Q为化学键；在另一个实施方式中，Q为-C(O)O-；在另一个实施方式中，Q为-O-；在另一个实施方式中，Q为-SC(O)O-；在另一个实施方式中，Q为-OC(O)NRb-；在另一个实施方式中，Q为-NRbC(O)NRb-；在另一个实施方式中，Q为-OC(O)S-；在另一个实施方式中，Q为-OC(O)O-；在另一个实施方式中，Q为-NRbC(O)O-；在另一个实施方式中，Q为-OC(O)-；在另一个实施方式中，Q为-SC(O)-；在另一个实施方式中，Q为-C(O)S-；在另一个实施方式中，Q为-NRb-；在另一个实施方式中，Q为-C(O)NRb-；在另一个实施方式中，Q为-NRbC(O)-；在另一个实施方式中，Q为-NRbC(O)S-；在另一个实施方式中，Q为-SC(O)NRb-；在另一个实施方式中，Q为-C(O)-；在另一个实施方式中，Q为-OC(S)-；在另一个实施方式中，Q为-C(S)O-；在另一个实施方式中，Q为-OC(S)NRb-；在另一个实施方式中，Q为-NRbC(S)O-；在另一个实施方式中，Q为-S-S-；在另一个实施方式中，Q为-S(O)0-2-；在另一个实施方式中，Q为亚苯基；在另一个实施方式中，Q为亚吡啶基；在另一个实施方式中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代。
在一个更具体的实施方式中，Q选自化学键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-；在另一个更具体的实施方式中，Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)S-、-SC(O)NH-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NH-或-NHC(S)O-；在另一个更具体的实施方式中，Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-或-NHC(O)O-；在另一个更具体的实施方式中，Q为-C(O)O-。
G5
在一个实施方式中，G5为化学键；在另一个实施方式中，G5为C1-8亚烷基；在另一个实施方式中，G5任选地被一个或多个R**取代。
G6a和G6b
在一个实施方式中，G6a为化学键；在另一个实施方式中，G6a为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G6a为C1-5亚烷基；在另一个实施方式中，G6a为C1-4亚烷基；在另一个实施方式中，G6a为C1-4直链亚烷基；在另一个实施方式中，G6a为(CH2)2-；在另一个实施方式中，G6a任选地被一个或多个R**取代；在另一个实施方式中，G6a任选地被1、2、3或4个R**取代。
在一个实施方式中，G6b为化学键；在另一个实施方式中，G6b为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G6b为C1-5亚烷基；在另一个实施方式中，G6b为C1-2亚烷基；在另一个实施方式中，G6b为亚甲基；在另一个实施方式中，G6b任选地被一个或多个R**取代；在另一个实施方式中，G6b任选地被1、2、3或4个R**取代；在另一个实施方式中，G6b任选地被1或2个R**取代。
在一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为0个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为1个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为2个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为3个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为4个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为5个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为6个碳原子；在另一个实施方式中，G6a和G6b的总长度为7个碳原子。
在一个更具体的实施方式中，G6a和G6b独立地选自化学键或C1-5亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4或5个碳原子。
在另一个更具体的实施方式中，G6a选自化学键或C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；G6b选自化学键或C1-2亚烷基，其任选地被1或2个R**取代；G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子。
在另一个更具体的实施方式中，G6a选自化学键或C1-4亚烷基，优选选自C2-4亚烷基，优选选自C2-3亚烷基，更优选为-(CH2)2-；G6b选自化学键或亚甲基；G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子，优选为1、2、3或4个碳原子，优选选自2或3个碳原子。
在另一个更具体的实施方式中，G6a选自化学键或C1-4直链亚烷基，优选选自C2-4直链亚烷基，优选选自C2-3直链亚烷基，更优选为-(CH2)2-；G6b选自化学键或亚甲基；G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子，优选为1、2、3或4个碳原子，优选选自2或3个碳原子。
R9
在一个实施方式中，R9为H；在另一个实施方式中，R9为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R9为-Lc-ORc；在另一个实施方式中，R9为-Lc-SRc；在另一个实施方式中，R9为-Lc-NRcR’c；在另一个实施方式中，R9为C1-6烷基。
在一个更具体的实施方式中，R9选自H、C1-6烷基、-Lc-ORc或-Lc-NRcR’c；在另一个更具体的实施方式中，R9为H或C1-6烷基；在另一个更具体的实施方式中，R9为H。
R10
在一个实施方式中，R10为H；在另一个实施方式中，R10为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R10为-Lc-ORc；在另一个实施方式中，R10为-Lc-SRc；在另一个实施方式中，R10为-Lc-NRcR’c。
在一个更具体的实施方式中，R10选自H、C1-6烷基、-Lc-ORc或-Lc-NRcR’c；在另一个更具体的实施方式中，R10为H。
R**
在一个实施方式中，R**为H；在另一个实施方式中，R**为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R**为-Lc-ORc；在另一个实施方式中，R**为-Lc-SRc；在另一个实施方式中，R**为-Lc-NRcR’c；在另一个实施方式中，R**为C1-6烷基。
在一个更具体的实施方式中，R**选自H、C1-6烷基、-Lc-ORc或-Lc-NRcR’c；在另一个更具体的实施方式中，R**为H或C1-6烷基；在另一个更具体的实施方式中，R**为H。
G1、G2、G3和G4
在一个实施方式中，G1为化学键；在另一个实施方式中，G1为C1-13亚烷基；在另一个实施方式中，G1为C2-13亚烯基；在另一个实施方式中，G1为C2-13亚炔基；在另一个实施方式中，G1任选地被一个或多个Rs取代。
在一个实施方式中，G2为化学键；在另一个实施方式中，G2为C2-13亚烷基；在另一个实施方式中，G2为C2-13亚烯基；在另一个实施方式中，G2为C2-13亚炔基；在另一个实施方式中，G2任选地被一个或多个Rs取代。
在一个实施方式中，G1和G2的总长度为3个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为4个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为5个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为6个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为7个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为8个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为9个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为10个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为11个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为12个碳原子；在另一个实施方式中，G1和G2的总长度为13个碳原子。
在一个更具体的实施方式中，-G1-C(R5R6)-G2-为
在一个实施方式中，G1a为化学键；在另一个实施方式中，G1a为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G1a为-CH2-；在另一个实施方式中，G1a为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G1a为-(CH2)3-；在另一个实施方式中，G1a为-(CH2)4-；在另一个实施方式中，G1a为-(CH2)5-；在另一个实施方式中，G1a为-(CH2)6-；在另一个实施方式中，G1a任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个实施方式中，G1b为化学键；在另一个实施方式中，G1b为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G1b为C1-3亚烷基；在另一个实施方式中，G1b为-CH2-；在另一个实施方式中，G1b为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G1b为-(CH2)3-；在另一个实施方式中，G1b任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个实施方式中，G2a为化学键；在另一个实施方式中，G2a为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G2a为C1-3亚烷基；在另一个实施方式中，G2a任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个实施方式中，G2b为化学键；在另一个实施方式中，G2b为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G2b为C1-4亚烷基；在另一个实施方式中，G2b为-CH2-；在另一个实施方式中，G2b为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G2b为-(CH2)3-；在另一个实施方式中，G2b任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个更具体的实施方式中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；在另一个更具体的实施方式中，G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子。
在一个实施方式中，L3和L5之一为-(CRsRs’)2-，另一为化学键；在另一个实施方式中，L3和L5之一为-(CHRs)2-，另一为化学键；在另一个实施方式中，L3和L5之一为-CH＝CH-，另一为化学键；在另一个实施方式中，L3和L5之一为-C≡C-，另一为化学键。
在一个实施方式中，G3为化学键；在另一个实施方式中，G3为C1-13亚烷基；在另一个实施方式中，G3为C2-13亚烯基；在另一个实施方式中，G3为C2-13亚炔基；在另一个实施方式中，G3任选地被一个或多个Rs取代。
在一个实施方式中，G4为化学键；在另一个实施方式中，G4为C2-13亚烷基；在另一个实施方式中，G4为C2-13亚烯基；在另一个实施方式中，G4为C2-13亚炔基；在另一个实施方式中，G4任选地被一个或多个Rs取代。
在一个实施方式中，G3和G4的总长度为3个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为4个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为5个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为6个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为7个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为8个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为9个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为10个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为11个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为12个碳原子；在另一个实施方式中，G3和G4的总长度为13个碳原子。
在一个更具体地实施方式中，-G3-C(R7R8)-G4-为
在一个实施方式中，G3a为化学键；在另一个实施方式中，G3a为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G3a为-CH2-；在另一个实施方式中，G3a为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G3a为-(CH2)3-；在另一个实施方式中，G3a为-(CH2)4-；在另一个实施方式中，G3a为-(CH2)5-；在另一个实施方式中，G3a为-(CH2)6-；在另一个实施方式中，G3a任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个实施方式中，G3b为化学键；在另一个实施方式中，G3b为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G3b为C1-3亚烷基；在另一个实施方式中，G3b为-CH2-；在另一个实施方式中，G3b为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G3b为-(CH2)3-；在另一个实施方式中，G3b任选地被1、2、3、4或5个Rs取代；
在一个实施方式中，G4a为化学键；在另一个实施方式中，G4a为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G4a为C1-3亚烷基；在另一个实施方式中，G4a任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个实施方式中，G4b为化学键；在另一个实施方式中，G4b为C1-7亚烷基；在另一个实施方式中，G4b为C1-4亚烷基；在另一个实施方式中，G4b为-CH2-；在另一个实施方式中，G4b为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G4b为-(CH2)3-；在另一个实施方式中，G4b任选地被1、2、3、4或5个Rs取代。
在一个更具体的实施方式中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；在另一个更具体的实施方式中，G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子。
在一个实施方式中，L4和L6之一为-(CRsRs’)2-，另一为化学键；在另一个实施方式中，L4和L6之一为-(CHRs)2-，另一为化学键；在另一个实施方式中，L4和L6之一为-CH＝CH-，另一为化学键；在另一个实施方式中，L4和L6之一为-C≡C-，另一为化学键。
在一个更具体的实施方式中，L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CHRs)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键或C1-7亚烷基；
G1b和G3b独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2a和G4a独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2b和G4b独立地选自化学键或C1-4亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子。
在另一个更具体的实施方式中，L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CH2)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
G1b和G3b为化学键；
G2a和G4a为化学键；
G2b和G4b独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子。
可选地，Rs和Rs’独立地选自H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR’d；优选独立地选自H或C1-6烷基；更优选为H。
在一个更具体地实施方式中，-G1a-L3-G1b-或-G3a-L4-G3b--独立地选自:-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)3-CH＝CH-、-(CH2)3-C≡C-、-(CH2)2-CH＝CH-或-(CH2)2-C≡C-。
在一个更具体地实施方式中，-G2a-L5-G2b-或-G4a-L6-G4b-独立地选自：化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-或-C≡C-CH2-。
在一个更具体地实施方式中，的总长度为4、5、6、7、8或9个碳原子。
在一个更具体地实施方式中，独立地选自：-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)7-C(CH3)2-、-(CH2)8-C(CH3)2-、-(CH2)3-CH＝CH-C(CH3)2-、-(CH2)3-C≡C-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-(CH2)3-、-(CH2)2-CH＝CH-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-C≡C-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)3-C(CH3)2-C≡C-；在另一个更具体地实施方式中， 独立地选自-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-或-(CH2)6-C(CH3)2-；在另一个更具体地实施方式中， 为-(CH2)5-C(CH3)2-。
R3和R4
在一个实施方式中，R3为H；在另一个实施方式中，R3为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R3为C1-10卤代烷基；在另一个实施方式中，R3为C2-10烯基；在另一个实施方式中，R3为C2-10炔基；在另一个实施方式中，R3为3至14元环烷基；在另一个实施方式中，R3为3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R3为C6-10芳基；在另一个实施方式中，R3为5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R3为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R3为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R3为3至10元环烷基；在另一个实施方式中，R3为3至10元杂环基；在另一个实施方式中，R3为3至7元环烷基；在另一个实施方式中，R3为3至7元杂环基；在另一个实施方式中，R3为Me；在另一个实施方式中，R3为-CH2CH3；在另一个实施方式中，R3为-CH2CH2OH；在另一个实施方式中，R3为-CH(CH3)2；在另一个实施方式中，R3被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R3任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个实施方式中，R4为H；在另一个实施方式中，R4为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R4为C1-10卤代烷基；在另一个实施方式中，R4为C2-10烯基；在另一个实施方式中，R4为C2-10炔基；在另一个实施方式中，R4为3至14元环烷基；在另一个实施方式中，R4为3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R4为C6-10芳基；在另一个实施方式中，R4为5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R4为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R4为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R4为3至10元环烷基；在另一个实施方式中，R4为3至10元杂环基；在另一个实施方式中，R4为3至7元环烷基；在另一个实施方式中，R4为3至7元杂环基；在另一个实施方式中，R4为Me；在另一个实施方式中，R4被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R4任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成5至7元杂环基；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成4至6元杂环基；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成5元杂环基；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子一起形成在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子形成的杂环基任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R3、R4与它们连接的N原子形成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基；在另一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基；在另一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基；在另一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子一起形成6元杂环基；在另一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子一起形成在另一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子形成的杂环基任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R4、R9与它们连接的原子形成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个更具体的实施方式中，R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3或4个R*取代。
在另一个更具体的实施方式中，R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元环烷基或3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个更具体的实施方式中，R3和R4独立地选自C1-6烷基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成5至7元杂环基，优选形成4至6元杂环基，更优选形成5元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成6元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个更具体的实施方式中，R3为Me、-CH2CH3、-CH2CH2OH或-CH(CH3)2，优选为Me、-CH2CH3或-CH(CH3)2，更优选Me或-CH2CH3；R4为Me；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成优选形成更优选形成
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成
R*
在一个实施方式中，R*为H；在另一个实施方式中，R*为卤素；在另一个实施方式中，R*为氰基；在另一个实施方式中，R*为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R*为C1-10卤代烷基；在另一个实施方式中，R*为-Lb-ORb；在另一个实施方式中，R*为-Lb-SRb；在另一个实施方式中，R*为-Lb-NRbR’b；在另一个实施方式中，R*为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R*为C1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R*为-ORb。
在一个更具体的实施方式中，R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；在另一个更具体的实施方式中，R*独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；在另一个更具体的实施方式中，R*独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R*独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R*为H、Me或OH；在另一个更具体的实施方式中，R*为H或Me。
R5、R6、R7和R8
在一个实施方式中，R5为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R5为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R5为C1-3烷基；在另一个实施方式中，R5为Me；在另一个实施方式中，R5任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R5任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个实施方式中，R6为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R6为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R6为C1-3烷基；在另一个实施方式中，R6为Me；在另一个实施方式中，R6任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R6任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个实施方式中，R7为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R7为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R7为C1-3烷基；在另一个实施方式中，R7为Me；在另一个实施方式中，R7任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R7任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在一个实施方式中，R8为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R8为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R8为C1-3烷基；在另一个实施方式中，R8为Me；在另一个实施方式中，R8任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方式中，R8任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
R1和R2
在一个实施方式中，R1为C4-20烷基；在另一个实施方式中，R1为C4-20烯基；在另一个实施方式中，R1为C4-20炔基；在另一个实施方式中，R1任选地被一个或多个R取代；在另一个实施方式中，R1中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-替换。
在一个更具体的实施方式中，R1为-G7-L1-G8-H。
在一个实施方式中，G7为化学键；在另一个实施方式中，G7为C1-12亚烷基；在另一个实施方式中，G7为C1-6亚烷基；在另一个实施方式中，G7为C1-5亚烷基；在另一个实施方式中，G7为C1-5直链亚烷基；在另一个实施方式中，G7为-CH2-；在另一个实施方式中，G7为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G7为-(CH2)4-；在另一个实施方式中，G7为-(CH2)5-；在另一个实施方式中，G7任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；在另一个实施方式中，G7中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；在另一个实施方式中，G7中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代；在另一个实施方式中，G7中与M1相连的亚甲基不被R取代。
在一个实施方式中，G8为化学键；在另一个实施方式中，G8为C1-12亚烷基；在另一个实施方式中，G8为C1-10亚烷基；在另一个实施方式中，G8为C1-8亚烷基；在另一个实施方式中，G8为C1-8直链亚烷基；在另一个实施方式中，G8为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G8为-(CH2)4-；在另一个实施方式中，G8为-(CH2)6-；在另一个实施方式中，G8为-(CH2)7-；在另一个实施方式中，G8为-(CH2)8-；在另一个实施方式中，G8任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；在另一个实施方式中，G8中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；在另一个实施方式中，G8中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
在一个实施方式中，G7与G8的总长度为4个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为5个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为6个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为7个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为8个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为9个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为10个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为11个碳原子；在另一个实施方式中，G7与G8的总长度为12个碳原子。
在一个更具体的实施方式中，G7与G8的总长度为6、7、8、9或10个碳原子。
在一个更具体的实施方式中，G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子。
在一个实施方式中，L1为-(CRR’)2-；在另一个实施方式中，L1为-CH＝CH-；在另一个实施方式中，L1为-C≡C-；在另一个实施方式中，L1为-NR”-；在另一个实施方式中，L1为-(CHR)2-。
在一个实施方式中，R2为C4-20烷基；在另一个实施方式中，R2为C4-20烯基；在另一个实施方式中，R2为C4-20炔基；在另一个实施方式中，R2任选地被一个或多个R取代；在另一个实施方式中，R2中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-替换。
在一个更具体的实施方式中，R2为-G9-L2-G10-H。
在一个实施方式中，G9为化学键；在另一个实施方式中，G9为C1-12亚烷基；在另一个实施方式中，G9为C1-6亚烷基；在另一个实施方式中，G9为C1-5亚烷基；在另一个实施方式中，G9为C1-5直链亚烷基；在另一个实施方式中，G9为-CH2-；在另一个实施方式中，G9为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G9为-(CH2)4-；在另一个实施方式中，G9为-(CH2)5-；在另一个实施方式中，G9任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；在另一个实施方式中，G9中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；在另一个实施方式中，G9中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代；在另一个实施方式中，G9中与M2相连的亚甲基不被R取代。
在一个实施方式中，G10为化学键；在另一个实施方式中，G10为C1-12亚烷基；在另一个实施方式中，G10为C1-10亚烷基；在另一个实施方式中，G10为C1-8亚烷基；在另一个实施方式中，G10为C1-8直链亚烷基；在另一个实施方式中，G10为-(CH2)2-；在另一个实施方式中，G10为-(CH2)4-；在另一个实施方式中，G10为-(CH2)6-；在另一个实施方式中，G10为-(CH2)7-；在另一个实施方式中，G10为-(CH2)8-；在另一个实施方式中，G10任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；在另一个实施方式中，G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；在另一个实施方式中，G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
在一个实施方式中，G9与G10的总长度为4个碳原子；在另一个实施方式中，G9与G10的总长度为5个碳原子；在另一个实施方式中，G9与G10的总长度为6个碳原子；在另一个实施方式中，G9与G10的总长度为7个碳原子一个实施方式中，G9与G10的总长度为8个碳原子一个实施方式中，G9与G10的总长度为9个碳原子一个实施方式中，G9与G10的总长度为10个碳原子一个实施方式中，G9与G10的总长度为11个碳原子一个实施方式中，G9与G10的总长度为12个碳原子。
在一个更具体的实施方式中，G9与G10的总长度为6、7、8、9或10个碳原子。
在一个更具体的实施方式中，G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子。
在一个实施方式中，L2为-(CRR’)2-；在另一个实施方式中，L2为-CH＝CH-；在另一个实施方式中，L2为-C≡C-；在另一个实施方式中，L2为-NR”-；在另一个实施方式中，L1为-(CHR)2-。
在一个更具体的实施方式中，L1和L2独立地选自-(CRR’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7、G8、G9和G10独立地选自化学键或C1-12亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R’独立地选自H、C1-20烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a。
在另一个更具体的实施方式中，L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-10亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
在另一个更具体的实施方式中，L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-5亚烷基，优选选自化学键或C1-5直链亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-8亚烷基，优选选自C1-8直链亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
可选地，与M1和M2相连的亚甲基不被R取代。
在另一个更具体的实施方式中，L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
G8和G10独立地选自-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、-(CH2)7-或-(CH2)8-；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
可选地，与M1和M2相连的亚甲基不被R取代。
在另一个更具体的实施方式中，-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自：-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH＝CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH＝CH-CH2CH3、
Rs
在一个实施方式中，Rs为H；在另一个实施方式中，Rs为C1-14烷基；在另一个实施方式中，Rs为-Ld-ORd；在另一个实施方式中，Rs为-Ld-SRd；在另一个实施方式中，Rs为-Ld-NRdR’d；在另一个实施方式中，Rs为C1-10烷基；在另一个实施方式中，Rs为C1-6烷基。
在一个更具体的实施方式中，Rs选自H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR’d；在另一个更具体的实施方式中，Rs为H或C1-6烷基。
R
在一个实施方式中，R为H；在另一个实施方式中，R为C1-20烷基；在另一个实施方式中，R为-La-ORa；在另一个实施方式中，R为-La-SRa；在另一个实施方式中，R为-La-NRaR’a；在另一个实施方式中，R为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R为C1-8直链烷基。
在一个更具体地实施方式中，R选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3或-(CH2)7CH3。
R”
在一个实施方式中，R”为H；在另一个实施方式中，R”为C1-20烷基；在另一个实施方式中，R”为C1-14烷基；在另一个实施方式中，R”为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R”为C7-9烷基；在另一个实施方式中，R”为-(CH2)7CH3。
La和Le
在一个实施方式中，La和Le独立地为独立地为化学键；在另一个实施方式中，La和Le独立地为C1-20亚烷基；在另一个实施方式中，La和Le独立地为C1-14亚烷基；在另一个实施方式中，La和Le独立地为C1-10亚烷基。
Lb和Lf
在一个实施方式中，Lb和Lf独立地为化学键；在另一个实施方式中，Lb和Lf独立地为C1-10亚烷基；在另一个实施方式中，Lb和Lf独立地为C1-6亚烷基。
Lc
在一个实施方式中，Lc为化学键；在另一个实施方式中，Lc为C1-8亚烷基；在另一个实施方式中，Lc为C1-6亚烷基。
Ld
在一个实施方式中，Ld为化学键；在另一个实施方式中，Ld为C1-14亚烷基；在另一个实施方式中，Ld为C1-10亚烷基。
Ra和R’a
在一个实施方式中，Ra为H；在另一个实施方式中，Ra为C1-20烷基；在另一个实施方式中，Ra为3至14元环烷基；在另一个实施方式中，Ra为3至14元杂环基；在另一个实施方式中，Ra为C1-14烷基；在另一个实施方式中，Ra为C1-10烷基；在另一个实施方式中，Ra为C8-10烷基；在另一个实施方式中，Ra为C8-10直链烷基；在另一个实施方式中，Ra为-(CH2)8CH3；在另一个实施方式中，Ra任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR’e。
在一个实施方式中，R’a为H；在另一个实施方式中，R’a为C1-20烷基；在另一个实施方式中，R’a为3至14元环烷基；在另一个实施方式中，R’a为3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R’a为C1-14烷基；在另一个实施方式中，R’a为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R’a为C8-10烷基；在另一个实施方式中，R’a为C8-10直链烷基；在另一个实施方式中，R’a为-(CH2)8CH3；在另一个实施方式中，R’a任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR’e。
Rb和R’b
在一个实施方式中，Rb为H；在另一个实施方式中，Rb为C1-10烷基；在另一个实施方式中，Rb为3至14元环烷基；在另一个实施方式中，Rb为3至14元杂环基；在另一个实施方式中，Rb为C1-6烷基；在另一个实施方式中，Rb为3至10元环烷基；在另一个实施方式中，Rb为3至10元杂环基；在另一个实施方式中，Rb其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR’f。
在一个实施方式中，R’b为H；在另一个实施方式中，R’b为C1-10烷基；在另一个实施方式中，R’b为3至14元环烷基；在另一个实施方式中，R’b为3至14元杂环基；在另一个实施方式中，R’b为C1-6烷基；在另一个实施方式中，R’b为3至10元环烷基；在另一个实施方式中，R’b为3至10元杂环基；在另一个实施方式中，Rb其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR’f。
Rc和R’c
在一个实施方式中，Rc为H；在另一个实施方式中，Rc为C1-8烷基；在另一个实施方式中，Rc为C1-6烷基。
在一个实施方式中，R’c为H；在另一个实施方式中，R’c为C1-8烷基；在另一个实施方式中，R’c为C1-6烷基。
Rd和R’d
在一个实施方式中，Rd为H；在另一个实施方式中，Rd为C1-14烷基；在另一个实施方式中，Rd为C1-10烷基。
在一个实施方式中，R’d为H；在另一个实施方式中，R’d为C1-14烷基；在另一个实施方式中，R’d为C1-10烷基。
Re和R’e
在一个实施方式中，Re为H；在另一个实施方式中，Re为C1-20烷基。
在一个实施方式中，R’e为H；在另一个实施方式中，R’e为C1-20烷基。
Rf和R’f
在一个实施方式中，Rf为H；在另一个实施方式中，Rf为C1-10烷基。
在一个实施方式中，R’f为H；在另一个实施方式中，R’f为C1-10烷基。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，Q的任一技术方案或其任意组合，可以与M1、M2、G5、G6a、G6b、R9、R10、R**、G1、G2、G3、G4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R、R”、Rs、Ar2、La、Le、Lb、Lf、Lc、Ld、Ra、R’a、Rb、R’b、Rc、R’c、Rd、R’d、Re、R’e、Rf和R’f等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
M1和M2独立地选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)0-2-；
Q选自化学键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-、亚苯基或亚吡啶基，其中，所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个R*取代；
G5选自化学键或C1-8亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-7亚烷基，其任选地被一个或多个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R9、R10和R**独立地选自H、C1-8烷基、-Lc-ORc、-Lc-SRc或-Lc-NRcR’c；
G1、G2、G3和G4独立地选自化学键、C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代：
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-8烷基，所述烷基任选地被一个或多个R*取代；
R1和R2独立地选自C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-替换；
Rs独立地选自H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR’d；
R独立地选自H、C1-20烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR’a；
R”独立地选自H或C1-20烷基；
La和Le独立地选自化学键或C1-20亚烷基；
Lb和Lf独立地选自化学键或C1-10亚烷基；
Lc独立地选自化学键或C1-8亚烷基；
Ld独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-20烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR’e；
Rb和R’b独立地选自H、C1-10烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR’f；
Rc和R’c独立地选自H或C1-8烷基；
Rd和R’d独立地选自H或C1-14烷基；
Re和R’e独立地选自H或C1-20烷基；
Rf和R’f独立地选自H或C1-10烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，M1和M2独立地选自-C(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRaC(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-或-NRaC(S)O-；优选选自-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NRa-、-C(S)O-；优选选自-C(O)O-、-C(O)S-或-C(O)NRa-。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Q选自化学键、-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-；优选选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)S-、-SC(O)NH-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NH-或-NHC(S)O-；优选选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-或-NHC(O)O-；更优选为-C(O)O-。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G5为化学键。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-5亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4或5个碳原子。
可选地，G6a选自化学键或C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；
G6b选自化学键或C1-2亚烷基，其任选地被1或2个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子。
可选地，
G6a选自化学键或C1-4亚烷基，优选选自C2-4亚烷基，优选选自C2-3亚烷基，更优选为-(CH2)2-；
G6b选自化学键或亚甲基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子，优选为1、2、3或4个碳原子，优选选自2或3个碳原子。
可选地，
G6a选自化学键或C1-4直链亚烷基，优选选自C2-4直链亚烷基，优选选自C2-3直链亚烷基，更优选为-(CH2)2-；
G6b选自化学键或亚甲基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子，优选为1、2、3或4个碳原子，优选选自2或3个碳原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R9和R**独立地选自H、C1-6烷基、-Lc-ORc或-Lc-NRcR’c，R10为H。
可选地，R9和R**独立地选自H或C1-6烷基，R10为H。
可选地，R9、R**和R10为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
-G1-C(R5R6)-G2-为-G3-C(R7R8)-G4-为
其中，L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CRsRs’)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a、G1b、G2a、G2b、G3a、G3b、G4a和G4b独立地为化学键或C1-7亚烷基，其任选地被1、2、3、4或5个Rs取代；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
Rs’独立地选自H、C1-14烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR’d；
优选地，
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CHRs)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键或C1-7亚烷基；
G1b和G3b独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2a和G4a独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2b和G4b独立地选自化学键或C1-4亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子。
可选地，
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CH2)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
G1b和G3b为化学键；
G2a和G4a为化学键；
G2b和G4b独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子。
优选地，Rs和Rs’独立地选自H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR’d；优选独立地选自H或C1-6烷基；更优选为H；
可选地，-G1a-L3-G1b-或-G3a-L4-G3b-独立地选自如下基团：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)3-CH＝CH-、-(CH2)3-C≡C-、-(CH2)2-CH＝CH-或-(CH2)2-C≡C-；
-G2a-L5-G2b-或-G4a-L6-G4b-独立地选自如下基团：
化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-或-C≡C-CH2-；
的总长度为4、5、6、7、8或9个碳原子。
可选地，
独立地选自如下基团：
-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)7-C(CH3)2-、-(CH2)8-C(CH3)2-、-(CH2)3-CH＝CH-C(CH3)2-、-(CH2)3-C≡C-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-(CH2)3-、-(CH2)2-CH＝CH-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-C≡C-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)3-C(CH3)2-C≡C-，优选为-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-或-(CH2)6-C(CH3)2-，更优选为-(CH2)5-C(CH3)2-。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3或4个R*取代。
可选地，
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元环烷基或3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
可选地，R3和R4独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成5至7元杂环基，优选形成4至6元杂环基，更优选形成5元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成6元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
可选地，R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；优选独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；优选独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选独立地为H、Me或OH；更优选为H或Me。
可选地，
R3为Me、-CH2CH3、-CH2CH2OH或-CH(CH3)2，优选为Me、-CH2CH3或-CH(CH3)2，更优选Me或-CH2CH3；
R4为Me；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成优选形成更优选形成
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R5、R6、R7和R8独立地选自C1-6烷基；优选选自C1-3烷基；更优选为Me。
可选地，R5、R6、R7和R8任选地被1、2、3、4或5个R*取代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
R1为-G7-L1-G8-H，R2为-G9-L2-G10-H，其中，
L1和L2独立地选自-(CRR’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7、G8、G9和G10独立地选自化学键或C1-12亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R’独立地选自H、C1-20烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a。
可选地，
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-10亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
可选地，
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-5亚烷基，优选选自化学键或C1-5直链亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-8亚烷基，优选选自C1-8直链亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
可选地，
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
G8和G10独立地选自-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、-(CH2)7-或-(CH2)8-；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选为6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代。
优选地，R和R’独立地选自H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a；优选独立地选自H或C1-10烷基；优选独立地选自H或C1-8烷基；优选独立地选自H或C1-7烷基；优选独立地选自H或C1-6烷基；优选独立地选自H或C1-8直链烷基；优选独立地选自H或C1-7直链烷基；优选独立地选自H或C1-6直链烷基；优选独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3或-(CH2)7CH3；优选独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-(CH2)6CH3；更优选独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3或-(CH2)5CH3。
优选地，R”为H或C1-14烷基；优选为H或C1-10烷基；优选为H或C7-9烷基；优选为H或C7-9直链烷基；更优选为-(CH2)7CH3。
可选地，
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH＝CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH＝CH-CH2CH3、
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有以下结构式：
其中，
a、a’、b和g独立地选自0、1、2、3、4或5，a’和b不同时为0；
a’+g＝0、1、2、3、4或5；
c和e独立地选自3、4、5、6、7、8或9；
d和f独立地为0、1、2、3或4；
c+d＝3、4、5、6、7、8或9，e+f＝3、4、5、6、7、8或9；
中的亚甲基任选且独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基取代。
其余各基团如上述任一项定义。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NRbC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRbC(S)O-、-S-S-、-S(O)0-2-；
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-5亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4或5个碳原子；
R9和R**独立地选自H、C1-6烷基、-Lc-ORc或-Lc-NRcR’c；
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CRsRs’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-，另一为化学键；
G1a、G1b、G2a、G2b、G3a、G3b、G4a和G4b独立地为化学键或C1-7亚烷基，其任选地被1、2、3、4或5个Rs取代；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3或4个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-6烷基，所述烷基任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CRR’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7、G8、G9和G10独立地选自化学键或C1-12亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
Rs和Rs’独立地选自H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR’d；
R和R’独立地选自H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a；
R”独立地选自H或C1-14烷基；
La独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Lb独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Lc独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Ld独立地选自化学键或C1-10亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-14烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
Rb和R’b独立地选自H、C1-6烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
Rc和R’c独立地选自H或C1-6烷基；
Rd和R’d独立地选自H或C1-10烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-、-NHC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)S-、-SC(O)NH-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NH-或-NHC(S)O-；
G6a选自化学键或C1-4亚烷基，其任选地被1、2、3或4个R**取代；
G6b选自化学键或C1-2亚烷基，其任选地被1或2个R**取代；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子；
R9和R**独立地选自H或C1-6烷基；
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CHRs)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键或C1-7亚烷基；
G1b和G3b独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2a和G4a独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2b和G4b独立地选自化学键或C1-4亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元环烷基或3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-6烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-10亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
Rs独立地选自H或C1-6烷基；
R独立地选自H或C1-10烷基；
R”独立地选自H或C1-10烷基；
Lb独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Ra独立地选自H或C1-10烷基；
Rb和R’b独立地选自H或C1-6烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-或-NHC(O)O-；
G6a选自化学键或C1-4亚烷基，优选选自化学键或C1-4直链亚烷基；
G6b选自化学键或亚甲基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子；
R9为H；
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
G1b和G3b为化学键；
G2a和G4a为化学键；
G2b和G4b独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5或6个碳原子；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，其任选地被1、2或3个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成5至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成6元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-3烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa，优选为O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-5亚烷基，优选选自化学键或C1-5直链亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-8亚烷基，优选选自C1-8直链亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-8烷基，优选选自H或C1-8直链烷基；
R”独立地选自H或C7-9烷基，优选选自H或C7-9直链烷基；
Ra独立地选自H或C8-10烷基，优选选自H或C8-10直链烷基；
Rb独立地选自H或C1-6烷基，优选为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
Q选自-C(O)O-、-O-、-SC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-OC(O)O-或-NHC(O)O-；
G6a选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；
G6b选自化学键或亚甲基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子；
R9为H；
-G1a-L3-G1b-或-G3a-L4-G3b-独立地选自如下基团：
-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)3-CH＝CH-、-(CH2)3-C≡C-、-(CH2)2-CH＝CH-或-(CH2)2-C≡C-；
-G2a-L5-G2b-或-G4a-L6-G4b-独立地选自如下基团：
化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-或-C≡C-CH2-；
的总长度为4、5、6、7、8或9个碳原子；
R3为Me、-CH2CH3、-CH2CH2OH或-CH(CH3)2；
R4为Me；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
G8和G10独立地选自-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、-(CH2)7-或-(CH2)8-；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1或2个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3或-(CH2)7CH3；
R”为-(CH2)7CH3；
Ra独立地选自H或-(CH2)8CH3。
可选地，
独立地选自如下基团：
-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)7-C(CH3)2-、-(CH2)8-C(CH3)2-、-(CH2)3-CH＝CH-C(CH3)2-、-(CH2)3-C≡C-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-(CH2)3-、-(CH2)2-CH＝CH-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-C≡C-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)3-C(CH3)2-C≡C-；
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH＝CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH＝CH-CH2CH3、
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a、a’、b和g独立地选自0、1、2、3、4或5，a’和b不同时为0；
a’+g＝0、1、2、3、4或5；
c和e独立地选自3、4、5、6、7、8或9；
d和f独立地为0、1、2、3或4；
c+d＝3、4、5、6、7、8或9，e+f＝3、4、5、6、7、8或9；
中的亚甲基任选且独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基取代；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-6烷基，所述烷基任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CRR’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7、G8、G9和G10独立地选自化学键或C1-12亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R和R’独立地选自H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a；
La独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Lb独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-14烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
Rb和R’b独立地选自H、C1-6烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
R”独立地选自H或C1-14烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a选自0、1、2、3或4，优选选自1、2、3或4，优选选自2、3或4；
a’和b独立地选自0、1、2、3或4，优选为2；
g选自0、1或2，优选为0或1；
a’+g＝0、1、2、3、4或5，优选a’+g＝2或3；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；
中的亚甲基任选且独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基取代；
中的亚甲基任选且独立地被1或2个C1-6烷基取代；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，优选形成5元杂环基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-6烷基，所述烷基任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa，优选为O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-，优选为-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-10亚烷基；
G7与G8的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代，优选与Y1和Y2相连的亚甲基不被R取代；
R独立地选自H或C1-8烷基；
R”独立地选自H或C1-10烷基；
Ra独立地选自H或C1-10烷基；
Rb独立地选自H或C1-6烷基，优选为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a选自0、1、2、3或4，优选选自1、2、3或4，优选选自2、3或4；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；
R3和R4独立地选自C1-6烷基；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成4至6元杂环基，优选形成5元杂环基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-6烷基，所述烷基任选地被1、2、3、4或5个R*取代，优选选自C1-3烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa，优选为O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-，优选独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-5亚烷基，优选选自化学键或C1-5直链亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-8亚烷基，优选选自C1-8直链亚烷基；
G7与G8的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代，优选与Y1和Y2相连的亚甲基不被R取代；
R独立地选自H或C1-8烷基，优选独立地选自H或C1-7烷基，优选独立地选自H或C1-6烷基；
R”独立地选自H或C7-9烷基；
Ra独立地选自H或C8-10烷基。
可选地，R独立地选自H或C1-8直链烷基，优选独立地选自H或C1-7直链烷基，优选独立地选自H或C1-6直链烷基。
可选地，R”独立地选自H或C7-9直链烷基。
可选地，Ra独立地选自H或C8-10直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a选自0、1、2、3或4，优选选自1、2、3或4，优选选自2、3或4；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；优选地，独立地选自-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-；
R3和R4独立地为C1-6烷基，优选为Me；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成优选形成
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa，优选为O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-，优选为-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
G7和G9独立地选自化学键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
G8和G10独立地选自-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、-(CH2)7-或-(CH2)8-；
G7与G8的总长度为6、7、8、9、10个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9、10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代，优选与Y1和Y2相连的亚甲基不被R取代；
R独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3或-(CH2)7CH3，优选独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-(CH2)6CH3，优选独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3或-(CH2)5CH3；
Ra独立地选自H或-(CH2)8CH3；
R”为-(CH2)7CH3。
可选地，
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH＝CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH＝CH-CH2CH3、
优选不为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2、3或4；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
G7和G9独立地选自C1-4亚烷基，优选选自C1-4直链亚烷基；
G8和G10独立地选自C2-7亚烷基，优选选自C2-7直链亚烷基；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-7烷基，优选选自H或C1-7直链烷基；
条件是，当L1为-C≡C-时，G7为C1-2亚烷基，优选为C1-2直链亚烷基；当L2为-C≡C-时，G9为C1-2亚烷基，优选为C1-2直链亚烷基。
可选地，与Y1和Y2相连的亚甲基不被R取代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2、3或4；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；优选地，独立地选自-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-；
R3和R4独立地为C1-6烷基，优选为Me；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-6烷基，优选为Me；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
G7和G9独立地选自-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)4-；
G8和G10独立地选自-(CH2)4-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H、Me、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-(CH2)6CH3；
条件是，当L1为-C≡C-时，G7为-CH2-或-(CH2)2-，当L2为-C≡C-时，G9为-CH2-或-(CH2)2-；
优选地，
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH＝CH-(CH2)3CH3、
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2、3或4，优选为2或3；
c和e独立地为4、5或6；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
Y1和Y2为O；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-或-CH＝CH-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基，优选独立地选自H或C5烷基；
优选-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H不同时为-(CH2)9CH3。
可选地，R独立地选自H或C4-6直链烷基，优选独立地选自H或C5直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2、3或4，优选为2或3；
c和e独立地为4、5或6；
d和f为0；
R3和R4为Me；
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2为O；
-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、优选选自-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3或优选-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H不同时为-(CH2)9CH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为3；
c和e独立地为5或6，优选为6；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-3烷基；
Y1和Y2为O；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-或-CH＝CH，优选为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子，优选为7个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子，优选为7个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基，优选独立地选自H或C5烷基。
可选地，R独立地选自H或C4-6直链烷基，优选独立地选自H或C5直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为3；
c和e为6；
d和f为0；
R3和R4为Me；
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2为O；
-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、优选选自-(CH2)8CH3或
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2或3，优选为2；
c和e独立地为4、5或6，优选为5；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-3烷基；
Y1和Y2之一为O，另一为S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-或-CH＝CH，优选为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-或-(CH2)6-；
G7与G8的总长度为7个碳原子；
G9与G10的总长度为7个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基，优选独立地选自H或C5烷基。
可选地，R独立地选自H或C4-6直链烷基，优选独立地选自H或C5直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e为5；
d和f为0；
R3和R4为Me；
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2之一为O，另一为S；
-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、优选为-(CH2)8CH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e独立地为4、5或6，优选为5；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2之一为-C≡C-，另一为-(CHR)2-，或L1和L2均为-C≡C-；优选L1和L2之一为-C≡C-，另一为-(CHR)2-；
G7和G9为-CH2-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G8或G10中的1个亚甲基任选且独立地被1个R取代，优选G8和G10独立地选自-CHR-(CH2)5-、-CHR-(CH2)6-、-CH2-CHR-(CH2)4-或-(CH2)2-CHR-(CH2)4-；
R独立地选自H或C4-6烷基，优选为H或C5烷基；
条件是，-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H之一仅存在一个非氢的R取代基，另一无取代基。
可选地，R独立地选自H或C4-6直链烷基，优选独立地选自H或C5直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e为5；
d和f为0；
R3和R4为Me；
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2独立地选自O或S；
-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、
条件是，-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H中至少有一个含炔基，以及二者之一存在取代基结构，另一无取代基结构。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e独立地为4、5或6，优选为5；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-3烷基，优选为Me；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-3烷基，优选为Me；
Y1和Y2独立地选自O或S，优选为O；
L1和L2均为-C≡C-；
G7和G9为-CH2-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-，优选为-(CH2)7-。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e为3；
d和f为2；
R3和R4独立地选自C1-3烷基，优选为Me；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-3烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S，优选为O；
L1和L2为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子，优选为7个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子，优选为7个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-7烷基，优选独立地选自H或C1-6烷基，优选为Me。
可选地，R独立地选自H或C1-7直链烷基，优选独立地选自H或C1-6直链烷基，优选为Me。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e为3；
d和f为2；
R3和R4为Me；
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2独立地选自O或S，优选为O；
-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
优选选自 优选为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e独立地为4、5或6，优选为5；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-6烷基，优选选自C1-3烷基；
Y1和Y2为S；
L1和L2独立地为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子，优选为8个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子，优选为8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基，优选独立地选自H或C5烷基。
可选地，R独立地选自H或C4-6直链烷基，优选独立地选自H或C5直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e为5；
d和f为0；
R3和R4为Me；
R5、R6、R7和R8为Me；
Y1和Y2为S；
-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、优选选自-(CH2)8CH3或-(CH2)9CH3，优选为-(CH2)9CH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a’和b为2；
g为0或1；
c和e为5；
d和f为0；
R3为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb，优选为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-3烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基；
Rb独立地选自H或C1-6烷基，优选为H。
可选地，R独立地选自H或C4-6直链烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a’和b为2；
g为0或1；
c和e为5；
d和f为0；
R3为Me、-CH2CH3、-CH2CH2OH或-CH(CH3)2，优选为Me、-CH2CH3或-CH(CH3)2；
R5、R6、R7和R8独立地为Me；
Y1和Y2独立地选自O或S；
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、 优选选自-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3或
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
R3选自Me或-CH2CH3，优选为Me；
Y1和Y2均为O；
G7与G8的总长度为6或7个碳原子，优选为7个碳原子；
G9与G10的总长度为6或7个碳原子，优选为7个碳原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a’和b为2；
g为0或1；
c和e为5；
d和f为0；
R3为Me或-CH2CH3，优选为Me；
R5、R6、R7和R8独立地为Me；
Y1和Y2均为O；
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、优选选自-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3或优选不为-(CH2)7CH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
R3选自Me或-CH2CH3；
Y1和Y2独立地选自O或S，且不同时为O；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
g为0或1，优选为1；
R3选自Me或-CH2CH3，优选为Me；
Y1和Y2之一为O，另一为S；
G7与G8的总长度为7个碳原子；
G9与G10的总长度为7个碳原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a’和b为2；
g为0或1，优选为1；
c和e为5；
d和f为0；
R3为Me或-CH2CH3，优选为Me；
R5、R6、R7和R8独立地为Me；
Y1和Y2之一为O，另一为S；
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、优选选自-(CH2)8CH3或
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
g为0或1，优选为0；
R3选自Me或-CH2CH3；
Y1和Y2均为S；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a’和b为2；
g为0或1，优选为0；
c和e为5；
d和f为0；
R3为Me或-CH2CH3；
R5、R6、R7和R8独立地为Me；
Y1和Y2均为S；
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、优选选自-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3或
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，所述化合物选自以下：
在更具体的实施方案中，本发明提供了一种纳米颗粒组合物，其包含脂质组分，以及任选地包含荷载；其中，所述脂质组分含有本发明化合物。
可选地，所述脂质组分中包含如下摩尔百分比的组分：
上述任意的本发明化合物50mol％；
中性脂质10mol％；
结构性脂质38.5mol％；
聚合物脂质1.5mol％。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述纳米颗粒组合物，其中，所述中性脂质选自DSPC、DMPC、DOPC、DPPC、POPC、DOPE、DMPE、POPE或DPPE中的一种或多种，优选为DSPC和/或DOPE。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述纳米颗粒组合物，其中，所述结构性脂质选自胆固醇、谷甾醇、粪甾醇、岩皂甾醇、菜籽甾醇、麦角固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、豆甾醇、燕麦甾醇、麦角骨化醇或菜油甾醇中的一种或多种，优选胆固醇和/或β-谷甾醇，更优选为胆固醇。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述纳米颗粒组合物，其中，所述聚合物脂质为聚乙二醇化脂质。
可选地，所述聚乙二醇化脂质选自：PEG改性的磷脂酰乙醇胺、PEG改性的磷脂酸、PEG改性的神经酰胺、PEG改性的二烷基胺、PEG改性的二酰基甘油、PEG改性的二烷基甘油中的一种或多种。
可选地，所述聚乙二醇化脂质中包含约1000Da至约20kDa的PEG部分，优选包含约1000Da至约5000Da的PEG部分。
可选地，所述聚乙二醇化脂质选自DMPE-PEG1000、DPPE-PEG1000、DSPE-PEG1000、DOPE-PEG1000、DMG-PEG2000、Ceramide-PEG2000、DMPE-PEG2000、DPPE-PEG2000、DSPE-PEG2000、Azido-PEG2000、DSPE-PEG2000-Mannose、Ceramide-PEG5000、DSPE-PEG5000中的一种或多种，优选为DMG-PEG2000。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述纳米颗粒组合物，其中，所述荷载选自治疗剂、预防剂或诊断剂中的一种或多种；
优选地，所述治疗剂、预防剂或诊断剂为核酸；
优选地，所述核酸选自ASO、RNA或DNA中的一种或多种；
优选地，所述RNA选自干扰RNA(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、修饰的信使RNA(mmRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)、多聚编码核酸(MCNA)、聚合编码核酸(PCNA)、引导RNA(gRNA)、CRISPRRNA(crRNA)或核酶中的一种或多种，优选为mRNA，更优选为修饰的mRNA。
在更具体的实施方案中，本发明还提供了一种脂质化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，所述脂质化合物具有通式(I)结构：
其中，
G1、G2、G3或G4各自独立地选自键、C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基；
G5或G6各自独立地选自键或C1-8亚烷基；
M1或M2各自独立地选自生物可降解基团；
Q选自键或生物可降解基团；
R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基；
R3或R4各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者R3、R4及其连接的N原子一起形成3-14元杂环基；
R5、R6、R7或R8各自独立地选自C1-8烷基；
所述每一个烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被进一步取代。
进一步地，所述脂质化合物，其具有通式(Ⅰ)结构：
其中，
G1、G2、G3或G4各自独立地选自键、C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基；所述C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基任选地被一个或多个选自H、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
G5或G6各自独立地选自键或C1-6亚烷基；所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
M1或M2各自独立地选自-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-O-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)m-；
Q选自键、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-O-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRaC(S)O-、-S-S-、-S(O)n-、亚苯基或亚吡啶基；所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个选自H、羟基、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基的取代基所取代；
R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基；所述C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
R3或R4各自独立地选自H或C1-20烷基；所述C1-20烷基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
或者R3、R4及其连接的N原子一起形成3-14元杂环基；所述3-14元杂环基任选地进一步被选自卤素、氰基、OH、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
R5、R6、R7或R8各自独立地选自C1-8烷基；
每个Ra或Rb各自独立地选自H、C1-28烷基或C3-14环烷基；所述C1-28烷基或C3-14环烷基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
m或n各自独立地选自0、1或2。
进一步地，所述G1和G3均选自C2-8亚烷基，且G2和G4均选自键；优选G1和G3均选自C5亚烷基，且G2和G4均选自键。
进一步地，所述G5选自键。
进一步地，所述G6选自键或C1-6亚烷基。
进一步地，所述M1或M2各自独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-NRaC(O)-或-C(O)NRa-，所述Ra选自H或C4-24烷基；优选M1或M2各自独立地选自-C(O)O-或-C(O)S-。
进一步地，所述Q选自键、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-或-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-SC(O)O-；优选Q选自-C(O)O-。
进一步地，所述R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基，所述C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基任选地被一个或多个选自H、羟基或C2-14烷基的取代基所取代；优选R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基。
进一步地，所述R3或R4各自独立地选自C1-6烷基或羟乙基；优选R3或R4均为甲基。
进一步地，所述R5、R6、R7或R8各自独立地选自C1-3烷基；优选R5、R6、R7或R8均为甲基。
进一步地，所述脂质化合物选自通式(Ⅱ)或通式(Ⅲ)化合物：
其中取代基的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种脂质化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，选自如下化合物：
本发明提供一种组合物，所述的组合物包含生物活性物质和本发明脂质化合物。
进一步地，所述生物活性物质选自DNA或RNA。
进一步地，所述组合物还包含中性脂质、结构性脂质和聚合物脂质。
进一步地，所述中性脂质选自DSPC、DMPC、DOPC、DPPC、POPC、DOPE、DMPE、POPE或DPPE。
进一步地，所述结构性脂质选自胆固醇、谷甾醇、粪甾醇、岩皂甾醇、菜籽甾醇、麦角固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、豆甾醇、燕麦甾醇、麦角骨化醇或菜油甾醇中的一种或其组合。
进一步地，所述的聚合物脂质选自DMPE-PEG1000、DPPE-PEG1000、DSPE-PEG1000、DOPE-PEG1000、DMG-PEG2000、Ceramide-PEG2000、DMPE-PEG2000、DPPE-PEG2000、DSPE-PEG2000、Azido-PEG2000、DSPE-PEG2000-Mannose、Ceramide-PEG5000、DSPE-PEG5000中的一种或其组合。
本发明提供一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含本发明脂质化合物或本发明组合物。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明脂质化合物、本发明组合物或本发明脂质纳米颗粒，以及药学上可接受的辅料。
本发明提供本发明脂质化合物、本发明组合物、本发明脂质纳米颗粒或本发明药物组合物在制备疾病预防或治疗药物中的应用。
本发明提供一种通式(Ⅱ)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(Ⅱb)化合物与通式(Ⅱc)化合物反应，得到通式(Ⅱ)化合物；
其中取代基的定义如通式(Ⅰ)中所述。
本发明提供一种化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有通式(Ⅱa)或通式(Ⅱb)结构：
其中取代基的定义如通式(Ⅰ)中所述。
当化合物中的可降解基团改变时，可采用本领域常规的酯化、酰胺缩合等方法制备得到相应结构的化合物。
本发明提供通式(Ⅱa)或通式(Ⅱb)结构的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制备阳离子脂质中的用途。
本发明还提供一种脂质化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，所述脂质化合物具有通式(I’)结构：
其中，
环A选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述环A通过环上C原子与母体结构相连；环A任选被进一步取代；
G1、G2、G3或G4各自独立地选自键、C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基；
G5或G6各自独立地选自键或C1-8亚烷基；
M1或M2各自独立地选自生物可降解基团；
Q选自键或生物可降解基团；
R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基；
R’3、R’4、R’5或R’6各自独立地选自C1-8烷基；
所述每一个烷基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被进一步取代。
进一步地，所述脂质化合物具有通式(I’)结构：
其中，
环A选自C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述环A通过环上C原子与母体结构相连；环A任选被进一步取代；
G1、G2、G3或G4各自独立地选自键、C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基；所述C1-20亚烷基、C2-20亚烯基或C2-20亚炔基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
G5或G6各自独立地选自键或C1-6亚烷基；所述C1-6亚烷基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
M1或M2各自独立地选自-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-O-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)S-、-SC(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRa-、-NRaC(S)O-、-S-S-或-S(O)m-；
Q选自键、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-O-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-NRb-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-OC(O)NRb-、-NRbC(O)S-、-SC(O)NRb-、-NRbC(O)NRb-、-C(O)-、-OC(S)-、-C(S)O-、-OC(S)NRb-、-NRaC(S)O-、-S-S-、-S(O)n-、亚苯基或亚吡啶基；所述亚苯基或亚吡啶基任选地被一个或多个选自H、羟基、卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基或烷氧基的取代基所取代；
R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基；所述C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
R’3、R’4、R’5或R’6各自独立地选自C1-8烷基；
每个Ra或Rb各自独立地选自H、C1-28烷基或C3-14环烷基；所述C1-28烷基或C3-14环烷基任选地被一个或多个选自H、OH、烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的取代基所取代；
m或n各自独立地选自0、1或2。
进一步地，所述G1和G3均选自C2-8亚烷基，且G2和G4均选自键；优选G1和G3均选自C5亚烷基，且G2和G4均选自键。
进一步地，所述G5选自键。
进一步地，所述G6选自键或C1-6亚烷基。
进一步地，所述M1或M2各自独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-NRaC(O)-或-C(O)NRa-，所述Ra选自H或C4-24烷基；优选M1或M2各自独立地选自-C(O)O-或-C(O)S-。
进一步地，所述Q选自键、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-或-OC(O)NH-、-NHC(O)-O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)S-、-SC(O)O-；优选Q选自-C(O)O-。
进一步地，所述环A选自3-8元杂环基，所述环A任选地被一个或多个R7所取代；优选环A为
进一步地，所述R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基，所述C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基任选地被一个或多个选自H、羟基或C2-14烷基的取代基所取代；优选R1或R2各自独立地选自C4-28烷基、C4-28烯基或C4-28炔基。
进一步地，所述R’3、R’4、R’5或R’6各自独立地选自C1-3烷基；优选R’3、R’4、R’5或R’6均为甲基。
进一步地，所述每一个R’7各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2；所述C1-6烷基任选地进一步被选自卤素、氰基、OH、氧代基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2的取代基所取代；优选R’7为C1-3烷基。
进一步地，所述脂质化合物选自通式(Ⅱ’)化合物：
其中取代基的定义如通式(I’)中所述。
本发明提供一种脂质化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体，其选自：
本发明提供一种组合物，所述的组合物包含生物活性物质和本发明脂质化合物。
进一步的，所述生物活性物质选自DNA或RNA。
进一步的，所述组合物还包含中性脂质、结构性脂质和聚合物脂质。
进一步的，所述中性脂质选自DSPC、DMPC、DOPC、DPPC、POPC、DOPE、DMPE、POPE或DPPE。
进一步的，所述结构性脂质选自胆固醇、谷甾醇、粪甾醇、岩皂甾醇、菜籽甾醇、麦角固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、豆甾醇、燕麦甾醇、麦角骨化醇或菜油甾醇中的一种或其组合。
进一步的，所述的聚合物脂质选自DMPE-PEG1000、DPPE-PEG1000、DSPE-PEG1000、DOPE-PEG1000、DMG-PEG2000、Ceramide-PEG2000、DMPE-PEG2000、DPPE-PEG2000、DSPE-PEG2000、Azido-PEG2000、DSPE-PEG2000-Mannose、Ceramide-PEG5000、DSPE-PEG5000中的一种或其组合。
本发明提供一种脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒本发明脂质化合物或本发明组合物。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明脂质化合物、本发明组合物或本发明脂质纳米颗粒，以及药学上可接受的辅料。
本发明提供本发明脂质化合物、本发明组合物、本发明脂质纳米颗粒或本发明药物组合物在制备疾病预防或治疗药物中的应用。
本发明提供一种通式(Ⅱ’)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(Ⅱ’a)化合物与通式(Ⅱ’b)化合物反应，得到通式(Ⅱ’)化合物；
其中取代基的定义如通式(Ⅰ’)中所述。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物可以互变异构体形式存在。互变异构体为因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。互变异构体是一种特殊的官能团异构体，一对互变异构体可以互相转换，但通常以比较稳定的一种异构体为其主要的存在形式。最主要的例子为烯醇式和酮式互变异构体。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(IV)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(IV)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(IV)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明纳米颗粒组合物和药学上可接受的赋形剂，所述纳米颗粒组合物包含本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明纳米颗粒组合物和其它治疗剂或诊断剂或预防剂，以及含有本发明纳米颗粒组合物和其它治疗剂或诊断剂或预防剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明纳米颗粒组合物和/或其它治疗剂或诊断剂或预防剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明纳米颗粒组合物和其它治疗剂或诊断剂或预防剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本发明药物组合物。按照有关情况，包括所治疗或预防的病症、选择的给药途径、实际给予的药物组合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的药物组合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的药物组合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述活性物质通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.001mg/kg至约10mg/kg剂量的所述治疗剂或诊断剂或预防剂，优选的剂量各自提供大约0.1mg/kg至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明纳米颗粒组合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
实施例
为使本发明的技术方案更清楚、明确，通过以下实施例对本发明进行进一步详细说明。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
表1
实施例1：化合物1的合成
将化合物1-1(100g,979mmol)的四氢呋喃(800mL)溶液冷却至零下40℃，向溶液中缓慢滴加LDA(2M,490mL)，滴加完成后继续搅拌1小时，相同温度下向反应体系中滴加1-2(315g,1.37mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应体系搅拌过夜。反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化，得化合物1-3(115g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.06-1.11(m,6H),1.13-1.22(m,2H),1.29-1.39(m,2H),1.42-1.49(m,2H),1.73-1.82(m,2H),3.28-3.40(m,2H),3.55-3.66(m,3H)。
将化合物1-3(100g,398mmol)，TsCH2CN(38.9g,199mmol)和TBAI(14.7g,39.8mmol)的二甲基亚砜(800mL)溶液冷却至0℃，分批次缓慢加入氢化钠(20.7g,517mmol)，常温过夜反应。反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干，得化合物1-4粗品115g，无需分离纯化，直接用于下步反应。
向化合物1-4粗品(110g,205mmol)的二氯甲烷(880mL)溶液中加入330mL浓盐酸，常温反应2小时，TLC监测底物反应完全。反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化，得化合物1-5(30.0g,80.9mmol,产率39.4％)。
常温下将TMSOK(11.0g,86.4mmol)加入化合物1-5(8.0g,21.6mmol)的四氢呋喃(35.0mL)溶液中，反应体系加热至70℃进行搅拌，TLC监测反应原料消耗完全。反应液冷却至室温，旋蒸除去有机溶剂，粗品加入20mL水并且用二氯甲烷萃取，收集水相层，用1M盐酸调节溶液pH值小于5，用二氯甲烷进行萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，浓缩，得化合物1-6(7.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.03(s,12H),1.08-1.17(m,8H),1.34-1.45(m,8H),2.21(t,J＝7.2Hz,4H)。
将碳酸钾(482mg,3.48mmol)加入化合物1-6(294mg,0.87mmol)和1-7(771mg,3.48mmol)的DMF溶液中，然后反应升温至60℃反应6小时，监测反应物1-6完全消失，冷却至室温，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得化合物1-8(325mg)。
将化合物1-8(325mg)溶于4.0mL甲醇中，向反应体系中加入硼氢化钠(30mg,0.84mmol)，常温反应，TLC监测反应物完全消失，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干，得化合物1-9粗品(260mg)，无需纯化，直接用于下步反应。
将化合物1-9粗品(260mg,0.42mmol)，1-10(73.1mg,0.63mmol)，EDCI(238mg,1.26mmol)，三乙胺(0.17mL,1.26mmol)和DMAP(51mg,0.42mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应液在常温搅拌反应12小时，反应液用饱和氯化钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤收集有机相，用旋转蒸发仪除去有机溶剂得粗品，粗品经制备高效液相色谱纯化，得化合物1(130mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝7.2Hz,6H),1.15(s,12H),1.27(m,40H),1.49(m,8H),1.61(m,4H),2.26(s,6H),2.44-2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),4.04(t,J＝6.8Hz,4H),4.86(m,1H)；ESI-MS m/z:724.7[M+H]+。
实施例2：化合物2的合成
参考实施例1的方法，制备化合物2，得到油状产品25.7mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,6H),1.15(s,12H),1.29(m,32H),1.49(m,8H),1.60(m,4H),2.24(s,6H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),4.04(t,J＝6.8Hz,4H),4.86(m,1H)；ESI-MS m/z:668.6[M+H]+。
实施例3：化合物3的合成
参考实施例1的方法，制备化合物3，得到油状产品31.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,6H),1.16(s,12H),1.28(m,36H),1.49(m,8H),1.62(m,4H),2.25(s,6H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,4H),4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:696.6[M+H]+。
实施例4：化合物4的合成
参考实施例1的方法，制备化合物4，得到油状产品32mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,6H),1.16(s,12H),1.28(m,44H),1.49(m,8H),1.52(m,4H),2.51(s,6H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),3.91(t,J＝6.8Hz,4H),4.82(m,1H)；ESI-MS m/z:752.7[M+H]+。
实施例5：化合物5的合成
参考实施例1的方法，制备化合物5，得到油状产品31.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝6.8Hz,6H),1.15(s,12H),1.25(m,48H),1.49(m,8H),1.52(m,4H),2.46(s,6H),2.63(m,2H),2.86(m,2H),4.03(t,J＝6.8Hz,4H),4.84(m,1H)；ESI-MS m/z:780.7[M+H]+。
实施例6：化合物6的合成
参考实施例1的方法，制备化合物6，得到油状产品30.7mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.83(t,J＝6.8Hz,18H),1.00-1.28(m,34H),1.31-1.62(m,18H),2.21(s,6H),2.36-2.46(m,2H),2.51-2.62(m,2H),4.02(t,J＝6.8Hz,4H),4.71-4.85(m,1H)；ESI-MS m/z:724.6[M+H]+。
实施例7：化合物7的合成
化合物1-6(548mg,1.5mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应体系置于冰浴条件下进行冷却至0℃，加入DMF(12μL,0.15mmol)，然后向反应液中滴加草酰氯(0.47mL,6.0mmol)，移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得到油状酰氯粗品(458mg)，直接用于下步反应。
将上述所得酰氯粗品(458mg)溶于3.0mL 1,2-二氯乙烷中，然后将化合物7-1(429mg,3.0mmol)加入反应溶液中，常温搅拌至底物反应完全。用旋转蒸发仪除去溶剂的粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物7-2(540mg)。
再参考实施例1的方法，制备化合物7，得到油状产品33.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,6H),1.23(s,12H),1.29-1.51(m,32H),1.95(m,8H),2.18(s,6H),2.41(m,2H),2.53(m,2H),3.91(t,J＝6.8Hz,4H),4.78(m,1H),5.25(m,4H)；ESI-MS m/z:692.6[M+H]+。
实施例8：化合物8的合成
将化合物1-6(548mg,1.5mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应体系用冰浴进行冷却，加入DMF(12μL,0.15mmol)，然后向反应液中滴加草酰氯(0.47mL,6.0mmol)，移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得到油状酰氯粗品(458mg)，直接用于下步反应。
将上述所得458mg酰氯粗品溶于3.0mL 1,2-二氯乙烷中，然后将化合物8-1(472mg,3.0mmol)加入反应溶液中，常温搅拌至底物反应完全。用旋转蒸发仪除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物8-2(518mg)。
将518mg化合物8-2溶于5.0mL甲醇中，向反应体系中加入硼氢化钠(48mg,1.25mmol)，常温反应，TLC监测反应物完全消失，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干，得473mg化合物8-3粗品，无需纯化，直接用于下步反应。
将化合物8-3粗品(270mg,0.43mmol)，1-10(76.1mg,0.65mmol)，EDCI(248mg,1.3mmol)，三乙胺(0.18mL,1.3mmol)和DMAP(53mg,0.43mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应液常温搅拌反应12小时，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤收集有机相，用旋转蒸发仪除去有机溶剂得粗品，粗品经制备高效液相色谱纯化，得化合物8(39mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,6H),1.14(s,12H),1.15-1.31(m,40H),1.40-1.52(m,12H),2.25(s,6H),2.45(m,2H),2.60(m,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,4H),4.77-4.89(m,1H),5.51-5.67(m,2H)；ESI-MS m/z:722.7[M+H]+。
实施例9：化合物9的合成
参考实施例8的方法，制备得到化合物9(73mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,6H),1.15(s,12H),1.27-1.49(m,48H),2.25(s,6H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),3.24(m,4H),4.85(m,1H),5.58(m,2H)；ESI-MS m/z:694.6[M+H]+。
实施例10：化合物10的合成
参考实施例8的方法，制备化合物10(31.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.79(t,J＝7.2Hz,6H),1.07(s,12H),1.27-1.49(m,48H),1.41(m,12H),2.18(s,6H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),3.16(m,4H),4.78(m,1H),5.51(m,2H)；ESI-MS m/z:778.8[M+H]+。
实施例11：化合物11的合成
参考实施例8的方法，制备得到化合物11(48.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.78(t,J＝7.2Hz,12H),1.07(s,12H),1.14-1.19(m,60H),1.40(m,16H),2.18(s,6H),2.36-2.47(m,2H),2.49-2.68(m,2H),3.76-3.88(m,2H),4.74-4.83(m,1H),5.10-5.19(m,2H)；ESI-MS m/z:918.9[M+H]+。
实施例12：化合物12的合成
参考实施例8的方法，制备化合物12(52mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.82(t,J＝6.8Hz,12H),1.15-1.32(m,72H),1.54(m,16H),2.31(s,6H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.14-3.33(m,8H),4.75-4.83(m,1H)；ESI-MS m/z:946.9[M+H]+。
实施例13：化合物13的合成
参考实施例8的方法，制备得到化合物13(32mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.19(m,52H),1.41(m,12H),2.26(s,6H),3.05(s,2H),3.16(m,4H),4.83(m,1H),5.51(m,2H)；ESI-MS m/z:708.7[M+H]+。
实施例14：化合物14的合成
参考实施例8的方法，制备化合物14(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.07(s,12H),1.08-1.31(m,44H),1.35-1.47(m,8H),1.71-1.84(m,2H),2.09-2.38(m,10H),3.12-3.27(m,4H),4.70-4.82(m,1H),5.49-5.63(m,2H)；ESI-MS m/z:736.7[M+H]+。
实施例15：化合物15的合成
将化合物15-1(400mg,1.4mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液冷却至0℃，然后滴加SOCl2(0.12mL,1.68mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，滴加完成后，继续在0℃搅拌1小时，反应完成后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，除去有机溶剂，得化合物15-2粗品，无需纯化，直接用于下步反应。
化合物1-6(223,0.65mmol)，15-2(496mg,1.63mmol)和碳酸钾(361mg,2.6mmol)溶于5.0mL DMF中，反应液加热升温至70℃反应6小时。反应液冷却至室温，然后在反应体系中加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，除去有机溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得化合物15-3。
再参考实施例1的方法，制备得到化合物15(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝7.2Hz,12H),1.08(s,12H),1.12-1.35(m,46H),1.38-1.58(m,22H),2.35(s,6H),2.41-2.52(m,10H),2.57-2.65(m,2H),2.62(m,4H),4.10(t,J＝6.4Hz,4H),4.86(m,1H)；ESI-MS m/z:978.9[M+H]+。
实施例16：化合物16的合成
冰浴条件下向化合物1-6(460mg,1.34mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入DMF(11μL,0.14mmol)，然后向反应液中滴加草酰氯(0.47mL,5.37mmol)，移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得到255mg油状酰氯粗品，直接用于下步反应。
将上述所得酰氯粗品(255mg,0.67mmol)溶于3.0mL 1,2-二氯乙烷中，然后向反应溶液中加入化合物16-1(384mg,1.68mmol)，常温搅拌至底物反应完全。用旋转蒸发仪除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得300mg化合物16-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.78-0.83(m,12H),1.07(s,12H),1.13-1.22(m,48H),1.49(br s,16H),2.29(t,J＝7.50Hz,4H),4.76(m,2H)。
化合物16-2(300mg,0.39mmol)溶于4.0mL甲醇中，然后向反应液中缓慢加入NaBH4(45mg,1.17mmol)，常温搅拌2小时，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，除去有机溶剂，得化合物16-3粗品300mg，无需纯化，直接用于下步反应。
将化合物16-3粗品(300mg,0.39mmol)溶于2.0mL DMF中，然后加入1-10(69mg,0.59mmol)，EDCI(225mg,1.17mmol)，三乙胺(119mg,1.17mmol)和DMAP(48mg,0.39mmol)，常温搅拌至反应物反应完全，反应液用饱和氯化钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩至干得粗品。粗品经制备高效液相纯化，得到化合物16(32.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.79(t,J＝7.2Hz,12H),1.07(s,12H),1.19(m,52H),1.40-1.46(m,16H),2.15(s,6H),2.34-2.58(m,4H),4.74-4.81(m,3H)；ESI-MS m/z:864.8[M+H]+。
实施例17：化合物17的合成
参考实施例1的方法，制备化合物17，得到油状产品41.3mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.82(t,J＝7.2Hz,6H),1.08(s,12H),1.14-1.20(m,36H),1.40-1.64(m,16H),2.32(s,6H),3.08-3.21(m,2H),3.97(t,J＝7.2Hz,4H),4.83-4.92(m,1H)；ESI-MS m/z:710.6[M+H]+。
实施例18：化合物18的合成
参考实施例1的方法，制备化合物18，得到油状产品35.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.79(t,J＝7.2Hz,6H),1.08(s,12H),1.13-1.25(m,36H),1.28-1.47(m,10H),1.47-1.62(m,6H),1.68-1.79(m,2H),2.15(s,6H),2.21-2.31(m,4H),3.97(t,J＝7.2Hz,4H),4.73-4.82(m,1H)；ESI-MS m/z:738.7[M+H]+。
实施例19：化合物19的合成
参考实施例1的方法，制备化合物19，得到油状产品33.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝7.2Hz,6H),1.15(s,12H),1.29(m,30H),1.50(m,8H),1.60(m,6H),1.64(m,2H),2.23(s,6H),2.33(m,4H),4.05(t,J＝6.8Hz,4H),4.86(m,1H)；ESI-MS m/z:682.6[M+H]+。
实施例20：化合物20的合成
参考实施例1的方法，制备化合物20，得到油状产品302mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝7.2Hz,6H),1.15(s,12H),1.27(m,34H),1.47(m,8H),1.51(m,6H),1.79(m,2H),2.23(s,6H),2.33(m,4H),4.04(t,J＝6.8Hz,4H),4.85(m,1H)；ESI-MS m/z:710.7[M+H]+。
实施例21：化合物21的合成
参考实施例1的方法，制备化合物21，得到油状产品31.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.79(t,J＝7.2Hz,6H),1.08(s,12H),1.25(m,44H),1.39(m,8H),1.51(m,4H),1.82(m,2H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(s,6H),2.41(m,2H),3.96(t,J＝6.8Hz,4H),4.75(m,1H)；ESI-MS m/z:766.7[M+H]+。
实施例22：化合物22的合成
参考实施例1的方法，制备化合物22，得到油状产品31.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.79(t,J＝7.2Hz,6H),1.07(s,12H),1.28(m,48H),1.40(m,8H),1.53(m,4H),1.84(m,2H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,6H),2.48(m,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,4H),4.75(m,1H)；ESI-MS m/z:794.7[M+H]+。
实施例23：化合物23的合成
参考实施例7的方法，制备化合物23，得到油状产品31.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.87(t,J＝7.2Hz,6H),1.16(s,12H),1.20-1.39(m,28H),1.45-1.54(m,12H),1.74-1.82(m,2H),2.12-2.35(m,14),4.63(t,J＝2.4Hz,4H),4.79-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:730.6[M+H]+。
实施例24：化合物24的合成
参考实施例7的方法，制备化合物24，得到油状产品31.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝7.2Hz,6H),1.15(s,12H),1.20-1.38(m,24H),1.43-1.52(m,12H),1.76-1.84(m,2H),2.09-2.14(m,4H),2.23(s,6H),2.28-2.36(m,4H),2.43-2.49(m,4H),4.10(t,J＝7.2Hz,4H),4.80-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:730.6[M+H]+。
实施例25：化合物25的合成
参考实施例7的方法，制备化合物25，得到油状产品32.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.84(t,J＝7.2Hz,6H),1.08(s,12H),1.02-1.21(m,12H),1.38-1.47(m,22H),1.59-1.78(m,6H),2.02-2.17(m,14H),2.19-2.30(m,4H),4.01(t,J＝6.8Hz,4H),4.71-4.83(m,1H)；ESI-MS m/z:730.6[M+H]+。
实施例26：化合物26的合成
将化合物23(300mg,0.41mmol)和喹啉(106mg,0.82mmol)溶于3.0mL乙酸乙酯中，常温条件下用氮气将反应体系中的空气交换2～3分钟，然后加入林德拉催化剂(16.9mg)，反应液通入氢气并且进行气体交换2～3分钟，反应体系保持在氢气氛围(15psi)下常温搅拌30分钟，LC-MS监测反应物完全消失，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗3～4次，收集合并乙酸乙酯，利用旋转蒸发仪除去有机溶剂得粗品，粗品用制备高效液相色谱纯化，得化合物26(31.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.08(s,12H),1.15-1.28(m,32H),1.38-1.44(m,8H),1.70-1.79(m,2H),2.01(m,4H),2.15(s,6H),2.16-2.28(m,4H),4.54(d,J＝12.0Hz,4H),4.75(m,1H),5.39-5.59(m,4H)；ESI-MS m/z:734.6[M+H]+。
实施例27：化合物27的合成
参考实施例26的方法，制备化合物27，得到油状产品35.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.82(m,6H),1.08(s,12H),1.14-1.31(m,28H),1.37-1.45(m,8H),1.70-1.79(m,2H),1.96(m,4H),2.06-2.36(m,14H),3.98(t,J＝7.2Hz,4H),4.74-4.82(m,1H),5.22-5.31(m,2H),5.37-5.48(m,2H)；ESI-MS m/z:734.7[M+H]+。
实施例28：化合物28的合成
参考实施例26的方法，制备化合物28，得到油状产品31.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.92(t,J＝6.8Hz,6H),1.18(s,12H),1.21-1.39(m,22H),1.40-1.59(m,12H),1.60-1.72(m,4H),1.89-2.01(m,2H),2.02-2.15(m,8H),2.34-2.69(m,8H),4.08(t,J＝6.4Hz,4H),4.82-4.92(m,1H),5.30-5.48(m,4H)；ESI-MS m/z:734.6[M+H]+。
实施例30：化合物30的合成
参考实施例1的方法，制备化合物30，得到油状产品33.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.92(t,J＝6.8Hz,6H),1.18(s,12H),1.19-1.37(m,36H),1.45-1.57(m,8H),1.58-1.74(m,8H),2.27-2.50(m,8H),4.07(t,J＝6.8Hz,4H),4.83-4.90(m,1H)；ESI-MS m/z:710.6[M+H]+。
实施例32：化合物32的合成
参考实施例1的方法，制备化合物32，得到油状产品31.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.80(t,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,12H),1.20-1.27(m,34H),1.34-1.47(m,12H),1.48-1.62(m,8H),2.15(s,6H),2.19-2.24(m,4H),3.97(t,J＝6.8Hz,4H),4.74-4.80(m,1H)；ESI-MS m/z:738.6[M+H]+。
实施例33：化合物33的合成
将化合物1-6(448mg,1.3mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应体系置于冰浴下冷却至0℃，加入DMF(10μL,0.13mmol)，然后向反应液中滴加草酰氯(0.44mL,5.2mmol)，滴加完成后移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得油状酰氯粗品(330mg)，直接用于下步反应。
将1-癸硫醇33-1(455mg,2.61mmol)加入酰氯粗品(330mg,0.87mmol)的DCE(3.0mL)溶液中，反应加热至70℃过夜反应。反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物33-2(400mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.84-0.87(m,6H),1.14-1.18(m,12H),1.20-1.28(m,36H),1.48-1.55(m,12H),2.33(t,J＝7.2Hz,4H),2.79(t,J＝7.2Hz,4H)。
化合物33-2(300mg,0.46mmol)溶于3.0mL甲醇中，分批加入NaBH4(52.5mg,1.38mmol)，将反应液在氮气氛围下常温搅拌2小时，TLC监测反应原料完全消失，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤收集滤液，浓缩得300mg化合物33-3粗品。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
将化合物33-3粗品(150mg,0.23mmol)溶于3.0mL二氯甲烷中，向反应体系中加入1-10(80.2mg,0.69mmol)，EDCI(131mg,0.69mmol)，三乙胺(0.1mL,0.69mmol)和DMAP(28mg,0.23mmol)。反应液常温搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤收集滤液，浓缩得粗品，经过制备高效液相色谱得到化合物33(28.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.15(s,12H),1.31(m,40H),1.48(m,12H),2.23(s,6H),2.42(m,4H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),4.82(m,1H)；ESI-MS m/z:756.6[M+H]+。
实施例34：化合物34的合成
参考实施例33的方法，制备化合物34，得到油状产品105.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.85(t,J＝7.2Hz,6H),1.15(s,12H),1.6-1.32(m,40H),1.37-1.53(m,14H),1.75(m,2H),2.24-2.34(m,8H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),4.72-4.82(m,1H)；ESI-MS m/z:770.6[M+H]+。
实施例36：化合物36的合成
参考实施例33的方法，制备化合物36，得到油状产品33.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.86(t,J＝6.8Hz,6H),1.16(s,12H),1.18-1.38(m,40H),1.41-1.59(m,16H),1.61-1.67(m,2H),2.19-2.33(m,10H),2.82(t,J＝7.2Hz,4H),4.83(m,H)；ESI-MS m/z:798.6[M+H]+。
实施例37：化合物37的合成
参考实施例33的方法，制备化合物37，得到油状产品33.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.87(t,J＝6.8Hz,6H),1.20(s,12H),1.19-1.37(m,36H),1.39-1.56(m,12H),1.75-1.84(m,2H),2.24(s,6H),2.28-2.34(m,4H),2.81(t,J＝7.2Hz,4H),4.79-4.87(m,1H)；ESI-MS m/z:742.6[M+H]+。
实施例39：化合物39的合成
参考实施例33的方法，制备化合物39，得到油状产品30.7mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.91(t,J＝7.2Hz,6H),1.22(s,12H),1.17-1.38(m,32H),1.47-1.58(m,12H),1.78-1.87(m,2H),2.28(s,6H),2.34-2.37(m,4H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),4.81-4.90(m,1H)；ESI-MS m/z:714.6[M+H]+。
实施例40：化合物40的合成
将碳酸钾(1.55g,11.2mmol,4.0eq.)加入化合物1-6(959mg,2.8mmol,1.0eq.)和3-1(638mg,3.08mmol,1.1eq.)的DMF溶液中，然后反应升温至60℃反应4小时，冷却至室温，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品，经硅胶柱纯化得化合物40-1(682mg)。
将化合物40-1(324mg,0.69mmol,1.0eq.)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应体系置于冰浴下冷却至0℃，加入2滴DMF，然后向反应液中滴加草酰氯(0.24mL,2.8mmol,4.0eq.)，滴加完成后移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得油状酰氯粗品(309mg)，直接用于下步反应。
将1-癸硫醇33-1(331mg,1.9mmol,3.0eq)加入酰氯粗品(309mg)的DCE(3.0mL)溶液中，反应加热至70℃过夜反应。反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物40-2(274mg)。
再参考实施例1的方法，制备化合物40，得到油状产品34.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.05(s,6H),1.12(s,6H),1.08-1.28(m,36H),1.37-1.57(m,14H),1.71-1.76(m,2H),2.22(s,6H),2.25-2.31(m,4H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.75-4.84(m,1H)；ESI-MS m/z:740.6[M+H]+。
实施例41：化合物41的合成
参考实施例40的方法，制备化合物41，得到油状产品31.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.86-0.89(m,6H),1.10(s,6H),1.15(s,6H),1.08-1.31(m,34H),1.41-1.61(m,14H),1.74-1.82(m,2H),2.17-2.35(m,10H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),4.82-4.87(m,1H)；ESI-MS m/z:726.6[M+H]+。
实施例42：化合物42的合成
参考实施例40的方法，制备化合物42，得到油状产品30.9mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.77-0.82(m,6H),1.05(s,6H),1.10(s,6H),1.11-1.28(m,31H),1.33-1.42(m,9H),1.47-1.59(m,2H),1.73-1.81(m,2H),2.08-2.14(m,2H),2.21-2.33(m,10H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.55(m,2H),4.72-4.81(m,1H)；ESI-MS m/z:706.6[M+H]+。
实施例43：化合物43的合成
参考实施例26的方法，制备化合物43，得到油状产品31.3mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.80(m,6H),1.05(s,12H),1.08-1.28(m,34H),1.36-1.47(m,8H),1.49-1.58(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.21-2.38(m,8H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.53(d,J＝7.2Hz,2H),4.72-4.78(m,1H),5.41-5.59(m,2H)；ESI-MS m/z:708.6[M+H]+。
实施例44：化合物44的合成
参考实施例40的方法，制备化合物44，得到油状产品33.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.85(m,9H),1.13(s,12H),1.14-1.33(m,46H),1.37-1.59(m,16H),1.78-1.87(m,2H),2.17-2.35(m,10H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),4.79-4.88(m,2H)；ESI-MS m/z:822.8[M+H]+。
实施例45：化合物45的合成
将正壬酸(3.0g,19mmol)加入50mL无水四氢呋喃中，并且将反应溶液在冰浴条件冷却至0℃，向反应液中加入氢化钠(836mg,20.9mmol)和LDA(49.4mL,24.7mmol)，反应液在0℃搅拌1小时，然后将1-碘庚烷滴加到反应体系中，移除冰浴后常温反应12小时，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中进行淬灭，乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠进行干燥，过滤收集滤液，浓缩除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到2.0克化合物2-庚基壬酸。
将上一步所得2-庚基壬酸(2.0g,7.8mmo)溶于30mL无水四氢呋喃中，向反应液中加入四氢铝锂(593mg,15.6mmol)，反应体系升温至80℃反应2小时。反应液冷却至室温，将反应溶液倒入饱和氯化铵溶液中进行淬灭，乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠进行干燥，过滤收集滤液，浓缩除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到1.3克化合物45-1。
再参考实施例40的方法，制备化合物45，得到油状产品31.6mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝6.8Hz,9H),1.14(s,12H),1.15-1.26(m,47H),1.47-1.50(m,8H),1.57-1.62(m,4H),1.79-1.81(m,2H),2.25(s,6H),2.32(t,J＝7.2Hz,4H),3.93(d,J＝5.6Hz,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),4.81-4.87(m,1H)；ESI-MS m/z:808.7[M+H]+。
实施例46：化合物46的合成
参考实施例40的方法，制备化合物46，得到油状产品32.6mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝7.2Hz,9H),1.14(s,12H),1.15-1.28(m,37H),1.47-1.59(m,18H),1.75-1.84(m,2H),2.24-2.35(m,10H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),4.80-4.87(m,1H)；ESI-MS m/z:780.7[M+H]+。
实施例47：化合物47的合成
参考实施例7的方法，制备化合物47，得到油状产品33.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,12H),1.08(s,12H),1.09-1.24(m,56H),1.40-1.61(m,14H),1.67-1.72(m,2H),2.17(s,6H),2.19-2.28(m,4H),3.88(d,J＝5.6Hz,4H),4.74-4.80(m,1H)；ESI-MS m/z:906.8[M+H]+。
实施例48：化合物48的合成
参考实施例7的方法，制备化合物48，得到油状产品34.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,12H),1.08(s,12H),1.09-1.23(m,48H),1.37-1.64(m,14H),1.67-1.73(m,2H),2.15(s,6H),2.20-2.37(m,4H),3.88(d,J＝5.6Hz,4H),4.74-4.89(m,1H)；ESI-MS m/z:850.8[M+H]+。
表2化合物采用上述实施例的方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
表2
实施例90：化合物90的合成
参考实施例1的方法，制备化合物90，得到油状产品40.5mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,12H),1.10-1.28(m,36H),1.38-1.47(m,12H),1.50-1.58(m,4H),2.40(m,6H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.59-3.65(m,4H),3.97(t,J＝6.8Hz,4H),4.75-4.83(m,1H)；ESI-MS m/z:766.7[M+H]+。
实施例91：化合物91的合成
参考实施例1的方法，制备化合物91，得到油状产品32.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝6.8Hz,6H),1.15(s,12H),1.16-1.38(m,40H),1.46(m,8H),1.60(m,4H),2.59(m,4H),3.19(s,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),4.04(t,J＝6.8Hz,4H),4.91(m,1H)；ESI-MS m/z:752.7[M+H]+。
实施例92：化合物92的合成
参考实施例1的方法，制备化合物92，得到油状产品32mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.87(t,J＝6.8Hz,6H),1.13(s,12H),1.28(m,42H),1.46(m,8H),1.45(m,4H),1.76(m,4H),2.50(m,4H),2.76(m,2H),4.01(t,J＝6.8Hz,4H),4.84(m,1H)；ESI-MS m/z:750.9[M+H]+。
实施例93：化合物93的合成
将3-溴丙醇(20g,144mmol)，三氟甲磺酸酐(26.6mL,158mmol)和吡啶(14.0mL,173mmol)加入装有500mL二氯甲烷的圆底烧瓶中，常温搅拌至TLC监测反应原料完全消耗，反应液用1M盐酸溶液进行淬灭，二氯甲烷萃取并合并有机相，无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠，收集滤液。用旋转蒸发仪除去溶剂，得25克化合物93-2粗品，无需进一步纯化，可直接用于后续反应。
将3-3(6.0g,10mmol)和化合物93-2粗品(3.0g,11mmol)加入装有50mL硝基甲烷的圆底烧瓶中，然后向反应溶液中加入2，6-二叔丁基吡啶(3.37mL,15mmol)。反应液升温至95℃过夜反应，反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗品。然后将粗品溶于二氯甲烷中，加入饱和氯化铵水溶液萃取，收集合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠，收集滤液。用旋转蒸发仪除去溶剂然后经硅胶柱纯化，得到化合物93-3(2.3g)。
将化合物93-3(251mg,0.35mmol)和2-乙基哌啶(71μL,0.53mmol)溶于3.0mL无水乙腈中，向反应溶液中加入无水碳酸钾(73mg,0.53mmol)。升温至80℃反应6小时，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷进行萃取，收集合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠，收集滤液。用旋转蒸发仪除去溶剂然后经制备高效液相色谱纯化，得到化合物93(82mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.72-0.91(m,9H),1.08(s,12H),1.11-1.75(m,60H),1.87-2.25(m,3H),2.57-2.93(m,4H),3.04-3.15(m,2H),3.32-3.45(m,2H),3.98(d,J＝6.8Hz,4H)；ESI-MS m/z:750.6[M+H]+。
实施例94：化合物94的合成
参考实施例93的方法，制备化合物94，得到油状产品79.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.82(t,J＝7.2Hz,6H),1.09(s,12H),1.11-1.34(m,44H),1.52(m,14H),2.45-2.74(m,6H),3.07(m,1H),3.38(m,2H),3.94(t,J＝6.8Hz,4H)；ESI-MS m/z:736.6[M+H]+。
表3化合物采用上述实施例的方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
表3
实施例97：化合物97的合成
圆底烧瓶中加入CuCl(989mg,9.99mmol)和160mL THF，反应体系冷却至-30℃，然后加入3-丁烯基溴化镁(1M,299mL)，将160mL化合物97-1的四氢呋喃溶液(40.0g,199mmol)缓慢加入反应体系，滴加完成后反应体系升温至室温继续搅拌反应2h。TLC监测反应原料97-1反应完全后，反应液用300mL饱和氯化铵水溶液进行淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得化合物97-2(45.0g)。
将化合物97-2(42.0g,164mmol)溶于400mL DMSO中，向反应液中加入4mL水和LiCl(27.8g,655mmol)，然后将反应体系加热至180℃搅拌至TLC监测反应物97-2反应完全。将反应体系冷却至室温并倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取并合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品97-3(31.0g)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
将粗品97-3(30.0g,163mmol)溶于240mL四氢呋喃，冰浴条件下向反应液中滴加BH3·THF(1M,244mL)，滴加完成后升至室温搅拌2h。然后将反应体系在冰浴中降温至0℃，依次加入甲醇(13.2mL,325mmol)，Br2(8.39mL,163mmol)和甲醇钠(43.9g,244mmol)，升至室温后继续搅拌反应1h。反应液用冷的饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯进行萃取并合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品，粗品经硅胶柱纯化得化合物97-4(14.0g)。
再参考实施例1的方法，制备化合物97，得到油状产品31.6mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.84-0.90(m,6H),0.93-1.01(m,12H),1.20-1.31(m,32H),1.45-1.62(m,16H),2.17(s,4H),2.19-2.44(m,8H),3.99-4.08(m,4H),4.81-4.91(m,1H)；ESI-MS m/z:710.7[M+H]+。
实施例98：化合物98的合成
参考实施例97的方法，制备化合物98，得到油状产品31.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝6.8Hz,9H),0.97(s,12H),1.25-1.39(m,38H),1.45-1.59(m,10H),1.79(m,2H),2.06-2.13(m,2H),2.18(m,4H),2.20-2.39(m,9H),3.94(d,J＝5.6Hz,2H),4.59(d,J＝6.8Hz,2H),4.82-4.87(m,1H),5.48-5.53(m,1H),5.60-5.64(m,1H)；ESI-MS m/z:792.7[M+H]+。
实施例99：化合物99的合成
将化合物1-1(100g,979mmol)的四氢呋喃(800mL)溶液冷却至零下40℃，向溶液中缓慢滴加LDA(2M,490mL)，滴加完成后继续搅拌1小时，相同温度下向反应体系中滴加1-2(315g,1.37mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应体系搅拌过夜。反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化，得化合物1-3(115g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.06-1.11(m,6H),1.13-1.22(m,2H),1.29-1.39(m,2H),1.42-1.49(m,2H),1.73-1.82(m,2H),3.28-3.40(m,2H),3.55-3.66(m,3H)。
将化合物1-3(100g,398mmol)，TsCH2CN(38.9g,199mmol)和TBAI(14.7g,39.8mmol)的二甲基亚砜(800mL)溶液冷却至0℃，分批次缓慢加入氢化钠(20.7g,517mmol,60％purity)，常温过夜反应。反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干，得化合物1-4粗品115g，无需分离纯化，直接用于下步反应。
化合物1-4粗品(110g,205mmol)的二氯甲烷(880mL)溶液中加入330mL浓盐酸，常温反应2小时，TLC监测底物反应完全。反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化，得化合物1-5(30.0g,80.9mmol,39.4％)。
常温下将TMSOK(11.0g,86.4mmol)加入化合物1-5(8.0g,21.6mmol)的四氢呋喃(35.0mL)溶液中，反应体系加热至70℃进行搅拌，TLC监测反应原料消耗完全。反应液冷却至室温，旋蒸除去有机溶剂，粗品加入20mL水并且用二氯甲烷萃取，收集水相层，用1M盐酸调节溶液pH值小于5，用二氯甲烷进行萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，浓缩，得化合物1-6(7.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.03(s,12H),1.08-1.17(m,8H),1.34-1.45(m,8H),2.21(t,J＝7.2Hz,4H)。
将碳酸钾(482mg,3.48mmol)加入化合物1-6(294mg,0.87mmol)和1-7(771mg,3.48mmol)的DMF溶液中，然后反应升温至60℃反应6小时，监测反应物1-6完全消失，冷却至室温，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得化合物1-8(325mg)。
将化合物1-8(325mg)溶于4.0mL甲醇中，向反应体系中加入硼氢化钠(30mg,0.84mmol)，常温反应，TLC监测反应物完全消失，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干，得化合物1-9粗品(260mg)，无需纯化，直接用于下步反应。
将化合物1-9粗品(250mg,0.40mmol)，1-11(35.9mg,0.60mmol)，EDCI(230mg,1.20mmol)，三乙胺(0.17mL,1.20mmol)和DMAP(49mg,0.40mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应液在常温搅拌反应12小时，反应液用饱和氯化钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤收集有机相，用旋转蒸发仪除去有机溶剂得粗品，粗品经制备高效液相色谱纯化得化合物99(31.6mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.86(t,J＝6.8Hz,6H),1.13(s,12H),1.25(m,43H),1.46(m,8H),1.57(m,4H),1.84(m,4H),2.33(s,3H),2.86(m,2H),4.01(m,4H),4.81(m,1H)；ESI-MS m/z:751.0[M+H]+。
实施例100：化合物100的合成
参考实施例99的方法，制备化合物100，得到油状产品33.5mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,12H),1.11-1.31(m,30H),1.41(m,9H),1.54(m,5H),1.65-1.77(m,2H),1.78-1.98(m,4H),2.20(m,4H),2.74(m,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,4H),4.71-4.85(m,1H)；ESI-MS m/z:694.6[M+H]+。
实施例101：化合物101的合成
参考实施例99的方法，制备化合物101，得到油状产品30.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,12H),1.11-1.31(m,32H),1.35-1.46(m,8H),1.54(m,4H),1.59-1.74(m,4H),2.01-2.13(m,3H),2.62(m,1H),2.77(m,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,4H),4.71-4.83(m,1H)；ESI-MS m/z:722.6[M+H]+。
实施例102：化合物102的合成
参考实施例99的方法，制备化合物102，得到油状产品32.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.90(t,J＝6.8Hz,6H),1.17(s,12H),1.20-1.41(m,34H),1.44-1.55(m,8H),1.57-1.69(m,5H),1.73-1.86(m,3H),1.92(m,2H),2.02(m,2H),2.21-2.33(m,4H),2.82-2.85(m,2H),4.06(t,J＝6.8Hz,4H),4.84-4.90(m,1H)；ESI-MS m/z:722.6[M+H]+。
实施例103：化合物103的合成
参考实施例99的方法，制备化合物103，得到油状产品32.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,12H),1.11-1.33(m,34H),1.34-1.47(m,8H),1.54(m,5H),1.60-1.75(m,3H),1.83(m,2H),2.03-2.24(m,3H),2.56-2.79(m,3H),3.97(t,J＝6.8Hz,4H),4.74-4.81(m,1H)；ESI-MS m/z:750.6[M+H]+。
实施例104：化合物104的合成
将化合物1-6(448mg,1.3mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应体系置于冰浴下冷却至0℃，加入DMF(10μL,0.13mmol)，然后向反应液中滴加草酰氯(0.44mL,5.2mmol)，滴加完成后移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得油状酰氯粗品(330mg)，直接用于下步反应。
将1-癸硫醇33-1(455mg,2.61mmol)加入酰氯粗品(330mg,0.87mmol)的DCE(3.0mL)溶液中，反应加热至70℃过夜反应。反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂得粗品，粗品经硅胶柱纯化得到化合物33-2(400mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.84-0.87(m,6H),1.14-1.18(m,12H),1.20-1.28(m,36H),1.48-1.55(m,12H),2.33(t,J＝7.2Hz,4H),2.79(t,J＝7.2Hz,4H)。
化合物33-2(300mg,0.46mmol)溶于3.0mL甲醇中，分批加入NaBH4(52.5mg,1.38mmol)，将反应液在氮气氛围下常温搅拌2小时，TLC监测反应原料完全消失，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠进行干燥，过滤收集滤液，浓缩得300mg化合物33-3粗品。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
将化合物33-3粗品(300mg,0.46mmol)，1-11(98.8mg,0.69mmol)，EDCI(264.5mg,1.38mmol)，三乙胺(0.19mL,1.38mmol)和DMAP(56.2mg,0.46mmol)溶于8.0mL二氯甲烷中，反应液在常温搅拌反应至反应原料33-3消耗完全，反应液用饱和氯化钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤收集有机相，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化，得化合物104(67.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,12H),1.09-1.31(m,42H),1.35-1.51(m,14H),1.61-2.25(m,8H),2.73(t,J＝7.2Hz,4H),4.77(m,1H)；ESI-MS m/z:782.7[M+H]+。
实施例105：化合物105的合成
参考实施例104的方法，制备化合物105，得到油状产品27.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.85-0.89(m,6H),1.02(br d,J＝6.4Hz,6H),1.18(s,12H),1.20-1.40(m,40H),1.42-1.59(m,12H),1.64-1.83(m,3H),1.87-1.93(m,2H),2.11-2.23(m,3H),2.66-2.94(m,6H),4.72-4.94(m,1H)；ESI-MS m/z:810.6[M+H]+。
实施例106：化合物106的合成
参考实施例104的方法，制备化合物106，得到油状产品38.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝7.2Hz,6H),1.17(s,12H),1.15-1.34(m,36H),1.43-1.57(m,15H),1.69-2.09(m,5H),2.27-2.34(m,3H),2.77-2.86(m,5H),4.78-4.85(m,1H)；ESI-MS m/z:754.6[M+H]+。
实施例107：化合物107的合成
参考实施例104的方法，制备化合物107，得到油状产品39mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝6.8Hz,6H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H),1.16(s,12H),1.12-1.35(m,34H),1.37-1.55(m,15H),1.62-1.92(m,4H),2.15-2.19(m,3H),2.71-2.93(m,6H),4.78-4.85(m,1H)；ESI-MS m/z:782.6[M+H]+。
实施例108：化合物108的合成
参考实施例104的方法，制备化合物108，得到油状产品43.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.88(t,J＝6.80Hz,6H),1.18(s,12H),1.20-1.39(m,38H),1.40-1.62(m,14H),1.66-1.86(m,3H),1.89-2.10(m,2H),2.19-2.27(m,3H),2.28(br s,2H),2.79-2.83(m,4H),4.79-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:768.5[M+H]+。
实施例109：化合物109的合成
参考实施例104的方法，制备化合物109，得到油状产品44.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.86-0.89(m,6H),1.18(s,15H),1.23-1.37(m,36H),1.46-1.54(m,14H),1.76-1.93(m,4H),2.11-2.20(m,1H),2.24-2.28(m,2H),2.54-2.71(m,2H),2.81(d,J＝7.2Hz,4H),3.08-3.24(m,2H),4.79-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:782.6[M+H]+。
实施例110：化合物110的合成
参考实施例104的方法，制备化合物110，得到油状产品34.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.12(s,12H),1.14-1.27(m,34H),1.44-1.48(m,12H),1.66-1.77(m,7H),2.05-2.24(m,4H),2.53(m,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,4H),2.90-2.92(m,2H),3.57(t,J＝5.2Hz,2H),4.74-4.80(m,1H)；ESI-MS m/z:798.6[M+H]+。
实施例111：化合物111的合成
参考实施例104的方法，制备化合物111，得到油状产品31.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.92(t,J＝6.8Hz,9H),1.19(s,12H),1.20-1.35(m,43H),1.47-1.55(m,9H),1.54-1.82(m,12H),2.07-2.37(m,7H),2.94-3.01(m,2H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),4.84-4.91(m,1H)；ESI-MS m/z:806.7[M+H]+。
实施例112：化合物112的合成
参考实施例104的方法，制备化合物112，得到油状产品24.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.80-0.83(m,9H),1.08(s,12H),1.10-1.35(m,28H),1.41-1.57(m,28H),1.65-1.75(m,4H),1.95-2.10(m,2H),2.16(d,J＝6.4Hz,2H),2.30(s,3H),2.73-2.91(m,4H),3.87(d,J＝5.6Hz,2H),4.75-4.79(m,1H)；ESI-MS m/z:822.7[M+H]+。
实施例113：化合物113的合成
参考实施例110的方法，制备化合物113，得到油状产品31.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝7.2Hz,6H),1.08(s,12H),1.10-1.24(m,36H),1.36-1.43(m,8H),1.48-1.54(m,6H),1.64-1.72(m,6H),2.05(t,J＝6.8Hz,1H),2.15(d,J＝6.8Hz,2H),2.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.82-2.89(m,2H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,4H),4.73-4.79(m,1H)；ESI-MS m/z:766.6[M+H]+。
实施例114：化合物114的合成
参考实施例110的方法，制备化合物114，得到油状产品32.7mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.85-0.88(m,9H),1.07(s,12H),1.09-1.35(m,46H),1.41-1.58(m,13H),1.97-2.25(m,3H),2.32(d,J＝5.6Hz,2H),2.83-2.86(m,2H),3.17-3.19(m,2H),3.78-3.81(d,J＝7.2Hz,2H),3.92(d,J＝5.6Hz,2H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),4.10(m,1H),4.81-4.86(m,1H)；ESI-MS m/z:836.7[M+H]+。
实施例115：化合物115的合成
参考实施例104的方法，制备化合物115，得到油状产品31.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.87-0.91(m,9H),1.14-1.37(m,51H),1.49-1.60(m,12H),1.75-1.81(m,2H),2.21-2.26(m,2H),2.28(s,6H),2.32-2.36(m,4H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),4.65(s,2H),4.82-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:790.6[M+H]+。
实施例116：化合物116的合成
参考实施例104的方法，制备化合物116，得到油状产品31.3mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.80-0.83(m,9H),1.07-1.27(m,51H),1.40-1.45(m,12H),1.70-1.81(m,2H),2.13-2.36(m,12H),3.87(d,J＝5.6Hz,2H),4.57(s,2H),4.74-4.80(m,1H)；ESI-MS m/z:790.6[M+H]+。
实施例117：化合物117的合成
参考实施例104的方法，制备化合物117，得到油状产品35.9mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.90(t,J＝6.8Hz,12H),1.15(s,12H),1.16-1.33(m,38H),1.48-1.53(m,8H),1.82-1.86(m,2H),2.18-2.20(m,4H),2.30-2.42(m,10H),4.65(m,4H),4.82-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:814.6[M+H]+。
实施例118：化合物118的合成
参考实施例104的方法，制备化合物118，得到油状产品32.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.87-0.90(m,9H),1.15-1.32(m,50H),1.40-1.61(m,16H),1.76-1.84(m,2H),2.23(s,6H),2.29-2.34(m,6H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),4.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.83-4.87(m,1H)；ESI-MS m/z:804.6[M+H]+。
实施例119：化合物119的合成
参考实施例104的方法，制备化合物119，得到油状产品34.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.91-0.94(m,9H),1.21-1.40(m,48H),1.51-1.57(m,12H),1.61-1.86(m,5H),2.23(m,2H),2.31(s,6H),2.35-2.39(m,2H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),4.67(t,J＝2.0Hz,1H),4.84-4.90(m,1H)；ESI-MS m/z:792.6[M+H]+。
实施例120：化合物120的合成
参考实施例104的方法，制备化合物120，得到油状产品34.5mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,9H),1.15-1.31(m,48H),1.47-1.57(m,16H),1.75-1.85(m,4H),2.19-2.41(m,11H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),4.65(t,J＝2.0Hz,2H),4.27-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:804.6[M+H]+。
实施例121：化合物121的合成
参考实施例104的方法，制备化合物121，得到油状产品33.8mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.91-0.95(m,9H),1.20-1.43(m,46H),1.47-1.57(m,10H),1.63-1.85(m,6H),2.29-2.40(m,12H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),4.68(s,2H),4.84-4.90(m,1H)；ESI-MS m/z:764.6[M+H]+。
实施例122：化合物122的合成
参考实施例104的方法，制备化合物122，得到油状产品33.7mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,9H),1.08-1.31(m,46H),1.40-1.58(m,17H),1.68-1.73(m,2H),2.17(s,6H),2.25(t,J＝7.2Hz,4H),3.87(d,J＝5.6Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),4.73-4.80(m,1H)；ESI-MS m/z:752.7[M+H]+。
实施例123：化合物123的合成
参考实施例104的方法，制备化合物123，得到油状产品35.2mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.81(t,J＝6.8Hz,9H),1.08(s,12H),1.10-1.33(m,36H),1.40-1.57(m,17H),1.68-1.73(m,2H),2.17(s,6H),2.25(t,J＝7.2Hz,4H),3.87(d,J＝5.6Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),4.73-4.79(m,1H)；ESI-MS m/z:766.7[M+H]+。
实施例124：化合物124的合成
参考实施例104的方法，制备化合物124，得到油状产品33.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,9H),1.15(s,12H),1.18-1.37(m,39H),1.47-1.65(m,16H),2.28(s,6H),2.29-2.35(m,4H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),4.79-4.86(m,1H)；ESI-MS m/z:766.6[M+H]+。
实施例125：化合物125的合成
参考实施例104的方法，制备化合物125，得到油状产品31.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,9H),1.15(s,12H),1.18-1.37(m,48H),1.48-1.51(m,8H),1.60-1.63(m,3H),1.80-1.88(m,2H),2.32-2.41(m,10H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),4.81-4.88(m,1H)；ESI-MS m/z:808.7[M+H]+。
实施例126：化合物126的合成
参考实施例104的方法，制备化合物126，得到油状产品35.1mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝6.8Hz,9H),1.16(s,12H),1.18-1.37(m,48H),1.48-1.65(m,15H),2.32-2.43(m,10H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),4.81-4.89(m,1H)；ESI-MS m/z:822.7[M+H]+。
实施例127：化合物127的合成
将化合物127-1(100g,552.4mmol)的无水乙醚(800mL)溶液冰浴冷却至0℃，向溶液中缓慢滴加甲基溴化镁(3M in ether,737mL)，滴加完成移除冰浴，室温搅拌反应4小时。反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化，得化合物127-2(100g)。
将化合物127-2(42g,232mmol)，化合物127-3(30.3mL,278mmol),Cp*TiCl3(5.09g,23.2mmol)，锌粉(45.5g,696mmol)，三乙基氯硅烷(116.8mL,696mmol)加入圆底烧瓶中，然后向反应体系中加入无水四氢呋喃(1200mL)，反应在氩气保护下进行。反应体系加热至60℃，搅拌反应1小时。反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得1-4粗品，经硅胶柱纯化，得到化合物127-4(21g)。
将化合物TosMIC(7.03g,36mmol)溶于DMSO(200mL)中，冰浴条件下分批向反应体系中加入NaH(4.32g,60％,108mmol)，加入完成后移除冰浴，于常温条件下继续反应1小时，将化合物127-4(21g,79mmol)和TBAI(1.33g,3.6mmol)加入反应体系，常温搅拌过夜。反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得化合物127-5粗品(21.9g)，无需纯化直接用于下步反应。
化合物127-5粗品(21.9g,38.8mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中加入200mL浓盐酸，常温反应2小时，TLC监测底物反应完全。反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干得粗品。经硅胶柱分离纯化，得化合物127-6(12.5g)。
将将化合物127-6(12.5g,31.4mmol)溶于乙醇(20mL)-水(40mL)，于冰浴条件下向该混合溶液中分批加入NaOH(3.77g,94.2mmol)，加入完成后移除冰浴常温搅拌，TLC监测反应原料消耗完全。旋蒸除去有机溶剂，用二氯甲烷萃取，收集水相层，用1M盐酸调节溶液pH值小于5，用二氯甲烷进行萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，浓缩得化合物127-7(9.7g)。
冰浴条件下向化合物127-7(750mg,2.19mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入DMF(17μL,0.22mmol)，然后向反应液中滴加草酰氯(0.77mL,8.76mmol)，移除冰浴，常温搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂得到酰氯粗品，直接用于下步反应。
将上述所得酰氯粗品溶于10.0mL 1,2-二氯乙烷中，然后向反应溶液中加入化合物127-8(693mg,4.38mmol)，常温搅拌至底物反应完全。用旋转蒸发仪除去溶剂，粗品经硅胶柱纯化，得化合物127-9(800mg)。
将化合物127-9(800mg,1.29mmol)溶于5.0mL甲醇中，向反应体系中加入硼氢化钠(146mg,3.87mmol)，常温反应，TLC监测反应物完全消失，反应体系用饱和氯化钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩滤液至干，得化合物127-10粗品(800mg)，无需纯化，直接用于下步反应。
将化合物127-10粗品(300mg,0.48mmol)，4-二甲基氨基丁酸(94.4mg,0.72mmol)，EDCI(276mg,1.44mmol)，三乙胺(0.21mL,1.44mmol)和DMAP(59mg,0.48mmol)溶于5.0mL二氯甲烷中，反应液在常温搅拌反应12小时，反应液用饱和氯化钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤收集有机相，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，粗品经制备高效液相色谱纯化，得化合物127(43.6mg)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.77-0.93(m,28H),1.08-1.74(m,38H),1.76-1.84(m,2H),1.22-2.27(m,10H),2.33-2.37(m,4H),4.03-4.12(m,4H),4.92-4.97(m,1H)；ESI-MS m/z:738.6[M+H]+。
实施例128：化合物128的合成
参考实施例127的方法，制备化合物128，得到油状产品64.2mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.86(s,12H),0.91(t,J＝6.8Hz,12H),1.22-1.37(m,48H),1.51-1.61(m,14H),1.78-1.86(m,2H),2.24(t,J＝8.0Hz,4H),2.30(s,6H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J＝8.0Hz,2H),4.10(t,J＝6.8Hz,4H),4.92-4.97(m,1H)；ESI-MS m/z:878.7[M+H]+。
实施例129：化合物129的合成
参考实施例127的方法，制备化合物129，得到油状产品67.0mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.86(s,12H),0.88-0.93(m,12H),1.12-1.40(m,52H),1.49-1.56(m,8H),1.59-1.66(m,4H),1.77-1.84(m,4H),2.22-2.27(m,10H),2.34-2.38(m,4H),4.01(t,J＝6.8Hz,4H),4.91-4.97(m,1H)；ESI-MS m/z:906.8[M+H]+。
对比实施例
对比化合物1(D1)的合成
参照实施例20的方法制备D1，[M+H]+:654.6。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.77-0.86(t,J＝7.2Hz,6H),1.15-1.30(m,38H),1.40-1.59(m,12H),1.87-1.96(m,2H),2.21(t,J＝7.2Hz,4H),2.28-2.37(m,2H),2.40-2.50(m,5H),2.56-2.67(m,2H),3.92-4.07(m,4H),4.72-4.90(m,1H)。
D1
对比化合物2(D2)的合成
D2
参照实施例46的方法制备D2，[M+H]+:724.6。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.89(t,J＝7.2Hz,9H),1.21-1.30(m,44H),1.50-1.63(m,11H),1.77-1.92(m,2H),2.27-2.36(m,14H),3.97(d,J＝5.6Hz,2H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),4.85-4.92(m,1H)。
药理实验
实验例1：纳米颗粒制备
用于脂质纳米颗粒组装的材料有：(1)可电离的脂质化合物：如本发明所设计合成的可电离脂质或者DLin-MC3-DMA(购自AVT)作为对照组；(2)结构性脂质：如胆固醇Cholesterol(购自Sigma-Aldrich)；(3)磷脂:如DSPC为1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸胆碱(Distearoylphosphatidylcholine,购自AVT)；(4)聚乙二醇化脂质化合物:如DMG-PEG2000为二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000(1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethyleneglycol-2000,购自AVT)；(5)核酸片段有效成分:如Luciferase mRNA，siRNA,CRISPR Cas9mRNA等(自制)。脂质纳米颗粒组装材料名称及其结构式详见表4。
表4
脂质纳米颗粒的制备方法：(1)将可电离的脂质化合物、胆固醇、磷脂和聚乙二醇化脂质分别按(摩尔百分比)50％，38.5％，10％和1.5％依次溶解混合于乙醇中；(2)将mRNA有效成分溶解于25mM醋酸钠溶液(pH＝4.5)；(3)使用自动化高通量微流控系统将溶解有脂质混合体的有机相和溶解有mRNA成分的水相按1:1到1:4范围的的流速比例进行混合，混合速度处于10mL/min到18mL/min；(4)制备出的脂质纳米颗粒(N/P比为6)用磷酸缓冲盐溶液进行稀释，并用截留分子量为30kDa的超滤管(购自Millipore)对纳米颗粒溶液进行超滤至原制备体积；(5)所得纳米颗粒经过0.2μm无菌滤膜的过滤除菌后于密封玻璃瓶中低温保存。
脂质纳米颗粒的制备方式包括微流控混合系统，但不限于此方法，也包括T-型混合器和乙醇注入法等。
实验例2：脂质纳米颗粒物理性质表征
使用Zetasizer Pro(购自Malvern Instruments Ltd)以及DynaPro NanoStar(购自Wyatt)动态光散射仪对制备的脂质纳米颗粒的颗粒大小和粒径分散系数(PDI)进行测量。脂质纳米颗粒对于RNA的包载程度由包封率来表征(Encapsulation Efficiency％)，该系数反映出脂质纳米颗粒与RNA片段的结合程度。该系数由Quant-itTMRiboGreen RNAAssay(购自Invitrogen)的方法来测量。脂质纳米颗粒样品于TE缓冲液(10mM Tris-HCl,1mMEDTA,pH＝7.5)稀释，取出部分样品溶液加入0.5％曲拉通(Triton X-100)于37℃静置30分钟。加入反应液后立即于Varioskan LUX多功能酶标仪(购自Thermofisher)在吸收光波段为485nm和发射光波段为528nm条件下读取荧光值从而得到包载率数值。
实验例3：动物实验
对包载有荧光素酶mRNA(Trilink,L-7202)的纳米颗粒在小鼠体内的递送效果以及安全性的评估。试验小鼠为SPF级C57BL/6小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22g，购自北京斯贝福生物技术有限公司。所有动物在试验前进行适7天以上的适应性饲养，试验期间自由进食饮水，光照12/12h明暗交替，室内温度为20-26℃，湿度为40-70％。将小鼠随机分组。将以上制备的包载有荧光素酶mRNA的脂质纳米颗粒以0.5mg/kg mRNA的单剂量以静脉给药的方式注射进入小鼠体内，于给药后6小时用小动物活体成像系统(IVIS LUMINAIII,购自PerkinElmer)对小鼠进行活体生物发光检测。检测的具体操作步骤如下：用生理盐水配制15mg/mL浓度的D-荧光素溶液，每只小鼠以腹腔注射的方式给予底物。给予底物10分钟以后将小鼠置于麻醉箱中以浓度为2.5％异氟烷进行麻醉。将麻醉好的小鼠放入IVIS中，进行荧光成像并对荧光集中分布的部位进行数据采集以及数据分析。
脂质纳米颗粒载体的体内递送效率以同一受试组内不同动物荧光强度和总光子数的平均值表示，如表5所示。荧光强度和总光子数的数值越高，表示脂质纳米颗粒对于该mRNA片段的体内递送效率越高。含有本发明阳离子脂质的脂质纳米颗粒具有良好的体内递送效率。预料不到的是，本发明分子相对于去四甲基分子，相应的脂质纳米颗粒具有显著增加的体内递送效率，例如20和D1，46和D2。
表5
实验例4：体外递送效率及安全性评估
评估包载有荧光素酶mRNA的纳米颗粒在体外细胞水平上的递送效果以及安全性。试验所用细胞为人胚胎肾细胞293(HEK293T cells)，且培养于含有10％胎牛血清和5％青霉素-链霉素双抗的DMEM杜氏改良Eagle培养基中(购自赛默飞)，培养环境为室内温度为37℃，CO2浓度为为5％。将细胞均匀地打散并平铺于48孔板中，培养箱中静置培养24小时后加入包载荧光素mRNA的脂质纳米颗粒溶液。24小时后破碎细胞，用荧光素酶检测试剂(购自Promega)检测每种脂质纳米颗粒介导的荧光素酶在细胞内表达的强度及相对光单位(RLU)，表达的强度越高，代表着该脂质材料在细胞水平的递送效率越高。同时，24小时后对于平行的脂质纳米颗粒处理的细胞组应用CCK-8试剂(购自DOJINDO)进行细胞毒性的测试。试验中以仅加入PBS的细胞组为阴性对照。具体步骤如下：在细胞中加入CCK-8溶液后，于37℃细胞培养箱中静置4小时，于多功能酶标仪在吸收光波段为450nm的条件下读取吸光值。将经过纳米颗粒处理过的细胞读取吸光值与阴性对照的吸光值的比值作为细胞存活率的表征参数。
纳米颗粒在体外细胞水平上的递送效果以及毒性数据如表6所示。
表6
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (74)

1.式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
M1和M2独立地选自-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-、-C(O)S-、-C(O)NRa-和-NRaC(O)-；
Q为-C(O)O-；
G5为化学键；
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-7亚烷基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R9和R10独立地选自H和C1-8烷基；
G1、G2、G3和G4独立地选自化学键、C1-13亚烷基、C2-13亚烯基或C2-13亚炔基，其任选地被一个或多个Rs取代；
G1和G2的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
G3和G4的总长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代：
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至14元杂环基，其任选地被一个或多个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-Lb-ORb、-Lb-SRb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-2烷基；
R1和R2独立地选自C4-20烷基、C4-20烯基或C4-20炔基，其任选地被一个或多个R取代，以及其中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-NR”-替换；
Rs独立地选自H、C1-14烷基、-Ld-ORd、-Ld-SRd或-Ld-NRdR’d；
R独立地选自H、C1-20烷基、-La-ORa、-La-SRa或-La-NRaR’a；
R”独立地选自H或C1-20烷基；
La和Le独立地选自化学键或C1-20亚烷基；
Lb和Lf独立地选自化学键或C1-10亚烷基；
Lc独立地选自化学键或C1-8亚烷基；
Ld独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-20烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-20烷基、-Le-ORe、-Le-SRe或-Le-NReR’e；
Rb和R’b独立地选自H、C1-10烷基、3至14元环烷基、3至14元杂环基，其任选地被一个或多个如下取代基取代：H、C1-10烷基、-Lf-ORf、-Lf-SRf或-Lf-NRfR’f；
Rc和R’c独立地选自H或C1-8烷基；
Rd和R’d独立地选自H或C1-14烷基；
Re和R’e独立地选自H或C1-20烷基；
Rf和R’f独立地选自H或C1-10烷基。
2.权利要求1的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，M1和M2独立地选自-C(O)O-、-OC(O)-、-SC(O)-和-C(O)S-。
3.权利要求1的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，M1和M2独立地选自-C(O)O-和-OC(O)-。
4.权利要求1的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有式(V)所示结构：
其中，
Q为-C(O)O-；
G6a和G6b独立地选自化学键或C1-5亚烷基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3、4或5个碳原子；
R9选自H和C1-6烷基；
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CRsRs’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-，另一为化学键；
G1a、G1b、G2a、G2b、G3a、G3b、G4a和G4b独立地为化学键或C1-7亚烷基，其任选地被1、2、3、4或5个Rs取代；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CRR’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7、G8、G9和G10独立地选自化学键或C1-12亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
Rs和Rs’独立地选自H、C1-10烷基、-Ld-ORd或-Ld-NRdR’d；
R和R’独立地选自H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a；
R”独立地选自H或C1-14烷基；
La独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Lb独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Lc独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Ld独立地选自化学键或C1-10亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-14烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
Rb和R’b独立地选自H、C1-6烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
Rc和R’c独立地选自H或C1-6烷基；
Rd和R’d独立地选自H或C1-10烷基。
5.权利要求4的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
Q为-C(O)O-；
G6a选自化学键或C1-4亚烷基；
G6b选自化学键或C1-2亚烷基；
G6a和G6b的总长度为0、1、2、3或4个碳原子；
R9选自H或C1-6烷基；
L3和L5之一，或L4和L6之一选自-(CHRs)2-、-CH＝CH-或-C≡C-，另一为化学键；
G1a和G3a独立地选自化学键或C1-7亚烷基；
G1b和G3b独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2a和G4a独立地选自化学键或C1-3亚烷基；
G2b和G4b独立地选自化学键或C1-4亚烷基；
G1a、G1b、G2a和G2b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
G3a、G3b、G4a和G4b的总长度为1、2、3、4、5、6或7个碳原子；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至7元环烷基或3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R4、R9与它们连接的原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地选自C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-10亚烷基；
G7与G8的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为4、5、6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
Rs独立地选自H或C1-6烷基；
R独立地选自H或C1-10烷基；
R”独立地选自H或C1-10烷基；
Lb独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Ra独立地选自H或C1-10烷基；
Rb和R’b独立地选自H或C1-6烷基。
6.权利要求4或5的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
独立地选自如下基团：
-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-、-(CH2)5-C(CH3)2-、-(CH2)6-C(CH3)2-、-(CH2)7-C(CH3)2-、-(CH2)8-C(CH3)2-、-(CH2)3-CH＝CH-C(CH3)2-、-(CH2)3-C≡C-C(CH3)2-、-(CH2)4-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-(CH2)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-(CH2)3-、-(CH2)2-CH＝CH-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-C≡C-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)3-C(CH3)2-C≡C-；
-G7-L1-G8-H或-G9-L2-G10-H独立地选自如下基团：
-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-CH2-C≡C-(CH2)5CH3、-CH2-C≡C-(CH2)6CH3、-(CH2)2-C≡C-(CH2)5CH3、-(CH2)4-C≡C-(CH2)3CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)6CH3、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)5CH3、-(CH2)4-CH＝CH-(CH2)3CH3、-(CH2)5-CH＝CH-CH2CH3、
7.权利要求1或4的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有式(VI)或式(VII)所示结构：
其中，
a、a’、b和g独立地选自0、1、2、3、4或5，a’和b不同时为0；
a’+g＝0、1、2、3、4或5；
c和e独立地选自3、4、5、6、7、8或9；
d和f独立地为0、1、2、3或4；
c+d＝3、4、5、6、7、8或9，e+f＝3、4、5、6、7、8或9；
中的亚甲基任选且独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基取代；
R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至10元杂环基，其任选地被1、2、3、4或5个R*取代；
R*独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Lb-ORb或-Lb-NRbR’b；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CRR’)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7、G8、G9和G10独立地选自化学键或C1-12亚烷基，其任选地被1、2、3、4、5或6个R取代；
G7与G8的总长度为6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9、10、11或12个碳原子；
R和R’独立地选自H、C1-14烷基、-La-ORa或-La-NRaR’a；
La独立地选自化学键或C1-14亚烷基；
Lb独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
Ra和R’a独立地选自H、C1-14烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
Rb和R’b独立地选自H、C1-6烷基、3至10元环烷基或3至10元杂环基；
R”独立地选自H或C1-14烷基。
8.权利要求7的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a选自0、1、2、3或4；
a’和b独立地选自0、1、2、3或4；
g选自0、1或2；
a’+g＝0、1、2、3、4或5；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；
中的亚甲基任选且独立地被1、2、3、4或5个C1-6烷基取代；
中的亚甲基任选且独立地被1或2个C1-6烷基取代；
R3和R4独立地选自C1-6烷基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成3至7元杂环基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-6亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-10亚烷基；
G7与G8的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-8烷基；
R”独立地选自H或C1-10烷基；
Ra独立地选自H或C1-10烷基；
Rb独立地选自H或C1-6烷基。
9.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a选自1、2、3或4。
10.权利要求9的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a选自2、3或4。
11.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a’和b为2。
12.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，g为0或1。
13.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a’+g＝2或3。
14.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R3和R4独立地选自C1-6烷基，其任选地被1、2或3个R*取代；或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成5元杂环基，其任选地被1、2或3个R*取代。
15.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Y1和Y2独立地为O或S。
16.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-。
17.权利要求7或8的式(VI)或式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Rb为H。
18.权利要求8的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a选自0、1、2、3或4；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；
R3和R4独立地选自C1-6烷基；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成4至6元杂环基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O、S或NRa；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR”-；
G7和G9独立地选自化学键或C1-5亚烷基；
G8和G10独立地选自C1-8亚烷基；
G7与G8的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7、8、9或10个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-8烷基；
R”独立地选自H或C7-9烷基；
Ra独立地选自H或C8-10烷基。
19.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a选自1、2、3或4。
20.权利要求19的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a选自2、3或4。
21.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R3和R4独立地选自C1-6烷基；
或者R3、R4与它们连接的N原子一起形成5元杂环基，其任选地被1、2或3个R*取代。
22.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Y1和Y2独立地为O或S。
23.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-。
24.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R独立地选自H或C1-7烷基。
25.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R独立地选自H或C1-6烷基。
26.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2、3或4；
c和e独立地为3、4、5或6；
d和f独立地为0、1或2；
c+d＝4、5或6，e+f＝4、5或6；
R3和R4独立地选自C1-6烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
G7和G9独立地选自C1-4亚烷基；
G8和G10独立地选自C2-7亚烷基；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子；
G7、G8、G9或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-7烷基；
条件是，当L1为-C≡C-时，G7为C1-2亚烷基，当L2为-C≡C-时，G9为C1-2亚烷基。
27.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2、3或4；
c和e独立地为4、5或6；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-6烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2为O；
L1和L2独立地选自-(CHR)2-或-CH＝CH-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基。
28.权利要求27的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，a为2或3。
29.权利要求27的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R独立地选自H或C5烷基。
30.权利要求27的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H不同时为-(CH2)9CH3。
31.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e独立地为4、5或6；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-6烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2之一为-C≡C-，另一为-(CHR)2-，或L1和L2均为-C≡C-；
G7和G9为-CH2-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G8或G10中的1个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基；
条件是，-G7-L1-G8-H和-G9-L2-G10-H之一仅存在一个非氢的R取代基，另一无取代基。
32.权利要求31的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，c和e为5。
33.权利要求31的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，L1和L2之一为-C≡C-，另一为-(CHR)2-。
34.权利要求31的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G8和G10独立地选自-CHR-(CH2)5-、-CHR-(CH2)6-、-CH2-CHR-(CH2)4-或-(CH2)2-CHR-(CH2)4-。
35.权利要求31的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R独立地选自H或C5烷基。
36.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e独立地为4、5或6；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2均为-C≡C-；
G7和G9为-CH2-；
G8和G10独立地选自-(CH2)6-或-(CH2)7-。
37.权利要求36的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，c和e为5。
38.权利要求36的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Y1和Y2为O。
39.权利要求36的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G8和G10为-(CH2)7-。
40.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e为3；
d和f为2；
R3和R4独立地选自C1-3烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C1-7烷基。
41.权利要求40的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Y1和Y2为O。
42.权利要求40的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G7与G8的总长度为7个碳原子。
43.权利要求40的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G9与G10的总长度为7个碳原子。
44.权利要求40的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R独立地选自H或C1-6烷基。
45.权利要求40的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R为Me。
46.权利要求18的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a为2；
c和e独立地为4、5或6；
d和f为0；
R3和R4独立地选自C1-6烷基；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2为S；
L1和L2独立地为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基。
47.权利要求46的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，c和e为5。
48.权利要求46的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G7与G8的总长度为8个碳原子。
49.权利要求46的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G9与G10的总长度为8个碳原子。
50.权利要求46的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R独立地选自H或C5烷基。
51.权利要求18-50中任一项的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R3和R4为Me。
52.权利要求8的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
a’和b为2；
g为0或1；
c和e为5；
d和f为0；
R3为C1-6烷基，其任选地被1、2或3个R*取代；
R*独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-ORb；
R5、R6、R7和R8独立地为C1-2烷基；
Y1和Y2独立地选自O或S；
L1和L2为-(CHR)2-；
G7和G9独立地选自-CH2-或-CH2CHR-；
G8和G10独立地选自-(CH2)5-、-(CH2)6-或-(CH2)7-；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子；
G8或G10中的1、2或3个亚甲基任选且独立地被1个R取代；
R独立地选自H或C4-6烷基；
Rb独立地选自H或C1-6烷基。
53.权利要求52的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R*独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
54.权利要求52的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，Rb为H。
55.权利要求52的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
R3选自Me或-CH2CH3；
Y1和Y2均为O；
G7与G8的总长度为6或7个碳原子；
G9与G10的总长度为6或7个碳原子。
56.权利要求55的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G7与G8的总长度为7个碳原子。
57.权利要求55的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，G9与G10的总长度为7个碳原子。
58.权利要求52的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
R3选自Me或-CH2CH3；
Y1和Y2独立地选自O或S，且不同时为O；
G7与G8的总长度为6、7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为6、7或8个碳原子。
59.权利要求58的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
g为0或1；
R3选自Me或-CH2CH3；
Y1和Y2之一为O，另一为S；
G7与G8的总长度为7个碳原子；
G9与G10的总长度为7个碳原子。
60.权利要求59的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，g为1。
61.权利要求58的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，
g为0或1；
R3选自Me或-CH2CH3；
Y1和Y2均为S；
G7与G8的总长度为7或8个碳原子；
G9与G10的总长度为7或8个碳原子。
62.权利要求61的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，g为0。
63.权利要求52-62中任一项的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R3为Me。
64.权利要求18-50中任一项的式(VI)化合物或权利要求52-62中任一项的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，R5、R6、R7和R8为Me。
65.权利要求1的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中，所述化合物选自以下：
66.药物组合物，其包含权利要求1-65中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及药物上可接受的辅料。
67.权利要求1-65中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，或权利要求66的药物组合物在制备递送荷载的药物中的用途，所述荷载选自治疗剂、预防剂或诊断剂中的一种或多种。
68.权利要求67的用途，其中，所述治疗剂、预防剂或诊断剂为核酸。
69.权利要求68的用途，其中，所述核酸选自ASO、RNA或DNA中的一种或多种。
70.权利要求69的用途，其中，所述RNA选自干扰RNA、小干扰RNA、短发夹RNA、反义RNA、信使RNA、修饰的信使RNA、长非编码RNA、微RNA、小激活RNA、多聚编码核酸、聚合编码核酸、引导RNA、CRISPRRNA或核酶中的一种或多种。
71.权利要求69的用途，其中，所述RNA为mRNA。
72.权利要求69的用途，其中，所述RNA为修饰的mRNA。
73.一种通式(Ⅱ)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(Ⅱb)化合物与通式(Ⅱc)化合物反应，得到通式(Ⅱ)化合物；
其中，
R1、R2、G1、G2、G3或G4如权利要求1所定义；
G6为C1-8烷基；
M1或M2如权利要求1-3中任一项所定义；
R3或R4如权利要求1、4、5、8、14、18、21、26、36和51中任一项所定义；
R5、R6、R7或R8如权利要求1或64所定义。
74.一种通式(Ⅱ’)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(Ⅱ’a)化合物与通式(Ⅱ’b)化合物反应，得到通式(Ⅱ’)化合物；
其中，
R1、R2、G1、G2、G3、G4或G5如权利要求1所定义；
G6为C1-8烷基；
M1或M2如权利要求1-3中任一项所定义；
R’3、R’4、R’5或R’6各自独立地选自C1-2烷基；
R’7选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其任选地被一个或多个R*取代；
R*如权利要求1、4、5、8、52和53中任一项所定义。
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