JP2000229977A - トリデカノリド誘導体及び抗癌剤 - Google Patents
トリデカノリド誘導体及び抗癌剤Info
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- JP2000229977A JP2000229977A JP11030769A JP3076999A JP2000229977A JP 2000229977 A JP2000229977 A JP 2000229977A JP 11030769 A JP11030769 A JP 11030769A JP 3076999 A JP3076999 A JP 3076999A JP 2000229977 A JP2000229977 A JP 2000229977A
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- tridecanolide
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- hydrogen atom
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な構造を有するトリデカノリド誘導体及
び抗癌剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基、シクロアル
キル基もしくはアルケニル基を表す。 Ｒ2、Ｒ3は独立
に水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素原子、水酸基、ア
ルコキシ基、またはシクロアルコキシ基を表す。）で表
されるトリデカノリド誘導体及びこのトリデカノリド誘
導体を有効成分とする抗癌剤。 【効果】 上記トリデカノリド誘導体は白血病細胞等の
癌細胞の増殖阻害活性を持ち、例えば、抗癌剤等の医薬
としての用途を有する。
び抗癌剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基、シクロアル
キル基もしくはアルケニル基を表す。 Ｒ2、Ｒ3は独立
に水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素原子、水酸基、ア
ルコキシ基、またはシクロアルコキシ基を表す。）で表
されるトリデカノリド誘導体及びこのトリデカノリド誘
導体を有効成分とする抗癌剤。 【効果】 上記トリデカノリド誘導体は白血病細胞等の
癌細胞の増殖阻害活性を持ち、例えば、抗癌剤等の医薬
としての用途を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は癌細胞の増殖阻害活
性を持つトリデカノリド誘導体及びそれを有効成分とす
る抗癌剤に関する。
性を持つトリデカノリド誘導体及びそれを有効成分とす
る抗癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】天然物質由来の抗癌剤はアドリアマイシ
ン、マイトマイシン等、数多く知られているが、必ずし
も満足の行かない治療成績や重篤な副作用等の点で問題
が残っており、医療の場では常により有効で、より副作
用の少ない薬剤が求められている。
ン、マイトマイシン等、数多く知られているが、必ずし
も満足の行かない治療成績や重篤な副作用等の点で問題
が残っており、医療の場では常により有効で、より副作
用の少ない薬剤が求められている。
【０００３】トリデカノリド誘導体としては例えば、既
に抗菌作用を示す物質として報告されているエリスロマ
イシン類、メガロマイシン類等が知られている（Wiley,
P.F. et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 6062, 1957:、
Weinstein, M. J. et al.,J. Antibiot., 22, 253, 196
9.）。しかしながら前記一般式（１）で表されるような
トリデカノリド誘導体は未だ報告されていない。
に抗菌作用を示す物質として報告されているエリスロマ
イシン類、メガロマイシン類等が知られている（Wiley,
P.F. et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 6062, 1957:、
Weinstein, M. J. et al.,J. Antibiot., 22, 253, 196
9.）。しかしながら前記一般式（１）で表されるような
トリデカノリド誘導体は未だ報告されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、癌細
胞の増殖阻害活性を持ち、抗癌剤としての用途が期待さ
れる新規な物質を提供することを目的とする。
胞の増殖阻害活性を持ち、抗癌剤としての用途が期待さ
れる新規な物質を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため鋭意検討した結果、沖縄県ハテルマ島周辺
海域で採集したホヤから分離した前記一般式（１）で表
されるトリデカノリド誘導体が、マウスリンパ性白血病
細胞Ｐ３８８に対して増殖阻害活性を有することを見出
し、本発明を完成した。
解決するため鋭意検討した結果、沖縄県ハテルマ島周辺
海域で採集したホヤから分離した前記一般式（１）で表
されるトリデカノリド誘導体が、マウスリンパ性白血病
細胞Ｐ３８８に対して増殖阻害活性を有することを見出
し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は一般式（１）
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル
基、シクロアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原子または水酸基の保護基を表
す。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素
原子、水酸基、アルコキシ基、またはシクロアルコキシ
基を表す。）で表されるトリデカノリド誘導体及び下記
一般式（１）
基、シクロアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原子または水酸基の保護基を表
す。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素
原子、水酸基、アルコキシ基、またはシクロアルコキシ
基を表す。）で表されるトリデカノリド誘導体及び下記
一般式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル
基、シクロアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原子または水酸基の保護基を表
す。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素
原子、水酸基、アルコキシ基、またはシクロアルコキシ
基を表す。）で表されるトリデカノリド誘導体を有効成
分とする抗癌剤を提供する。
基、シクロアルキル基もしくはアルケニル基を表す。
Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原子または水酸基の保護基を表
す。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素
原子、水酸基、アルコキシ基、またはシクロアルコキシ
基を表す。）で表されるトリデカノリド誘導体を有効成
分とする抗癌剤を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】前記一般式（１）中のアルキル基
とは、炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のものが
好ましく、その具体例としてメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げるこ
とができ、シクロアルキル基としては炭素数３から６の
ものが好ましく、シクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。アルケ
ニル基としては、とくに炭素数１から６の直鎖状もしく
は分枝状のものが好ましく、アリル基、２−ブテニル
基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２
−ペンテニル基、３−ヘキセニル基等を挙げることがで
きる。水酸基の保護基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メ
トキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基；ベンジル基、ナフチル
メチル基等のアリールメチル基；トリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、t-ブ
チルジフェニルシリル基等のシリル基；エトキシメチル
基、メトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基など
を例示することができる。また、アルコキシ基とは、炭
素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のものが好まし
く、その具体例としてメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチロキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げる
ことができ、シクロアルコキシ基としては、炭素数３か
ら６のものが好ましく、シクロプロピルオキシ基、シク
ロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
とは、炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のものが
好ましく、その具体例としてメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げるこ
とができ、シクロアルキル基としては炭素数３から６の
ものが好ましく、シクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。アルケ
ニル基としては、とくに炭素数１から６の直鎖状もしく
は分枝状のものが好ましく、アリル基、２−ブテニル
基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２
−ペンテニル基、３−ヘキセニル基等を挙げることがで
きる。水酸基の保護基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基；メ
トキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基；ベンジル基、ナフチル
メチル基等のアリールメチル基；トリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、t-ブ
チルジフェニルシリル基等のシリル基；エトキシメチル
基、メトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基など
を例示することができる。また、アルコキシ基とは、炭
素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のものが好まし
く、その具体例としてメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチロキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げる
ことができ、シクロアルコキシ基としては、炭素数３か
ら６のものが好ましく、シクロプロピルオキシ基、シク
ロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００１２】本発明の上記一般式（１）で表されるトリ
デカノリド誘導体は、沖縄県ハテルマ島周辺海域で採集
した海洋生物、例えばホヤ（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ
ｓｐ．）を有機溶媒で抽出後、分離精製することによ
り、あるいは得られた化合物について公知の方法を用い
てエステル化、アルキル化等の化学変換を行なうことに
よって得られる。
デカノリド誘導体は、沖縄県ハテルマ島周辺海域で採集
した海洋生物、例えばホヤ（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ
ｓｐ．）を有機溶媒で抽出後、分離精製することによ
り、あるいは得られた化合物について公知の方法を用い
てエステル化、アルキル化等の化学変換を行なうことに
よって得られる。
【００１３】抽出に用いられる溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム
等が挙げられ、クロマトグラフィはカラム、薄層及び高
速液体クロマトグラフィが用いられ、カラムクロマトグ
ラフィとしてはシリカゲルの他、セファデックスＬＨ２
０、逆相系のＲＰ−１８等が用いられ、薄層及び高速液
体クロマトグラフィとしては、シリカゲルの他、ＲＰ−
１８等が用いられる。
ル、エタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム
等が挙げられ、クロマトグラフィはカラム、薄層及び高
速液体クロマトグラフィが用いられ、カラムクロマトグ
ラフィとしてはシリカゲルの他、セファデックスＬＨ２
０、逆相系のＲＰ−１８等が用いられ、薄層及び高速液
体クロマトグラフィとしては、シリカゲルの他、ＲＰ−
１８等が用いられる。
【００１４】本発明における前記一般式（１）に含まれ
る化合物としては具体的には、
る化合物としては具体的には、
【００１５】
【化５】
【００１６】で表されるトリデカノリド誘導体１ａ、１
ｂ、１ｃ、１ｄが挙げられる。
ｂ、１ｃ、１ｄが挙げられる。
【００１７】本発明の上記化合物は治療のために経口的
あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤
としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤、
粘膜投与剤、外用剤とすることができる。これらの製剤
は活性成分に薬理学的、製剤学的に認容される製造助剤
を加えることにより常法に従って製造される。更に公知
の技術により持続性製剤とすることも可能である。当該
製造助剤を用いる場合は、本発明の製剤中の有効成分の
配合量は通常は０．１〜１０重量％、好ましくは０．２
〜５重量％である。
あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤
としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤、
粘膜投与剤、外用剤とすることができる。これらの製剤
は活性成分に薬理学的、製剤学的に認容される製造助剤
を加えることにより常法に従って製造される。更に公知
の技術により持続性製剤とすることも可能である。当該
製造助剤を用いる場合は、本発明の製剤中の有効成分の
配合量は通常は０．１〜１０重量％、好ましくは０．２
〜５重量％である。
【００１８】上記製造助剤として、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトー
ル）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例：カルボキシメ
チルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシム、タル
ク）、コ−ティング剤（例：ヒドロキシエチルセルロ−
ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあって
は、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤
（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ−
ル）、懸濁剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界面活性
剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水
性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−
ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニ
ルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安
定剤などの製剤用成分が使用される。
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトー
ル）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例：カルボキシメ
チルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシム、タル
ク）、コ−ティング剤（例：ヒドロキシエチルセルロ−
ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあって
は、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤
（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ−
ル）、懸濁剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界面活性
剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水
性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−
ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニ
ルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安
定剤などの製剤用成分が使用される。
【００１９】上記構成を有する本発明の薬剤は、公知の
製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法
ないし適当な改良を加えた方法によって製造することが
できる。
製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法
ないし適当な改良を加えた方法によって製造することが
できる。
【００２０】本発明に係る有効成分の投与量は、成人を
治療する場合で１〜１０００mgであり、これを１日２〜
３回に分けて投与することが好ましい。この投与量は、
患者の年齢、体重および症状によって増減することがで
きる。
治療する場合で１〜１０００mgであり、これを１日２〜
３回に分けて投与することが好ましい。この投与量は、
患者の年齢、体重および症状によって増減することがで
きる。
【００２１】以下、実施例及び試験例により詳細に説明
する。
する。
【００２２】
【００２３】実施例１．ホヤの抽出とトリデカノリド誘
導体（１ａ、１ｂ、１ｃ）の分離精製
導体（１ａ、１ｂ、１ｃ）の分離精製
【００２４】沖縄県ハテルマ島周辺海域で採集したホヤ
（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐ．）３００ｇをはさみ
で細断した後、アセトンを加えてウォーリングブレンダ
ーを用いて粉砕した。室温で７日間静置後、濾過し、濾
液（１Ｌ）を加熱減圧下有機溶媒を留去した。水性残渣
を酢酸エチル（０．５Ｌ）で３回抽出し、合わせて溶媒
を留去濃縮して粗抽出物１８．４ｇを得た。
（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐ．）３００ｇをはさみ
で細断した後、アセトンを加えてウォーリングブレンダ
ーを用いて粉砕した。室温で７日間静置後、濾過し、濾
液（１Ｌ）を加熱減圧下有機溶媒を留去した。水性残渣
を酢酸エチル（０．５Ｌ）で３回抽出し、合わせて溶媒
を留去濃縮して粗抽出物１８．４ｇを得た。
【００２５】内径３．５ｃｍのガラスカラムにクロロホ
ルムで懸濁させたシリカゲル１５６ｇを充填し、少量の
クロロホルムに溶解した上記粗抽出物７．８ｇをこれに
吸着させた。このカラムに順次クロロホルム、１％メタ
ノール−クロロホルム、５％メタノール−クロロホル
ム、１０％メタノール−クロロホルム、２５％メタノー
ル−クロロホルム、５０％メタノール−クロロホルム及
び１００％メタノールを各３００ｍＬ流した。５％メタ
ノール−クロロホルム溶出画分の最初の１／３及び最後
の１／３をそれぞれ集め、濃縮して画分１（６２８ｍ
ｇ、黒緑色油状物）及び画分２（４０７ｍｇ、暗褐色油
状物）を得た。
ルムで懸濁させたシリカゲル１５６ｇを充填し、少量の
クロロホルムに溶解した上記粗抽出物７．８ｇをこれに
吸着させた。このカラムに順次クロロホルム、１％メタ
ノール−クロロホルム、５％メタノール−クロロホル
ム、１０％メタノール−クロロホルム、２５％メタノー
ル−クロロホルム、５０％メタノール−クロロホルム及
び１００％メタノールを各３００ｍＬ流した。５％メタ
ノール−クロロホルム溶出画分の最初の１／３及び最後
の１／３をそれぞれ集め、濃縮して画分１（６２８ｍ
ｇ、黒緑色油状物）及び画分２（４０７ｍｇ、暗褐色油
状物）を得た。
【００２６】上記画分２の内の４８．３ｍｇを分取用薄
層板（厚さ０．５ｍｍ、２０×２０ｃｍ）２枚に吸着さ
せ、１０％メタノ−ル−クロロホルムで展開し、Ｒｆ値
が０．１０から０．１８の部分をかきとり、５０％メタ
ノール−クロロホルムで溶出、濃縮してトリデカノリド
誘導体１ａを無色油状物質として９．８ｍｇ得た。
層板（厚さ０．５ｍｍ、２０×２０ｃｍ）２枚に吸着さ
せ、１０％メタノ−ル−クロロホルムで展開し、Ｒｆ値
が０．１０から０．１８の部分をかきとり、５０％メタ
ノール−クロロホルムで溶出、濃縮してトリデカノリド
誘導体１ａを無色油状物質として９．８ｍｇ得た。
【００２７】分子式 : C23H31ClO8 1 H-NMR(400MHz, CD3OD) :δ1.39 (1H, m, 10-Ha), 1.52
(1H, ddd, J=3.3, 12.1, 12.8Hz, 12-Ha), 1.83 (3H,
s, 20-H), 1.88 (3H, s, 21-H), 2.02 (3H, s, 23-H),
2.10 (1H, dd, J=3.3,12.5 Hz, 12-Hb), 2.28 (2H, com
plex, 9-Ha, 10-Hb), 2.45 (2H, complex, 6-Ha, 9-H
b), 2.77 (1H, t, J=11.4 Hz, 2-Ha), 2.83(1H, dd, J=
4.8, 11.7 Hz, 2-Hb), 3.05 (2H, s, 18-Ha, 18-Hb),
3.48 (1H, m,6-Hb), 3.90 (1H, dd, J=3.7, 8.8 Hz, 14
-H), 3.94 (1H, m, 11-H), 4.54 (1H, t, J=8.8 Hz, 15
-H), 5.30 (2H, complex, 7-H, 13-H), 5.38 (1H, d, J
=8.8Hz, 16-H), 5.70 (1H, dd, J=7.0, 10.6 Hz, 5-H),
5.79 (1H, dd, J=4.8, 11.4Hz, 3-H).13 C-NMR(100MHz, CD3OD):δ18.1 (q, 20-C), 19.3 (q,
21-C), 21.7 (q, 23-C),28.5 (t, 6-C),29.8 (t, 10-
C), 36.4 (t, 9-C), 39.7 (t, 12-C), 39.7 (t, 2-C),
46.5 (t, 18-C), 67.5 (d, 15-C), 69.7(d, 3-C), 77.5
(d, 13-C), 78.9(d, 11-C), 85.4 (d, 14-C), 127.8
(d, 7-C), 131.6 (d, 16-C), 131.7 (d, 5-C), 134.1
(s, 8-C), 135.5 (s, 4-C), 135.6 (s, 17-C), 170.3
(s, 1-C), 172.1 (s, 22-C), 176.1 (s, 19-C). IR(CHCl3 ,cm-1) : 3650-2900 (br), 1735. FABMS (m/z) : 493 (M+Na)+. FABHRMS (m/z) : 493.1616, calcd. 493.1605.
(1H, ddd, J=3.3, 12.1, 12.8Hz, 12-Ha), 1.83 (3H,
s, 20-H), 1.88 (3H, s, 21-H), 2.02 (3H, s, 23-H),
2.10 (1H, dd, J=3.3,12.5 Hz, 12-Hb), 2.28 (2H, com
plex, 9-Ha, 10-Hb), 2.45 (2H, complex, 6-Ha, 9-H
b), 2.77 (1H, t, J=11.4 Hz, 2-Ha), 2.83(1H, dd, J=
4.8, 11.7 Hz, 2-Hb), 3.05 (2H, s, 18-Ha, 18-Hb),
3.48 (1H, m,6-Hb), 3.90 (1H, dd, J=3.7, 8.8 Hz, 14
-H), 3.94 (1H, m, 11-H), 4.54 (1H, t, J=8.8 Hz, 15
-H), 5.30 (2H, complex, 7-H, 13-H), 5.38 (1H, d, J
=8.8Hz, 16-H), 5.70 (1H, dd, J=7.0, 10.6 Hz, 5-H),
5.79 (1H, dd, J=4.8, 11.4Hz, 3-H).13 C-NMR(100MHz, CD3OD):δ18.1 (q, 20-C), 19.3 (q,
21-C), 21.7 (q, 23-C),28.5 (t, 6-C),29.8 (t, 10-
C), 36.4 (t, 9-C), 39.7 (t, 12-C), 39.7 (t, 2-C),
46.5 (t, 18-C), 67.5 (d, 15-C), 69.7(d, 3-C), 77.5
(d, 13-C), 78.9(d, 11-C), 85.4 (d, 14-C), 127.8
(d, 7-C), 131.6 (d, 16-C), 131.7 (d, 5-C), 134.1
(s, 8-C), 135.5 (s, 4-C), 135.6 (s, 17-C), 170.3
(s, 1-C), 172.1 (s, 22-C), 176.1 (s, 19-C). IR(CHCl3 ,cm-1) : 3650-2900 (br), 1735. FABMS (m/z) : 493 (M+Na)+. FABHRMS (m/z) : 493.1616, calcd. 493.1605.
【００２８】また、上記分取薄層クロマトグラフィでＲ
ｆ値が０．７１から０．７５の部分をかきとり、５０％
メタノール−クロロホルムで溶出、濃縮してトリデカノ
リド誘導体１ｂを無色油状物質として４．１ｍｇ得た。
ｆ値が０．７１から０．７５の部分をかきとり、５０％
メタノール−クロロホルムで溶出、濃縮してトリデカノ
リド誘導体１ｂを無色油状物質として４．１ｍｇ得た。
【００２９】分子式 : C27H39ClO9 1 H-NMR(400MHz, CD3OD) :δ0.95 (3H, t, 27-H),1.40
(2H, m, 26-H), 1.55 (1H, dd, J=3.3, 12.8 Hz, 12-H
a), 1.62 (2H, m, 25-H), 1.70 (1H, dd, J=5.9, 11.7
Hz, 10-Ha), 1.81(3H,s, 20-H), 1.88 (3H, s, 21-H),
1.97 (1H, dd, J=3.3, 12.8 Hz, 12-Hb), 2.02 (3H, s,
23-H), 2.22 (1H, ddd, J=4.0, 11.4, 11.7Hz, 10-H
b), 2.53 (1H, dd, J=7.0, 16.1 Hz, 6-Ha), 2.76 (1H,
t, J=11.4 Hz, 2-Ha), 2.83 (1H, dd, J=4.8, 11.4 H
z, 2-Hb), 3.07 (2H, s, 18-H), 3.56 (1H, m, 6-Hb),
3.71 (1H, m, 11-H), 3.88 (1H, dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1
4-H), 4.09 (2H, t, J=6.6 Hz, 24-H), 4.14 (1H, dd,
J=5.5, 11.0 Hz, 9-H), 4.62 (1H, t, J=8.8 Hz, 15-
H), 5.30 (1H, dd, J=3.3, 3.7 Hz, 13-H), 5.37 (1H,
d, J=8.4 Hz, 16-H), 5.54 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz, 7
-H), 5.71 (1H, dd, J=7.0,11.0 Hz, 5-H), 5.78 (1H,
dd, J=4.4, 11.4 Hz, 3-H).13 C-NMR(100MHz, CD3OD):δ 14.7, 18.2, 19.2, 20.9,
21.7, 28.3, 32.6, 38.8, 39.7, 40.1, 46.7, 66.4, 6
7.4, 69.6, 74.3, 77.5, 77.8, 85.2, 128.8, 131.3, 1
31.7, 135.2, 135.7,137.0, 170.2, 173, 175. FABMS (m/z) : 565 (M+Na)+.
(2H, m, 26-H), 1.55 (1H, dd, J=3.3, 12.8 Hz, 12-H
a), 1.62 (2H, m, 25-H), 1.70 (1H, dd, J=5.9, 11.7
Hz, 10-Ha), 1.81(3H,s, 20-H), 1.88 (3H, s, 21-H),
1.97 (1H, dd, J=3.3, 12.8 Hz, 12-Hb), 2.02 (3H, s,
23-H), 2.22 (1H, ddd, J=4.0, 11.4, 11.7Hz, 10-H
b), 2.53 (1H, dd, J=7.0, 16.1 Hz, 6-Ha), 2.76 (1H,
t, J=11.4 Hz, 2-Ha), 2.83 (1H, dd, J=4.8, 11.4 H
z, 2-Hb), 3.07 (2H, s, 18-H), 3.56 (1H, m, 6-Hb),
3.71 (1H, m, 11-H), 3.88 (1H, dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1
4-H), 4.09 (2H, t, J=6.6 Hz, 24-H), 4.14 (1H, dd,
J=5.5, 11.0 Hz, 9-H), 4.62 (1H, t, J=8.8 Hz, 15-
H), 5.30 (1H, dd, J=3.3, 3.7 Hz, 13-H), 5.37 (1H,
d, J=8.4 Hz, 16-H), 5.54 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz, 7
-H), 5.71 (1H, dd, J=7.0,11.0 Hz, 5-H), 5.78 (1H,
dd, J=4.4, 11.4 Hz, 3-H).13 C-NMR(100MHz, CD3OD):δ 14.7, 18.2, 19.2, 20.9,
21.7, 28.3, 32.6, 38.8, 39.7, 40.1, 46.7, 66.4, 6
7.4, 69.6, 74.3, 77.5, 77.8, 85.2, 128.8, 131.3, 1
31.7, 135.2, 135.7,137.0, 170.2, 173, 175. FABMS (m/z) : 565 (M+Na)+.
【００３０】上記画分１の内の５０．２ｍｇを分取用薄
層板（厚さ０．５ｍｍ、２０×２０ｃｍ）２枚に吸着さ
せ、３％メタノ−ル−クロロホルムで展開し、Ｒｆ値が
０．７８から０．８２の部分をかきとり、５０％メタノ
ール−クロロホルムで溶出、濃縮してトリデカノリド誘
導体１ｃを無色油状物質として２．４ｍｇ得た。
層板（厚さ０．５ｍｍ、２０×２０ｃｍ）２枚に吸着さ
せ、３％メタノ−ル−クロロホルムで展開し、Ｒｆ値が
０．７８から０．８２の部分をかきとり、５０％メタノ
ール−クロロホルムで溶出、濃縮してトリデカノリド誘
導体１ｃを無色油状物質として２．４ｍｇ得た。
【００３１】分子式 : C27H39ClO8 1 H-NMR(400MHz,CD3OD) :δ0.75 (3H, t, J=7.3 Hz, 27-
H), 1.4 (1H, complex,10-Ha), 1.40 (2H, m, 26-H),
1.52 (1H, ddd, J=3.7, 12.1, 12.8Hz, 12-Ha),1.62 (2
H, m, 25-H), 1.81 (3H, s, 20-H), 1.88(3H, s, 21-
H), 2.02 (3H, s,23-H), 2.10 (1H, dd, J=3.7, 12.8 H
z, 12-Hb), 2.28 (2H, complex, 10-Hb, 9-Ha), 2.45
(2H, complex, 6-Ha, 9-Hb), 2.77 (1H, t, J=11.4 Hz,
2-Ha), 2.83 (1H, dd, J=4.8, 11.4 Hz, 2-Hb), 3.07
(2H, s, 18-H), 3.49 (1H, m, 6-Hb), 3.87 (1H, dd, J
=3.7, 8.8 Hz, 14-H), 3.93 (1H, m, 11-H), 4.09 (2H,
t, J=6.6 Hz, 24-H), 4.53 (1H, t, J=8.8 Hz, 15-H),
5.30 (2H, complex, 13-H, 7-H), 5.37 (1H, d, J=8.8
Hz, 16-H), 5.70 (1H, dd, J=7.0, 10.6 Hz, 5-H), 5.
79 (1H, dd, J=4.8, 11.4 Hz, 3-H). FABMS (m/z) : 549 (M+Na)+.
H), 1.4 (1H, complex,10-Ha), 1.40 (2H, m, 26-H),
1.52 (1H, ddd, J=3.7, 12.1, 12.8Hz, 12-Ha),1.62 (2
H, m, 25-H), 1.81 (3H, s, 20-H), 1.88(3H, s, 21-
H), 2.02 (3H, s,23-H), 2.10 (1H, dd, J=3.7, 12.8 H
z, 12-Hb), 2.28 (2H, complex, 10-Hb, 9-Ha), 2.45
(2H, complex, 6-Ha, 9-Hb), 2.77 (1H, t, J=11.4 Hz,
2-Ha), 2.83 (1H, dd, J=4.8, 11.4 Hz, 2-Hb), 3.07
(2H, s, 18-H), 3.49 (1H, m, 6-Hb), 3.87 (1H, dd, J
=3.7, 8.8 Hz, 14-H), 3.93 (1H, m, 11-H), 4.09 (2H,
t, J=6.6 Hz, 24-H), 4.53 (1H, t, J=8.8 Hz, 15-H),
5.30 (2H, complex, 13-H, 7-H), 5.37 (1H, d, J=8.8
Hz, 16-H), 5.70 (1H, dd, J=7.0, 10.6 Hz, 5-H), 5.
79 (1H, dd, J=4.8, 11.4 Hz, 3-H). FABMS (m/z) : 549 (M+Na)+.
【００３２】実施例２．トリデカノリド誘導体（１ａ）
より同誘導体（１ｄ）への変換
より同誘導体（１ｄ）への変換
【００３３】１０ｍＬのナス型フラスコに１ａを１．０
ｍｇ測りとり、エーテル０．５ｍＬ、酢酸０．０５ｍＬ
に溶解した後、０℃に冷却した。この溶液にジアゾメタ
ンのエーテル溶液を滴下し、反応溶液が黄色を呈した所
で酢酸を加えて反応を止めて、減圧濃縮した。得られた
粗生成物を少量のクロロホルムに溶かして１０％酢酸エ
チル−クロロホルムに懸濁させたシリカゲルを充填した
ガラスカラム（５ｍｍ×４０ｍｍ）に吸着させた。１０
％酢酸エチル−クロロホルム５ｍＬ、５０％酢酸エチル
−クロロホルム１０ｍＬ、酢酸エチル１０ｍＬで順次溶
出し、５０％酢酸エチル−クロロホルム溶出部分を集
め、濃縮乾固して１ａのメチルエステル（１ｄ）を１．
０ｍｇ得た。
ｍｇ測りとり、エーテル０．５ｍＬ、酢酸０．０５ｍＬ
に溶解した後、０℃に冷却した。この溶液にジアゾメタ
ンのエーテル溶液を滴下し、反応溶液が黄色を呈した所
で酢酸を加えて反応を止めて、減圧濃縮した。得られた
粗生成物を少量のクロロホルムに溶かして１０％酢酸エ
チル−クロロホルムに懸濁させたシリカゲルを充填した
ガラスカラム（５ｍｍ×４０ｍｍ）に吸着させた。１０
％酢酸エチル−クロロホルム５ｍＬ、５０％酢酸エチル
−クロロホルム１０ｍＬ、酢酸エチル１０ｍＬで順次溶
出し、５０％酢酸エチル−クロロホルム溶出部分を集
め、濃縮乾固して１ａのメチルエステル（１ｄ）を１．
０ｍｇ得た。
【００３４】分子式 : C24H33ClO8 1 H-NMR(400MHz, CD3OD) :δ1.39 (1H, m), 1.52(1H, dd
d, J=3.4, 12.2, 12.7 Hz), 1.81(3H, d, J=1.5 Hz),
1.88 (3H, br.s), 2.02 (3H, s), 2.10 (1H, dd,J=2.9,
12.2 Hz), 2.26-2.30 (2H, m),2.43-2.53 (2H, m), 2.
77 (1H, dd, J=11.5, 11.7 Hz), 2.82 (1H, dd, J=4.9,
11.7 Hz), 3.08 (2H, s), 3.51 (1H, m),3.67 (3H,
s), 3.89 (1H, dd, J=3.4, 8.3 Hz), 3.93 (1H, m), 4.
53 (1H, dd,J=8.3, 8.6 Hz), 5.28-5.33 (2H, m), 5.37
(1H, br.d, J=8.6 Hz), 5.70 (1H,br.dd, J=7.3, 9.8 H
z), 5.79 (1H, dd, J=4.9, 11.5 Hz,). FABMS (m/z) : 507 (M+Na)+.
d, J=3.4, 12.2, 12.7 Hz), 1.81(3H, d, J=1.5 Hz),
1.88 (3H, br.s), 2.02 (3H, s), 2.10 (1H, dd,J=2.9,
12.2 Hz), 2.26-2.30 (2H, m),2.43-2.53 (2H, m), 2.
77 (1H, dd, J=11.5, 11.7 Hz), 2.82 (1H, dd, J=4.9,
11.7 Hz), 3.08 (2H, s), 3.51 (1H, m),3.67 (3H,
s), 3.89 (1H, dd, J=3.4, 8.3 Hz), 3.93 (1H, m), 4.
53 (1H, dd,J=8.3, 8.6 Hz), 5.28-5.33 (2H, m), 5.37
(1H, br.d, J=8.6 Hz), 5.70 (1H,br.dd, J=7.3, 9.8 H
z), 5.79 (1H, dd, J=4.9, 11.5 Hz,). FABMS (m/z) : 507 (M+Na)+.
【００３５】試験例１．マウスリンパ性白血病細胞（Ｐ
３８８）を２−ヒドロキシエチルジスルフィド５μＭ、
硫酸カナマイシン１００μｇ／ｍＬを添加した１０％牛
胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培地に加え、培養細
胞を１ｘ１０4 個／ｍＬに調製し、前記トリデカノリド
誘導体１ａ、１ｂおよび１ｃを所定の濃度になるように
添加し、ＣＯ2 培養器（ＣＯ2 ５％、湿度１００％、３
７℃）で４日間培養した。ＭＴＴ比色法により生存細胞
数を計測して、対照群に対する増殖阻害率から求めた５
０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ50）を表１に示す。
３８８）を２−ヒドロキシエチルジスルフィド５μＭ、
硫酸カナマイシン１００μｇ／ｍＬを添加した１０％牛
胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培地に加え、培養細
胞を１ｘ１０4 個／ｍＬに調製し、前記トリデカノリド
誘導体１ａ、１ｂおよび１ｃを所定の濃度になるように
添加し、ＣＯ2 培養器（ＣＯ2 ５％、湿度１００％、３
７℃）で４日間培養した。ＭＴＴ比色法により生存細胞
数を計測して、対照群に対する増殖阻害率から求めた５
０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ50）を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【００３８】
【発明の効果】本発明のトリデカノリド誘導体は白血病
細胞等の癌細胞の増殖阻害活性を持ち、例えば、抗癌剤
等の医薬としての用途を有する。
細胞等の癌細胞の増殖阻害活性を持ち、例えば、抗癌剤
等の医薬としての用途を有する。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C071 AA03 BB01 CC12 EE05 FF18 GG01 GG03 GG06 HH01 HH05 HH08 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CA03 NA14 ZB26 4C087 AA01 AA02 BB27 CA37 NA14 ZB26
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（１）、 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基、シクロアル
キル基もしくはアルケニル基を表す。 Ｒ2、Ｒ3は独立
に水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素原子、水酸基、ア
ルコキシ基、またはシクロアルコキシ基を表す。）で表
されるトリデカノリド誘導体。 - 【請求項２】 下記一般式（１）、 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基、シクロアル
キル基もしくはアルケニル基を表す。 Ｒ2、Ｒ3は独立
に水素原子または水酸基の保護基を表す。Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を表す。Ｙは水素原子、水酸基、ア
ルコキシ基、またはシクロアルコキシ基を表す。）で表
されるトリデカノリド誘導体を有効成分とする抗癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11030769A JP2000229977A (ja) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | トリデカノリド誘導体及び抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11030769A JP2000229977A (ja) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | トリデカノリド誘導体及び抗癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000229977A true JP2000229977A (ja) | 2000-08-22 |
Family
ID=12312900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11030769A Pending JP2000229977A (ja) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | トリデカノリド誘導体及び抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000229977A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001040442A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Agrivir Ab | Novel bacterial isolate and the preparation and use of its active metabolites |
| WO2006025251A1 (ja) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 生理活性物質ビセライドａ、ビセライドｂ及びビセライドｃ、それらの製造法並びにそれらの用途 |
| KR20150057763A (ko) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | 주식회사 엘지생활건강 | 한방향 유효성분 트리데칸(Ｔｒｉｄｅｃａｎｅ)을 피부 유용성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
-
1999
- 1999-02-09 JP JP11030769A patent/JP2000229977A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001040442A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Agrivir Ab | Novel bacterial isolate and the preparation and use of its active metabolites |
| WO2006025251A1 (ja) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 生理活性物質ビセライドａ、ビセライドｂ及びビセライドｃ、それらの製造法並びにそれらの用途 |
| KR20150057763A (ko) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | 주식회사 엘지생활건강 | 한방향 유효성분 트리데칸(Ｔｒｉｄｅｃａｎｅ)을 피부 유용성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
| KR102013128B1 (ko) | 2013-11-20 | 2019-08-22 | 주식회사 엘지생활건강 | 한방향 유효성분 트리데칸(Ｔｒｉｄｅｃａｎｅ)을 피부 유용성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
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