KR102212717B1 - 지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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정찬은
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최동훈
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차세롬
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Abstract

약물이 지속적으로 방출될 수 있는 마이크로스피어 및 이의 제조방법을 개시한다.

Description

지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법 {A microsphere for sustained-release and a method for preparation thereof}
본 발명은 서방성 주사제에 사용되는 약물 함유 마이크로스피어 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
서방성 주사제는 일반적으로 약물을 봉입시킨 마이크로스피어를 제조하여 이를 주사제 내에 함유시켜 제조하며, 여기에서 상기 마이크로스피어는 그 안에 약물이 봉입되어 있도록 제조한다. 상기 마이크로스피어 함유 주사제가 체내에 주사되면, 체내에 주입된 마이크로스피어 내에서 약물이 서서히 방출되도록 하여 약리효과가 지속적으로 나타나도록 할 수 있다.
따라서, 지속 방출용 마이크로스피어를 포함하는 주사액을 체내에 주사한 경우, 체내에서 약물이 마이크로스피어로부터 서서히 방출되도록 함으로써 약물의 약리 효과가 장기간 나타나도록 할 수 있다.
이러한 서방성 주사제에 의하여 체내 침습 횟수를 줄일 수 있고, 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 1일 1회 또는 2회 경구투여하거나 1일 1회 주사투여하여야 하는 약물을 상기한 바와 같은 마이크로스피어 함유 지속 방출형 주사제로 제조한다면, 1회 주사 투여한 후 약효가 30일간 지속되도록 제형화할 수 있다.
따라서, 매일 경구복용하여야 하거나 매일 주사를 맞아야 하는 불편함을 해소하여 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다.
특히, 치매 또는 알츠하이머 환자, 파킨슨병 환자 또는 우울장애 환자 등과 같이, 중추신경계에 작용하는 치료제 또는 정신병 치료제를 복용하여야 하지만 이를 규칙적으로 복용하기 어려운 환자의 경우, 마이크로스피어 함유 주사제와 같이 지속 방출형 제제로 제형화하여 예를 들어 1개월에 1회씩 투여할 수 있다면, 환자의 복약순응도 면에서 매우 커다른 이점을 제공할 수 있다.
현재 마이크로스피어는 일반적으로 용매증발법으로 제조되고 있다. 용매증발법은, 휘발성의 유기용매에 고분자 물질 및 약물을 용해시킨 후, 유기용매를 증발시켜 마이크로스피어 내에 약물이 봉입되도록 제조하는 방법이다.
이와 같이 제조된 마이크로스피어는, 그러나 마이크로스피어 표면에 약물이 존재하게 되므로, 체내에 주사하였을 때에 초기에 약물이 급속히 방출되는 문제가 있다. 이와 같이 주사 초기에 약물이 급속히 방출되는 경우, 약물의 혈중 농도가 급속히 상승하게 되어, 환자에게 부작용을 초래할 수 있다. 특히, 중추신경계에 작용하는 약물의 혈중 농도가 급속히 상승하게 되면, 진전 또는 축동 등의 부작용이 갑자기 나타날 수 있다.
따라서, 이러한 마이크로스피어의 약물 초기 방출을 억제시키는 것이 중요하다.
마이크로스피어의 약물 초기 방출을 억제하기 위하여 표면을 세척하는 방법이 일반적으로 사용된다. 예를 들어, 마이크로스피어 표면에 석출된 약물을 에탄올 수용액으로 세척하거나, Tween 계열 또는 Span 계열의 계면활성제로 세척함으로써, 용매증발법 등으로 제조된 마이크로스피어의 표면에 석출된 약물을 제거할 수 있다.
그러나, 이와 같은 방법으로 마이크로스피어 표면을 세척하는 경우, 세척 공정이 복잡하고, 공정 시간이 길어지며, 또한 에탄올이나 계면활성제로 처리하는 공정이 마이크로스피어 또는 약물 자체에 나쁜 영향을 미칠 수 있기 때문에, 바람직하다고 할 수 없다.
따라서, 마이크로스피어 또는 여기에 봉입된 약물에 별다른 영향을 주지 아니하면서도, 공정이 단순하고, 짧은 공정 시간에 마이크로스피어의 초기 약물 방출을 억제시킬 수 있는 새로운 마이크로스피어 제조 방법의 개발이 필요하다.
한국 특허공개공보 특2000-0009202
이에 본 발명자들이 마이크로스피어의 초기 약물 방출을 억제시킬 수 있는 방법을 연구한 결과, 연속상에 염을 첨가하여 마이크로스피어를 제조하는 경우에 마이크로스피어 표면에 약물이 형성되는 것을 방지하고, 또한 마이크로스피어의 표면에 기공이 형성되는 것을 방지하여, 체내 주사 시 약물이 초기에 과량으로 방출되는 것을 방지할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 마이크로스피어 또는 여기에 봉입된 약물에 별다른 영향을 주지 아니하면서도, 공정이 단순하고, 공정 시간을 단축시켜, 초기 약물 방출이 억제된 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 약물이 함유된 지속 방출형 마이크로스피어를 제조하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 마이크로스피어 제조 방법은 활성성분 및 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계; 염을 물에 용해시켜 연속상을 제조하는 단계; 분산상과 연속상을 혼합 및 교반하여 에멀젼을 형성하는 단계; 유기용매를 제거하는 단계; 및 건조 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 마이크로스피어 주변 또는 표면에 약물의 결정이 생성되지 아니하므로, 따로 에탄올 또는 계면활성제로 마이크로스피어를 세척할 필요가 없다.
본 발명에서, 연속상에 포함시키는 염으로는 예를 들어, 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화칼슘(CaCl2), 황산마그네슘(MgSO4), 황산나트륨(Na2SO4), 만니톨, 암모늄, 황산칼륨, 인산이나트륨, 인산이칼륨, 인산삼나트륨, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨, 숙신산나트륨과 같은 염을 사용할 수 있으며, 연속상에서의 농도가 1 내지 10%(w/v), 바람직하게는 2 내지 8%(w/v)이 되도록 사용한다.
본 발명에 따른 마이크로스피어는 약물을 봉입한 채로 체내에 주사되므로, 예를 들어, 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리글리코락티드 및 폴리(락티드-코-글리코라이드)글루코스와 같은 생분해성 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 연속상은 추가로 수용성 고분자를 더 포함하도록 제조하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에테르 등으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 상기 수용성 고분자에 의하여 에멀젼의 분산성이 유지될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 활성성분으로는 중추신경계에 작용하는 물질을 사용하는 경우 환자의 복약순응도 면에서 더욱 효과적이다. 상기 활성성분으로는 예를 들어, 도네페질과 같은 치매 치료 활성이 있는 물질, 프라미펙솔, 로티고틴, 로피니롤과 같은 파킨슨병 치료제, 리스페리돈, 블로난세린, 루사리돈과 같은 항정신병 약물, 날트렉손과 같은 알코올 중독 치료 약물 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 마이크로스피어에서 약물은 마이크로스피어의 총 중량에 대하여 약 30~50%, 바람직하게는 40~50%로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 측면으로서, 본 발명은 상기와 같은 제조방법에 의하여 제조된 마이크로스피어에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면으로서, 본 발명은 상기와 같은 마이크로스피어를 함유하는 지속 방출형 주사제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로스피어를 함유하는 주사제는 마이크로스피어 주변 또는 표면에 약물 결정이 형성되는 것을 방지하고, 마이크로스피어 내로의 약물 봉입률을 향상시키므로, 투여시 초기에 과량으로 약물이 방출되는 것을 방지할 수 있다. 또한, 약물이 지속적으로 방출되므로 환자의 복약순응도를 높이고, 도즈 덤핑에 의한 부작용을 감소시킬 수 있다.
도 1a 내지 도 1l은 각각의 실시예와 비교예에 따른 도네페질 마이크로스피어의 형태(morphology)를 확인하기 위한 SEM 이미지를 보여주는 사진이다.
도 1m 및 도 1n은 각각 비교예 1과 실시예 1에서 제조된 마이크로스피어의 표면을 확대한 SEM 이미지를 보여주는 사진이다.
도 2는 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 2-1로 제조된 마이크로스피어를 SD 랫트에 투여 후 24시간 동안 얻어진 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실시예 1 : 폴리락티드 고분자를 NaCl 1%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2g(마이크로스피어 중 로딩되는 약물 로딩량(이하 “약물 로딩량”이라고만 표시함)은 40%) 및 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 (Resomer R 203 H; 제조사 Evonik, 독일) 3g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 9g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 또한 폴리비닐알코올 6.25g과 NaCl 12.5g을 물 1.25L에 용해시켜 연속상을 제조하였다.
이중자켓 비이커에 연속상을 넣고 항온 순환수조를 사용하여 10℃ 이하의 온도를 유지시킨 후, 분산상(즉, 도네페질 함유 고분자 용액)을 연속상(즉, 폴리비닐알코올 및 NaCl 수용액)에 넣으면서 고속 교반하여 에멀젼을 형성시켰다.
이후, 유기용매를 제거하고 고형화된 마이크로스피어를 획득하기 위하여, 47℃ 온도로 2시간 동안 유기용매를 휘발시키고, 1시간 동안 10℃로 서서히 냉각하였다. 경화된 마이크로스피어를 주사용수로 수 회 세척한 후, 체망을 이용하여 습식여과하고, 동결건조시켜 도네페질이 함유된 마이크로스피어를 최종 수득하였다.
실시예 1-1 : 폴리락티드 고분자를 NaCl 1%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2.25g(약물 로딩량 45%) 및 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 (Resomer R 203 H; 제조사 Evonik, 독일) 2.75g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 8.25g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 또한, 폴리비닐알코올 6.25g과 NaCl 12.5g을 물 1.25L에 용해시켜 NaCl 1%(w/v) 연속상을 제조하였다. 나머지 제조방법은 실시예 1과 동일하게 실시하여, 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 2 : 폴리락티드 고분자를 NaCl 5%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
연속상 제조 시 NaCl을 5%(w/v)가 되도록 첨가한다는 점을 제외하고는, 나머지 제조방법은 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 2-1 : 폴리락티드 고분자를 NaCl 10%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
연속상 제조 시 NaCl을 10%(w/v)가 되도록 첨가한다는 점을 제외하고는, 나머지 제조방법은 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 3 : 폴리락티드 고분자를 KCl 1%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
연속상 제조 시 NaCl 대신에 KCl을 1%(w/v)가 되도록 첨가한다는 점을 제외하고는, 나머지 제조방법은 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 3-1 : 폴리락티드 고분자를 KCl 5%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
연속상 제조 시 NaCl 대신에 KCl을 5%(w/v)가 되도록 첨가한다는 점을 제외하고는, 나머지 제조방법은 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 4 : 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) 고분자를 NaCl 5%(w/v) 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2g(약물 로딩량 40%) 및 생분해성 고분자인 PLGA (폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드); Resomer RG 753 H; 제조사 Evonik, 독일) 3g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 9g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 나머지 제조방법은 실시예 1과 동일하게 실시하되, 다만 연속상 제조 시 NaCl을 5중량%가 되도록 첨가하여, 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 1 : 폴리락티드 고분자를 염이 첨가되지 않는 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2g(약물 로딩량 40%) 및 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 (Resomer R 203 H; 제조사 Evonik, 독일) 3g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 9g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 또한 폴리비닐알코올 6.25g을 물 1.25L에 용해시켜 연속상을 제조하였다(NaCl 이나 KCl과 같은 염은 첨가하지 아니하였다).
이중자켓 비이커에 연속상을 넣고 항온 순환수조를 사용하여 10℃ 이하의 온도로 유지시킨 후, 분산상(즉, 도네페질 함유 고분자 용액)을 연속상(즉, 폴리비닐알코올 수용액)에 넣으면서 고속 교반하여 에멀젼을 형성시켰다.
이후, 유기용매를 제거하고 고형화된 마이크로스피어를 획득하기 위하여, 47℃ 온도로 2시간 동안 유기용매를 휘발시키고, 1시간 동안 10℃로 서서히 냉각하였다. 경화된 마이크로스피어를 주사용수로 수 회 세척한 후, 체망을 이용하여 습식여과하고, 동결 건조시켜 도네페질이 함유된 마이크로스피어를 최종 수득하였다.
비교예 1-1 : 폴리락티드 고분자를 염이 첨가되지 아니한 연속상에 첨가하지 마이크로스피어 제조
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2.25g(약물 로딩량 45%) 및 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 (Resomer R 203H; 제조사 Evonik, 독일) 2.75g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 8.25g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 나머지 제조방법은 비교예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 2 : 염이 첨가되지 않은 연속상을 사용하여 마이크로스피어를 제조한 후 EtOH 수용액으로 세척
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2g 및 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 (Resomer R 203 H; 제조사 Evonik, 독일) 3g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 9g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 또한, 폴리비닐알코올 6.25g을 물 1.25L에 용해시켜 연속상을 제조하였다(NaCl이나 KCl과 같은 염은 첨가하지 아니하였다).
이중자켓에 연속상을 넣고 항온 순환수조를 사용하여 10℃이하의 온도로 유지시킨 후 분산상(즉, 도네페질 함유 고분자 용액)을 연속상(즉, 폴리비닐알코올 수용액)에 넣으면서 고속 교반하여 에멀젼을 형성시켰다.
이후, 유기용매를 제거하고 고형화된 마이크로스피어를 획득하기 위하여, 47℃ 온도로 2시간 동안 유기용매를 휘발시키고, 1시간 동안 10℃로 서서히 냉각하였다. 경화된 마이크로스피어는 주사용수로 수 회 세척한 후 체망을 이용하여 1차 습식여과하여, 1차로 마이크로스피어를 수득하였다.
상기 1차로 수득한 마이크로스피어를 10℃에서 20% EtOH 수용액으로 1시간 동안 세척한 후, 체망을 이용하여 다시 습식여과하고, 동결 건조시켜 도네페질이 함유된 마이크로스피어를 최종 수득하였다.
비교예 2-1 : 연속상에 염을 첨가하지 않은 마이크로스피어 제조 후 Tween 수용액으로 세척
도네페질 마이크로스피어를 1차로 수득하기까지 비교예 2와 동일하게 실시하였다.
이후, 상기 1차로 수득된 마이크로스피어를 10℃에서 3% Tween 20 수용액으로 1시간 동안 세척 후, 체망을 이용하여 다시 습식여과 후, 동결 건조시켜 도네페질이 함유된 마이크로스피어를 최종적으로 수득하였다.
비교예 3 : 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) 고분자를 염이 첨가되지 아니한 연속상에 첨가하여 마이크로스피어 제조
도네페질(제조사: Neuland Laboratories, 인도) 2g(이론 약물 로딩량 40%) 및 생분해성 고분자인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드) (Resomer RG 753 H: 제조사 Evonik, 독일) 3g을 디클로로메탄(제조사: 대정화금, 한국) 9g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 또한, 폴리비닐알코올 6.25g을 물 1.25L에 용해시켜 연속상을 제조하였다(NaCl이나 KCl과 같은 염은 포함하지 않는다).
이중자켓 비이커에 연속상을 넣고 항온 순환수조를 사용하여 10℃ 이하의 온도로 유지시킨 후 분산상(즉, 도네페질 함유 고분자 용액)을 상기 폴리비닐알코올 수용액(연속상)에 넣으면서 고속 교반하여 에멀젼을 형성시켰다.
이후 유기용매를 제거하고 고형화된 마이크로스피어를 획득하기 위하여 47℃ 온도로 2시간 동안 휘발시키고 1시간 동안 10℃로 서서히 냉각하였다. 경화된 마이크로스피어는 주사용수로 수 회 세척한 후 체망을 이용하여 습식여과하고, 동결 건조시켜 도네페질이 함유된 마이크로스피어를 최종적으로 수득하였다.
실험예 1 : SEM을 이용한 마이크로스피어 형태(morphology) 관찰
실시예 및 비교예에서 수득한 각 마이크로스피어 약 20mg을 카본테이프를 이용하여 알루미늄 스터브(stub)에 고정시키고 진공도 0.1 torr 및 고전압(10kV) 하에서 3분간 백금 코팅 한 후, SEM(장비명 : SEC-SNE 4500M Plus A, 한국) 본체(SEM stage)에 장착하고 이미지 분석프로그램(mini-SEM)을 사용하여 마이크로스피어 표면 형태를 관찰하였다.
도 1a 내지 도 1n은 각각 실시예 1, 1-1, 2, 2-1, 3, 3-1, 4, 비교예 1, 1-1, 2, 2-1, 3에서 제조한 마이크로스피어의 SEM 이미지이다.
도 1a 내지 도 1g 에서 확인할 수 있듯이 실시예에서 제조된 마이크로스피어는 대부분 그 주변부에 약물 결정이 보이지 않았다. 또한, 도 1j 및 도 1k에서 확인할 수 있듯이, 기존의 약물 결정 제거 공정(즉, 에탄올 세척 공정 또는 계면활성제 세척 공정)을 적용한 비교예 2와 비교예 2-1로 제조된 마이크로스피어 또한 주변부에 약물 결정이 보이지 않았다.
그러나, 도 1h, 도 1i 및 도 1l에서 확인 할 수 있듯이, 비교예 1, 비교예 1-1, 비교예 3으로 제조된 마이크로스피어의 주변부에는 다량의 약물 결정이 보였다.
도 1m에서 확인할 수 있는 바와 같이 비교예 1에서 제조된 마이크로스피어는 표면에 기공이 형성되어 있는 것을 관찰할 수 있으나, 도 1n에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따라 연속상에 염을 첨가하여 제조한 실시예 1의 마이크로스피어는 표면에 기공이 형성되지 아니하였다.
실험예 2 : 마이크로스피어 표면의 약물 결정 제거
SEM 촬영 이미지에서 약물 결정의 존재 유무를 대략적으로 확인할 수 있었으나, 실제로 마이크로스피어 제조 시 마이크로스피어 내로 봉입되지 않고 외부에 생성되는 약물 결정의 양을 정량적으로 확인하기 위하여, 각 실시예 및 비교예 1, 1-1, 3에서 제조한 마이크로스피어를 20% EtOH 수용액으로 10℃에서 1시간 세척 후 동결건조하여, 마이크로스피어 표면과 주변부의 약물 결정을 제거하였다.
실험예 3 : 마이크로스피어 내 도네페질의 실제 함유량, 봉입률 및 마이크로스피어 외부에 존재하는 약물 결정의 양 측정
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 각각의 마이크로스피어 100mg을 아세토니트릴에 완전히 녹인 후 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 318nm에서 측정하였다.
또한, 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 1-1, 3에서 제조하고, 위 실험예 2에서 에탄올 수용액으로 세척한 각각의 마이크로스피어 100mg을 아세토니트릴에 완전히 녹인 후 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 318nm에서 측정하였다.
컬럼: Luna phenyl-Hetyl, C18 5um, 4.6 X 250mm이고,
이동상: pH 2.0 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민 용액(용액A)과 메탄올 테트라하이드로푸란 용액(용액B)의 3:1 혼합용액
각 측정된 약물 봉입률(%), 에탄올 세척 후의 마이크로스피어 내 약물 봉입률을 표 1에 나타내었다.
이론 약물 로딩량(%) 측정된 약물 봉입률(%) A EtOH 세척 후 약물 봉입률(%) B 마이크로스피어 외부에 존재하는 약물 결정의 계산된 량(%)
(A-B)
실시예 1 40% 91.89 90.76 1.13
실시예 1-1 45% 96.78 95.54 1.24
실시예 2 40% 95.55 94.92 0.63
실시예 2-1 40% 95.42 92.61 2.81
실시예 3 40% 93.89 93.75 0.14
실시예 3-1 40% 90.94 90.82 0.12
실시예 4 40% 95.68 95.47 0.21
비교예 1 40% 92.71 90.39 2.32
비교예 1-1 45% 95.58 93.26 2.32
비교예 2 40% 93.90 - -
비교예 2-1 40% 94.90 - -
비교예 3 40% 95.97 93.22 2.75
<상기 표에서 사용된 용어의 설명>
이론 약물 로딩량(%) = 마이크로스피어 제조시 투입된 약물의 양/(마이크로스피어 제조신 투입된 약물의 양 + 마이크로스피어 제조시 투입된 고분자의 양) X 100%
측정된 약물 봉입률(%) A = 비교예 및 실시예에서 제조 직후 마이크로스피어 100mg 당 함유된 실제 약물의 측정량(mg) / (마이크로스스피어 100mg X 이론 약물 로딩량(%)) X 100%
에탄올 세척 후 약물 봉입률 B = 비험예 2에서 세척한 후 마이크로스피어 100mg 당 함유된 실제 약물의 측정량(mg) / (마이크로스스피어 100mg X 이론 약물 로딩량(%)) X 100%
마이크로스피어 외부에 존재하는 약물 결정의 계산된 양(%) = A - B
비교예 1과 비교예 1-1에서 확인할 수 있듯이, 추가로 에탄올이나 계면활성제로 세척하는 공정을 적용하지 않고 제조한 마이크로스피어는 그 외부에 존재하는 약물 결정량의 양이 2%를 초과하였다.
그러나, 연속상에 염을 첨가하여 제조한 실시예의 경우, 마이크로스피어 외부에 존재하는 것으로 확인된 약물 결정의 양은 매우 적었다.
따라서, 연속상에 NaCl 등과 같은 염을 첨가하여 마이크로스피어를 제조하는 경우, 마이크로스피어 외부에 존재할 수 있는 약물 결정의 양을 최소화할 수 있으며, 이에 따라 약물의 마이크로스피어 내 실제 봉입률을 최대화할 수 있다.
실험예 3 : 마이크로스피어의 시험관 내(In-vitro) 초기 방출 시험
실시예 및 비교예에서 제조한 마이크로스피어 10mg을 각각 pH 7.4 HEPES 용액 100mL을 넣고 37.0℃로 유지되는 항온 진탕수조에 넣은 후, 24시간이 지나서 상등액을 취하여 0.45 um 시린지 필터로 여과하였다.
마이크로스피어에서 방출된 도네페질의 1일 초기 용출량을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 이때 사용된 컬럼은 XTerra Shield RP18 column 5㎛, 4.6 × 150㎜이고, 주입량은 20 ㎕, 검출파장은 271 ㎚ 이었고, 이동상은 pH 5.0 인산완충액, 아세토니트릴 용액(인산완충액:아세토니트릴=60:40)을 사용하였다.
다음 표 2는 각 실시예와 비교예에 따른 도네페질 마이크로스피어의 1일 에서의 용출률을 나타낸 것이다.
1 일 용출률(%)
실시예 1 3.25
실시예 1-1 7.64
실시예 2 6.06
실시예 2-1 11.72
실시예 3 5.25
실시예 3-1 3.26
실시예 4 10.25
비교예 1 7.78
비교예 1-1 10.87
비교예 2 5.5
비교예 2-1 4.9
비교예 3 17.21
표 2에서 보듯이, 실시예 1(연속상에 NaCl 1% 첨가)과 실시예 2(연속상에 NaCl 5% 첨가)는 비교예 1(연속상에 NaCl 무첨가)과 비교하였을 때 상대적으로 낮은 용출률을 나타냈다.
실험예 3과 같이 마이크로스피어 외부에 존재하는 약물 결정의 양이 적을수록 1일 용출률이 낮았다.
실시예 3 및 실시예 3-1에서 볼 수 있듯이, KCl을 사용하는 경우, NaCl과 동등한 효과를 나타낸다는 점을 확인할 수 있었다.
또한, 분산상의 고분자가 PLGA (Resomer RG 753 H)인 경우에도, 실시예 4의 마이크로스피어의 초기 용출률이 비교예 3의 초기 용출률보다 낮았다.
실험예 4 : SD 랫트를 이용한 마이크로스피어 약물 동태 시험
연속상에 염을 첨가하여 제조한 마이크로스피어의 초기 방출 억제 효과를 확인하기 위하여 랫드의 경배부에 피하투여 후 혈중 도네페질 농도를 측정하였다.
실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 2-1에서 제조된 마이크로스피어를 대상으로 하여, 랫트 한 마리 당 마이크로스피어 내의 도네페질의 투여용량이 25.2mg/kg이 되도록 마이크로스피어를 칭량하여, 0.3mL 현탁액에 분산시킨 후, SD 랫트에 피하주사 하였다.
일정한 시간마다 랫트의 경정맥으로부터 0.3mL 혈액을 채취하여 빙냉상태로 유지하고, 원심분리하여 100uL의 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장을 LC/MS/MS를 이용하여 도네페질의 농도를 분석하였다.
측정 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 에탄올 또는 계면활성제로 세척하는 공정을 적용하지 않은 비교예 1의 마이크로스피어는 Cmax가 220.5ng/mL로 가장 높았으나, 에탄올로 세척한 비교예 2의 마이크로스피어 및 계면활성제로 세척한 비교예 2-1의 마이크로스피어는 세척에 의하여 약물 결정이 제거되기 때문에 Cmax가 각각 141.03ng/mL 및 90.2ng/mL으로 낮아진 것을 확인할 수 있었다.
연속상에 NaCl을 1% 함량으로 첨가하여 제조한 실시예 1의 마이크로스피어는 마이크로스피어 주변의 약물 결정이 제거되고 표면 기공도 제거되기 때문에 Cmax가 58.9ng/mL로 가장 낮았다. 즉, 초기에 과량의 약물이 방출되는 것을 방지할 수 있었다. 이 결과는 In vitro 결과와 유사하였다.
본 발명에 따라 연속상에 NaCl을 첨가하여 마이크로스피어를 제조하는 경우, 마이크로스피어 주변에 약물 결정이 형성되는 것이 억제되므로, 별도로 약물 결정을 제거하는 공정을 추가로 도입하지 아니하여도 되고, 또한 마이크로스피어 내의 약물 봉입률을 향상시킬 수 있다. 또한, 마이크로스피어 주변에 약물 결정이 형성되지 아니하므로, 마이크로스피어를 체내에 주사하였을 때에, 약물의 초기 방출을 억제할 수 있다.
본 발명에 따르면 마이크로스피어 주변에 약물 결정이 형성되지 아니하므로, 마이크로스피어를 체내에 주사하였을 때에, 약물의 초기 방출을 억제할 수 있다. 또한, 약물이 지속 방출되므로, 1회 주사로 상당히 긴 시간 동안 약효가 발휘될 수 있다.

Claims (10)

  1. 도네페질 및 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계;
    염을 물에 용해시켜 연속상을 제조하는 단계;
    분산상과 연속상을 혼합 및 교반하여 에멀젼을 형성하는 단계;
    유기용매를 제거하는 단계; 및
    건조 단계를 포함하는 주사용 마이크로스피어 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염은 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화칼슘(CaCl2), 황산마그네슘(MgSO4), 황산나트륨(Na2SO4), 만니톨, 암모늄, 황산칼륨, 인산이나트륨, 인산이칼륨, 인산삼나트륨, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 숙신산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로스피어 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염은 연속상에서의 농도가 1 내지 10%(w/v)인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자는 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리글리코락티드 및 폴리(락티드-코-글리코라이드)글루코스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 연속상은 추가로 수용성 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로스피어 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로스피어 제조 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제조 방법에 따라 제조된 주사용 마이크로스피어.
  10. 제9항에 따른 마이크로스피어를 함유하는 지속 방출형 주사제.
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