CN1166360C - 一种纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种纳曲酮长效注射微球及制备方法。本发明公开的纳曲酮长效注射微球采用生物降解材料乙交酯-丙交酯共聚物制备的微小球体，外观为类白色冻干块状物或粉末，由含纳曲酮碱基1～40%的微球、0.5～2.5%助悬剂、1～10%的支架剂、润湿剂及渗透压调节剂组成，使用前加入注射用水，振摇使混匀，供肌肉注射。本组合物可以提供长达25～35天的有效血药浓度。本发明采用制剂新技术，药物以恒定的速率释放，具有使用方便、药效维持时间长等优点，具有良好的经济效益和社会效益。

Description

一种纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种注射微球组合物及制备方法和应用，具体涉及一种可生物降解的纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法和应用。

背景技术

纳曲酮(Naltrexone，NTX)为氧基吗啡的环丙基衍生物，为纯阿片类受体拮抗剂，可阻断激动剂所产生的欣快感，减弱正性强化作用，明显延长病人的操守时间，足量长期服用可达到消除心理渴求和降低复吸率的作用，1984年由Trexan公司在美国上市，是目前美国FDA唯一批准和推荐用于阿片类戒毒后防止复吸的预防药物，其药效是纳洛酮的17倍，目前纳曲酮还用于酒精成瘾的治疗。

纳曲酮口服生物利用度约20％。目前有片剂和注射剂两种剂型，常用的治疗方案是口服50mg/天，每日一次，纳曲酮的治疗需维持至少半年以上，由于主客观方面的各种原因，服药依从性差、治疗脱失率高。据报道，能坚持用纳曲酮有效预防半年以上的人数仅占用药人数的20％左右，国外报道的比例则更低。故纳曲酮的普通制剂难以达到目的。为保证纳曲酮用药的依从性，有必要研制用药次数更少的如一月一次的体内长效制剂。

有关纳曲酮长效制剂的研究报道颇多：如Misra等人研究的三硬脂酸甘油酯纳曲酮小丸，纳曲酮与单宁酸铝的复合物，用谷氨酸和乙酰谷氨酸的共聚物制备的纳曲酮植入胶囊，Bennett等人制备的纳曲酮前体药物，用甘油酯制备的纳曲酮小丸，纳曲酮异丁基α-腈基丙烯酸酯微粒等，纳曲酮的聚原酸酯物，聚乳酸微粒，PLGA植入棒和PLGA纳曲酮微丸，以邻苯二甲酸醋酸纤维素为基质的吗啡触发式纳曲酮微球，纳曲酮微囊等但均在研究阶段，尚无商品上市。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足人们的需求。

本发明涉及的另一个技术问题是公开纳曲酮长效注射微球在制备防止吸海洛因者戒毒后的复吸药物中的应用。

本发明的技术构思：

生物降解材料是近年来在国外得到广泛研究和应用的新型材料，包括聚乳酸(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)等，是由乳酸在高温和减压下缩合聚合，在氯乙烯中用甲醇沉淀精制而得。聚乳酸系列材料为优良的缓释材料，具有一定的机械强度，在体内经生物降解为乳酸，二氧化碳和水。自日本武田制药采用PLGA成功研制并上市了一月注射一次的丙胺瑞林生物降解微球后，聚乳酸系列材料在新型给药系统中得到了广泛的研究。在日本采用聚乳酸材料研制了新型的骨科用固定元件，以代替原带的不锈钢材料，在体内一年以后开始降解，无需手术取出，受到临床的欢迎。该材料在口腔科也得到了广泛的使用。

微型成球技术是新型药物制剂中的尖端技术，在国内外的制剂实验室研究广泛。该技术具有提高药物稳定性，缓释或控释药物，使药物在靶部位释放等特点，主要用于长效注射给药系统。

采用可生物降解的材料，如人工合成的高分子材料乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)，制备可注射给药的长效微球是得到广泛认同的技术手段，具有良好的应用前景，从采用该技术已在国外上市的品种市场看，经济效益和社会效益均非常理想。

因此，发明人设想采用采用可生物降解的材料乙交酯-丙交酯共聚物制备纳曲酮注射微球，将可获得显著的效果。

根据上述的技术构思，发明人提出了如下的技术方案：

一种纳曲酮微球，包括纳曲酮碱基与可生物降解辅料乙交酯-丙交酯共聚物，其中：纳曲酮碱基的重量含量为1～40％，乙交酯-丙交酯共聚物的重量含量为59.9～98.5％，聚乙烯醇的含量为0.01～0.5％，微球粒径为20～200μm，最好为20～150μm。

乙交酯-丙交酯共聚物的分子量为5000～100000道尔敦，最好为10000～75000道尔敦，特别是20000～50000道尔敦为最合适。

上述的纳曲酮微球可用于制备纳曲酮长效注射微球，为一种灌装于西林瓶中的冻干粉，其中包括治疗有效量的纳曲酮微球和助悬剂、渗透压调节剂、支架剂及润湿剂，其优选的组分和重量百分比含量包括：

纳曲酮微球60～90％，助悬剂0.5～5％，渗透压调节剂1～25％，支架剂5～25％，润湿剂0.5～5％。

所说的助悬剂为羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮及右旋糖酐等，其主要作用是使微球混悬于注射液中。

所说的支架剂为甘露醇、乳糖等，其主要作用是使微球不会相互粘结。

所说的渗透压调节剂为氯化钠其主要作用是调节注射液的渗透压。

所说的润湿剂为吐温-80，其主要作用是使微球比较好的分散在注射液中。

本发明的纳曲酮长效注射微球的制备方法包括如下步骤：

(1).微球的制备：将纳曲酮碱基、乙交酯-丙交酯共聚物溶解于有机溶剂，溶液总固体的浓度以5～50wt％为适宜，必要时离心沉淀除去不溶物，获得分散相，将分散相在搅拌的状态下滴加到含0.1～5wt％的聚乙烯醇水溶液连续相中，使纳曲酮碱基、乙交酯-丙交酯共聚物和聚乙烯醇凝聚成微球，注意调节搅拌的速度，使得到的微球的粒径符合要求，因此搅拌速度以400～1500转/分钟为适宜，待微球固化后，分离出微球，连续用无菌水洗涤表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，洗涤时间为5～48小时，使最终产品中的二氯甲烷残留量低于0.06％，以符合中国药典的要求。

所说的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或一种以上。

所说的聚乙烯醇的规格为05-88或04-86。

(2).微球冻干针剂的制备：将助悬剂、渗透压调节剂和支架剂用无菌水溶解，必要时高速离心除去不溶物，该溶液为混悬剂基质，将步骤(1)的将微球混悬于混悬剂基质中，搅拌均匀，将上述混悬剂在搅拌下灌装入西林瓶中，迅速冷冻至水分含量符合0.1～5％要求，即得。

本发明的纳曲酮长效注射微球组合物可用于制备防止吸海洛因者戒毒后的复吸的药物，将纳曲酮长效注射微球组合物加入注射用水，振摇，混匀，供肌肉注射。每月注射一次，六个月为一个疗程。注射用水的加入量为纳曲酮长效注射微球组合物重量的100～400％。微球中的纳曲酮通过扩散和乙交酯-丙交酯共聚物的生物降解而释放，肌体吸收后血药浓度在有效浓度(1ng/ml)以上维持，使发挥长时间的药理效应，可维持药效长达25～35天，肌肉注射后微球会在注射部位保留相当长一段时间。

附图说明

图1为生理盐水对照组。

图2为吗啡对照组。

图3为微球I组。

图4为微球II组。

图5为微球III组。

图6为微球IV组。

具体实施方式

处方研究

主要筛选PLGA聚合单体摩尔比的规格、PLGA与药物的比例、微球粒径等因素对其体外释药的影响。

纳曲酮微球的体外释药试验

分析方法：HPLC色谱条件：色谱柱：YWGC18，检测波长224nm，柱温40℃，流动相为甲醇-pH4.0磷酸溶液＝20∶80，流速：1.5ml/min。pH4.0的磷酸溶液为0.2％的磷酸溶液用三乙胺调pH至4.0。

纳曲酮微球体外释药试验：精密称取适量微球(约含纳曲酮5mg)，置透析袋中，并加入0.01mol/L生理等渗磷酸缓冲液(pH7.4)(含0.02％NaN3，0.1％吐温80)0.5ml以分散微球，然后将透析袋置0.01mol/L生理等渗磷酸缓冲液(pH7.4)20ml中，在恒温摇床中，37℃、80次/分，振摇距离4厘米/次，定时更换全部介质，释放液经0.45um的滤膜过滤，取续滤液20μl进样测定，记录色谱峰面积。

不同规格的PLGA及药物含量对微球体外释药的影响

比较了两种PLGA，一种为乳酸-羟乙酸50∶50，一种是75∶25，分别制备药物含量分20％、30％和40％的微球，粒径为80～120μm，进行体外释药试验，结果见表1和图1。

              表1.不同规格微球体外释药情况速率

微球种类                    t30(day)     t50(day)    t90(day)

I：PLGA 50∶50，20％        3            4           10

II：PLGA 50∶50，30％       0.5          1           4

III：PLGA 75∶25，20％      14           20          35

IV：PLGA 75∶25，30％       9            13          28

V：PLGA 75∶25，40％        6            9           24

由表1为不同规格微球释药30％、50％、90％的时间，即t30、t50、t90。体外释药维持时间由微球III(纳曲酮含量20％，PLGA75∶25)，微球IV(纳曲酮含量为30％，PLGA75∶25)，微球V(纳曲酮含量为40％，PLGA75∶25)，微球I(纳曲酮含量为20％、PLGA50∶50)，微球II(纳曲酮含量30％、PLGA50∶50)依次缩短；其中微球III和IV能较为稳定维持体外释药一个月左右。考虑到减少注射总固体量，选择微球IV，即PLGA为75∶25，药物在微球中含量为30％。

微球粒径对其体外释药的影响

采用PLGA 75∶25制备药量含量为30％的不同粒径的微球，比较其休外释药，结果表明50～80μm的微球不能维持30天，200～300μm的微球释药太慢，而且粒径太大，不易通过针头。80～120μm的微球较为合适。

药动学研究

采用电化学检测法(电流检测器)对纳曲酮微球皮下注射后的血药浓度进行了测定。其原理是利用纳曲酮结构上的酚羟基易氧化的特性，外加氧化电压，使纳曲酮在工作电极上氧化并释放电子，产生检测电流，检测电流的大小与药物的浓度成正比。

实验方法：家兔三只，给药剂量为100mg/kg。皮下注射微球IV，分别在给药后不同时间点采血，每次从兔耳缘静脉采血3ml，置肝素化的试管中，3000rpm/min离心10分钟，分离上层血浆，进行含量测定。结果：家兔皮下给予纳曲酮微球IV后的体内血药浓度药-时曲线表明，皮下注射后，血药浓度在第二天达到峰值(114.75ng/ml)，第22天的血药浓度仍维持在30ng/ml以上，之后逐渐下降，至第37天，血药浓度尚可检出；第41天时的纳曲酮血药浓度已低于检测限。

药物动力学参数：药-时数据采用3p87程序的统计矩方法处理，计算AUC及MRT，非室模型拟合t_1/2，C_max由实测的血药浓度峰值得到，所得的各有关药物动力学参数见表28。曲线下面积(AUC)为15935.13±4039.95ng/ml·day；C_max为114.75±62.49ng/ml；T_max为1.83±0.29天；T_1/2为4.97±1.63天；平均驻留时间为11.6±1.91天。

药效学研究

采用小鼠热板法，以纳曲酮微球对吗啡镇痛效果的拮抗率和拮抗维持时间的长短，观察纳曲酮微球的药效。

1.不同释放速率的纳曲酮微球的药效学研究

用四种不同体外释药速率的纳曲酮微球，进行了小鼠药效学试验，以选择可维持一个月药效的微球。实验动物为雌性昆明种小白鼠，体重20±2g，由上海医工院动物房提供(沪动合格证107号)。试验前，经热板法筛选，挑选痛阈值小于30秒的小鼠。

实验方法：热板仪的热板温度调节至55℃后，将小鼠置热板上，观察动物开始舔后足的时间(秒)，即为痛阈值。将小鼠随机分为6组，每组10只小鼠，生理盐水对照组和吗啡对照组给予空白微球。其余四组分别给予微球I、II、III、IV。每只小鼠皮下注射纳曲酮微球40mg/kg，生理盐水对照组和吗啡对照组皮下注射等量的空白微球。各组先测定每只小鼠的痛阈值，30分钟后，对照组皮下注射生理盐水，其余各组皮下注射盐酸吗啡(剂量10mg/kg)，再过30分钟测定每只小鼠的痛阈值。计算每组小鼠的平均痛阈和标准差，对各组小鼠给予吗啡前后的痛阈值以及给药组和对照组的痛阈值进行t检验，比较有无显著性差异。分别于皮下注射微球后第0、3、8、13、18、23、28、33、38、43天进行痛阈值的测定。

结果：试验前和皮下注射微球后，各组小鼠给予吗啡前的痛阈值经t检验表明，一直到43天的不同时间点各组小鼠给予吗啡前的痛阈值均无显著差异(p＞0.05)，说明在各个时间点的镇痛实验前小鼠的状态基本一致。

皮下注射空白微球后一直到43天的不同时间点，生理盐水对照组小鼠皮下注射生理盐水前后的痛阈值均无显著差异(p＞0.05)，说明在各个时间点的镇痛实验前后小鼠状态基本一致(见图1)。

在皮下注射微球后一直到43天的不同时间点，给予吗啡后，吗啡对照组小鼠的痛阈值均显著高于空白对照组(p＜0.01)(见图2)，说明所建立的小鼠吗啡镇痛模型是可行的，而且证明以l0mg/kg剂量，5天/次的吗啡给药频度，没有引起小鼠对吗啡的耐药性。

微球I、II组(分别见图3、4)：小鼠注射纳曲酮微球后第3天，给予吗啡后的痛阈值比吗啡对照组显著降低(p＜0.01)，微球释放的纳曲酮有效拮抗了吗啡的镇痛作用；至第8天时，给予吗啡后的痛阈值与吗啡对照组无显著差异(p＞0.05)，表明这两组微球在注射后第八天纳曲酮已失去药效；实验持续到第28天，结果与第八天相同，故纳曲酮微球I、II的体内有效维持时间仅为八天左右，与体外释药试验8天时，微球I、II的累积释放量分别为81％、90.3％相符。

微球III组：第3天至第38天期间，给予吗啡后，微球III组的痛阈值均比吗啡对照组显著降低(第23天p＜0.05，其余p＜0.01)，表明该时间段内微球释放的纳曲酮能有效拮抗吗啡的镇痛作用。直至第43天，给予吗啡后，该组的痛阈值与吗啡对照组才无显著差异(p＞0.05)说明此组微球有效作用时间可能为40天左右，该微球的的体外释药维持时间也为40天左右(图5)。

微球IV组(图6)：第3天至第28天期间，给予吗啡后，微球IV组的痛阈值均比吗啡对照组显著降低(p＜0.01，第13、23天p＜0.05)，表明该时间段内这种微球释放的纳曲酮能有效拮抗吗啡的镇痛作用。直至第33天时，给予吗啡后，微球IV组的痛阈值与吗啡对照组无显著差异(p＞0.05)，表明该组纳曲酮微球在注射后第33天已失效，故微球IV有效作用时间可能为30天左右。该微球的体外释药维持时间也为30天左右。

微球I、II(以PLGA 50∶50为载体)的药效维持时间与微球III、IV(以PLGA 75∶25为载体)有显著的差异，微球I、II的药效维持时间仅为8天左右，而微球III、IV分别达到40天和30天左右。其原因是PLGA 50∶50的降解速度快于PLGA75∶25。试验结果表明：以PLGA 50∶50为辅料的微球难以达到缓释一个月的目的，PLGA 75∶25的微球可以维持释药达一个月。从体外释药曲线来看，释药维持时间从微球III、IV、I、II依次缩短，与体内药效维持时间有一定的相关性。药物含量的高低对药效维持时间也有一定的影响，微球III、IV的载体都是PLGA75∶25，由于药物含量的不同，含药量30％的微球IV的维持时间比含药量20％的微球III的时间少10天左右；可能微球中药物含量越高，药物释放后在微球上留下的孔隙越多，促进了药物的释放。

2.纳曲酮微球的量效关系研究

选择药效为30天左右的纳曲酮微球IV，进一步研究不同剂量微球的药效。

实验分两批进行，第一批：将雌性小鼠随机分为3组，每组10只，第一、二组分别给予纳曲酮微球5mg/kg、10mg/kg，对照组给予PLGA(75∶25)空白微球。第二批：将雌性小鼠随机分为3组，每组10只，第三、四组分别给予纳曲酮微球20mg/kg、40mg/kg，对照组：给予PLGA(75∶25)空白微球。

将精密称定的的微球与赋形剂混匀后，每只小鼠按上述剂量皮下注射纳曲酮微球，对照组给予等量的空白微球；各组先测定每只小鼠的痛阈值，30分钟后，皮下注射盐酸吗啡(20mg/kg)，再过30分钟后测定每只小鼠的痛阈值。

第一批痛阈值的测定时间为试验前和皮下注射微球后第3、7、14、24、3 1天。第二批痛阈值的测定时间为试验前和皮下注射微球后第2、5、7、9、16、23、30、36、40、45、49、55天。

按下列公式计算镇痛百分比和百分抑制率。

抑制率＝100％-镇痛％

结果：第一批小鼠的实验结果表明，5mg/kg剂量组的最大抑制率在给药第14天时，为21.6％，维持时间约24天左右，10mg/kg剂量组的最大抑制率在给药后24天时，为52.8％，药效维持时间约31天左右。第二批小鼠的试验结果表明，20mg/kg剂量组最大抑制率在给药后第16天，为69.7％，药效维持时间为45天左右，40mg/kg剂量组最大抑制率在第9天，为87.8％，药效维持时间为49天左右。以上实验表明：纳曲酮微球随给药剂量的增加，抗吗啡镇痛作用增强，而且维持时间延长，具有较为明显的量效关系。

3.纳曲酮缓释微球对小鼠吗啡依赖形成的影响

吗啡具有成瘾性，成瘾性可用耐药性和身体依赖性来概括：当多次用药后，药物的镇痛效果会减弱，因此需要增加药量，即为耐药性；如果突然停药，机体会出现异常的生理和心理干扰现象，即身体依赖性。采用小白鼠跳跃法，即测定小白鼠的跳跃次数和计算跳跃动物占总数的的百分比。由于纳曲酮是吗啡的拮抗剂，因此可以将纳曲酮缓释微球对小鼠吗啡依赖性的影响，作为本制剂的一个药效学指标。

吗啡依赖性小鼠模型的建立：小鼠皮下注射吗啡，剂量30mg/kg，每日两次(给药间隔时间8小时)，连续5天以上可造成小鼠对吗啡的依赖。

纳曲酮微球阻断作用观察：小鼠随机分为两批：第一批随机分为阴性对照组、吗啡对照组、60mg/kg和120mg/kg纳曲酮微球组。从给微球后第六天开始各组每日皮下注射吗啡。在不同的时间点(间隔7天)，吗啡给药后4-6小时，腹腔注射纳洛酮6.0mg/kg催促。记录催促后10分钟内小鼠的跳跃次数和催促前后1小时的体重变化情况。第二批随机分为阴性对照组、吗啡对照组、60mg/kg和120mg/kg纳曲酮微球组。从给微球后第六天开始各组每日皮下注射吗啡。分别连续给吗啡25天和36天时，在吗啡给药后4-6小时后，腹腔注射纳洛酮6.0mg/kg催促。记录催促后10分钟内小鼠的跳跃次数和跳跃反应百分比以及催促前后1小时的体重变化情况。

小鼠跳跃次数及体重改变的分析采用组间t-检验比较，跳跃反应百分比用X2检验比较。

实验结果：以跳跃频率为指标的测定结果如表2所示，第一批：纳曲酮微球120mg/kg剂量组的小鼠的跳跃频率显著少于对照组(第12天p＜0.01，第19天p＜0.001)；说明纳曲酮微球能有效阻断小鼠对吗啡的依赖性。在第19天时，60mg/kg剂量组比对照组也有显著减少(p＜0.01)。第二批：在31天时，纳曲酮微球120mg/kg剂量组的小鼠的跳跃频率比对照组显著减少(p＜0.01)。

            表2.纳曲酮微球IV对小鼠吗啡依赖性的影响

            天      Withdrawal Symptoms(Jumping frequency)

                    Control         60mg/kg         120mg/kg

Group 1    12       14.7±27.6      5.3±18.5       0±0 b

           19       35.8±26.3      0.3±0.9 b      0±0 a

           26       25.1±28.86     11.7±24.2      17.6±48.4

           32       20.6±19.5      22.7±23.0      23.5±25.6

Group 2    31       43.4±25.9      -               9.2±14.8 b

           42       6.3±7.2        -               6.6±12.7

a p＜0.001vs Control，bp＜0.01vs Control，cp＜0.05vs Control.

以跳跃动物数为指标的测定结果如表2所示，第一批：在第12、19天时，纳曲酮微球60mg/kg、120mg/kg剂量组的跳跃动物数显著小于对照组(p＜0.01)。在第26天时，纳曲酮微球的跳跃动物数比剂量组与对照组显著降低(60mg/kg p＜0.05，120mg/kg p＜0.01)，说明纳曲酮微球能有效阻断小鼠对吗啡的依赖性。在第32天时，纳曲酮微球60mg/kg、120mg/kg剂量组与对照组的跳跃动物数没有显著性差异(p＞0.05)。第二批：在第31天和42天时，纳曲酮微球120mg/kg剂量组的跳跃动物数显著少于对照组(p＜0.01)。

以小鼠体重变化为指标的测定结果见表3，给药后除26天外，纳曲酮给药组与对照组的小鼠的体重减轻数均没有显著性差异。(p＞0.05)。

         表2.纳曲酮微球IV对小鼠吗啡依赖性的影响

                                   戒断症状

             天              (Number of mouse jumped)

                       Control            60mg/kg          120mg/kg

Group 1      12        6/12(50％)         1/12(8％)b       0/12(0％)a

             19        10/12(83％)        1/12(8％)b       0/12(0％)a

             26        11/12(92％)        6/12(50％)c      4/12(33％)b

             32        9/12(75％)         10/12(83％)      7/12(58％)

Group 2      31        10/10(100％)                        4/10(40％)b

             42        7/10(70％)                          2/8(25％)b

ap＜0.001vs Control，bp＜0.01vs Control，cp＜0.05vs Control。

                   表3.纳曲酮微球IV对小鼠吗啡依赖性的影响

            Days      Withdrawal Symptoms(Weight Loss(g))

                      Control          60mg/kg          120mg/kg

Group 1     12        0.49±0.30       0.51±0.30       0.63±0.30

            19        0.66±0.26       0.78±0.25       0.82±0.24

            26        1.24±0.47       0.76±0.30       0.82±0.36^c

            32        1.17±0.44       1.10±0.33       1.01±0.32

Group 2     31        1.18±0.46       -                0.85±0.38

            42        1.20±0.40       -                1.28±0.40

^ap＜0.001vs Control，  ^bp＜0.01vs Control，^cp＜0.05vs Control。

                         实施例1

处方(以1000个剂量计)

纳曲酮碱基                      200g

乙交酯-丙交酯共聚物             600g

甘露醇                          150g

羧甲基纤维素钠                  10g

氯化钠                          10g

吐温-80                         5g

制备工艺：配制纳曲酮碱基和乙交酯-丙交酯共聚物的二氯甲烷溶液，总固体的浓度为30％，使充分溶解，必要时离心沉淀除去不溶物。该溶液为分散相。  配制含1％的聚乙烯醇无菌水溶液，聚乙烯醇的规格为04-86，为连续相。

将分散相在搅拌的状态下滴加到连续相中，注意调节搅拌的速度，使得到了微球的粒径为20～150μm，待微球固化后，分离出微球，连续用无菌水洗涤表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，整个洗涤过程长达48小时。分离得到微球。

将羧甲基纤维素钠、甘露醇、氯化钠及吐温-80用无菌水溶解，必要时高速离心除去不溶物，该溶液为混悬剂基质。将微球混悬于混悬剂基质中，搅拌均匀。将上述混悬剂在搅拌下灌装入10ml的西林瓶中，同时迅速冷冻。将冷冻好的样品敞口置于冷冻干燥机中，冷冻干燥72小时后，水分含量符合要求，盖上PTFE涂膜橡胶塞，铝盖密封，贴上标签，即得。

                       实施例2

处方(以1000个剂量计)

纳曲酮碱基                   6g

乙交酯-丙交酯共聚物          600g

甘露醇                       80g

右旋糖酐                     100g

氯化钠                       10g

吐温-80                      10g

制备工艺：配制纳曲酮碱基和乙交酯-丙交酯共聚物的二氯甲烷溶液，总固体的浓度为5％，使充分溶解，必要时离心沉淀除去不溶物。该溶液为分散相。配制含0.5％的聚乙烯醇无菌水溶液，聚乙烯醇的规格为05-88，为连续相。

将分散相在搅拌的状态下滴加到连续相中，注意调节搅拌的速度，使得到了微球的粒径为20～100μm，待微球固化后，分离出微球，连续用无菌水洗涤表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，整个洗涤过程长达48小时。分离得到微球。

将右旋糖酐、甘露醇、氯化钠和吐温-80用无菌水溶解，必要时高速离心除去不溶物，该溶液为混悬剂基质。将微球混悬于混悬剂基质中，搅拌均匀。将上述混悬剂在搅拌下灌装入10ml的西林瓶中，同时迅速冷冻。将冷冻好的样品敞口置于冷冻干燥机中，冷冻干燥72小时后，水分含量符合要求，盖上PTFE涂膜橡胶塞，铝盖密封，贴上标签，即得。

                          实施例3

处方(以1000个剂量计)

纳曲酮碱基                   400g

乙交酯-丙交酯共聚物          600g

甘露醇                       80g

羧甲基纤维素钠               10g

氯化钠                       10g

吐温-80                      5g

制备工艺：配制纳曲酮碱基和乙交酯-丙交酯共聚物的二氯甲烷溶液，总固体的浓度为50％，使充分溶解，必要时离心沉淀除去不溶物。该溶液为分散相。配制含5％的聚乙烯醇无菌水溶液，聚乙烯醇的规格为04-86，为连续相。

将分散相在搅拌的状态下滴加到连续相中，注意调节搅拌的速度，使得到了微球的粒径为20～200μm，待微球固化后，分离出微球，连续用无菌水洗涤表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，整个洗涤过程长达48小时。分离得到微球。

将羧甲基纤维素钠、甘露醇、氯化钠和吐温-80用无菌水溶解，必要时高速离心除去不溶物，该溶液为混悬剂基质。将微球混悬于混悬剂基质中，搅拌均匀。将上述混悬剂在搅拌下灌装入10ml的西林瓶中，同时迅速冷冻。将冷冻好的样品敞口置于冷冻干燥机中，冷冻干燥72小时后，水分含量符合要求，盖上PTFE涂膜橡胶塞，铝盖密封，贴上标签，即得。

Claims (13)

1.一种纳曲酮微球，其特征在于包括纳曲酮碱基与可生物降解辅料乙交酯-丙交酯共聚物，其中：纳曲酮碱基的重量含量为1～40％，乙交酯-丙交酯共聚物的重量含量为59.9～98.9％，聚乙烯醇的含量为0.01～0.5％。

2.根据权利要求1所述的微球，其特征在于微球粒径为20～200μm。

3.根据权利要求2所述的微球，其特征在于粒径为20～150μm。

4.根据权利要求1所述的微球，其特征在于乙交酯-丙交酯共聚物的分子量为5000～100000道尔敦。

5.根据权利要求4所述的微球，其特征在于乙交酯-丙交酯共聚物的分子量为10000～75000道尔敦。

6.根据权利要求5所述的微球，其特征在于乙交酯-丙交酯共聚物的分子量为20000～50000道尔敦。

7.一种纳曲酮长效注射微球，含有治疗有效量的权利要求1～6任一项所述的纳曲酮微球以及助悬剂、渗透压调节剂和支架剂。

8.根据权利要求7所述的纳曲酮长效注射微球，其特征在于其组分和重量百分比含量包括纳曲酮微球60～90％，助悬剂0.5～5％，渗透压调节剂1～25％，支架剂5～25％，润湿剂0.5～5％。

9.根据权利要求7所述的纳曲酮长效注射微球，其特征在于所说的助悬剂为羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或右旋糖酐中的一种以及一种以上。

10.根据权利要求7所述的纳曲酮长效注射微球，其特征在于所说的支架剂为甘露醇或/和乳糖。

11.根据权利要求7所述的纳曲酮长效注射微球，其特征在于所说的渗透压调节剂为氯化钠。

12.根据权利要求7～11任一项所述的纳曲酮长效注射微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)微球的制备：将纳曲酮碱基、乙交酯-丙交酯共聚物溶解于有机溶剂，滴加到聚乙烯醇水溶液中，使纳曲酮碱基、乙交酯-丙交酯共聚物在聚乙烯醇液中凝聚成微球，待微球固化后，分离出微球，洗涤；

(2)微球冻干针剂的制备：将助悬剂、润湿剂、渗透压调节剂和支架剂用水溶解，将步骤(1)的将微球混悬于其中，冷冻至水分含量至0.1～5％，即得；

纳曲酮碱基、乙交酯-丙交酯共聚物溶解于有机溶剂时溶液总固体的浓度为5～50wt％；

聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1～5wt％；

所说的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、或乙酸乙酯中的一种或一种以上。

13.权利要求7～10任一项所述的纳曲酮长效注射微球在制备防止吸海洛因者戒毒后的复吸药物中的应用。

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