KR20190027349A - 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20190027349A
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Abstract

본 발명은 목시덱틴 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 입자에 목시덱틴 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 80 내지 130㎛인 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자에 관한 것이다.
본 발명은 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자를 투여함에 따라, 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 심장사상충 예방 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이며,
또한, 본 발명은 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 동물에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시켜, 주사제로의 투여를 용이하게 할 수 있다.

Description

목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법{MICROPARTICLES CONTAINING MOXIDECTIN AND METHOD FOR MANUFACTURING SAME}
본 발명은 목시덱틴(Moxidectin)을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 심장 사상충을 예방할 수 있는 목시덱틴 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
심장사상충(Heartworm Disease; HWD)은 모기에 의해 전염되는 Dirofilaria immitis라는 기생충으로 개, 고양이, 족제비에 감염된다. 이름에서 알 수 있듯이 심장사상충은 포유동물의 심장에 기생한다.
심장사상충의 성충은 30cm까지 성장하며 주로 폐동맥과 우심실에 기생합니다. 성숙한 암컷, 수컷 심장사상충은 마이크로 필라리아(microfilariae, L1)라고 불리는 매우 작은 유충을 생산한다. 이러한 유충들이 감염된 동물의 혈액 속에 기생하며 모기를 통해 다른 동물에 감염된다. 모기의 몸 속으로 들어간 L1은 2주 후에는 감염능력을 가지게 되며, 감염 능력을 가진 유충은 다시 모기를 통해 다른 동물로 전해지게 된다. 다른 동물에 감염된 유충은 몇 단계 성장을 거쳐 3 내지 4달 후에는 폐동맥으로 이주하게 된다. 이렇게 성숙한 심장사상충 성충은 평균 5 내지 7년간 생존하며 암컷, 수컷 심장사상충은 생식을 통해 수 많은 유충을 생산한다.
감염된 동물의 심장과 폐동맥에는 심장사상충이 적게는 1마리부터 많게는 200마리까지 기생할 수 있다. 감염에 의해 폐동맥은 두꺼워지고 염증이 생겨 심장사상충을 피해 폐에 혈액을 보내기 위해 심장은 더 많은 일을 해야 한다. 또한 폐에도 염증이 발생한다. 감염된 심장사상충의 수가 적을 때는 특별한 증상이 없을 수 있지만 일반적으로 심장사상충에 감염된 동물은 초기 증상으로 운동 기피, 기침, 체중감소 등을 보일 수 있다. 감염이 심한 경우에는 심한 기침, 호흡 곤란, 심부전 등의 증상이 나타날 수 있다. 심장사상충에 감염된 동물이 이런 증상들을 보이면 심부전으로 인해 죽는 경우도 발생한다.
진단을 통해 심장사상충에 감염된 것으로 확인될 경우, 비소계 약물(caparsolate)로 심장사상충 성충을 죽이거나, melarsomine을 이용하여 치료를 진행할 수 있다. 다만, 상기 치료제 모두, 주사 부위에 자극이 심하고 간과 신장에 어느 정도 손상을 입히는 부작용이 있다.
이에, 심장사상충의 감염 전에 예방하는 것이 경제적이며 안전하다. 예방은 생후 6 내지 8주에 시행한다. 심장사상충 예방약에는 매일 먹이는 디에틸카바마진(diethylcarbamazine, DEC) 또는 매달 먹이는 이버멕틴(ivermectin), 밀베마이신(milbemycin), 목시덱틴(moxidectin), 세라멕틴(selamectin) 등이 있다. 예방약들은 올바르게 투여 되면 모두 예방효과가 뛰어나지만, 매일 또는 매달 먹여야 하는 점에서, 실수로 몇 번 투여하는 것을 빼먹는 것만으로도 감염의 위험성에 노출될 수 있다.　
이에, 심장사상충을 예방할 수 있는 목시덱틴을 이용하여, 한번 투여로 인해 3개월 내지 6개월 동안 약효를 유지시켜 투여 편의성을 개선한 심장사상충 예방약의 개발이 시급한 실정이다.
KR 10-2006-0005472 A1
본 발명은 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 종래 반감기가 짧아, 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 심장사상충 예방약과 달리, 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자를 투여할 경우, 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 심장사상충 예방 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 목시덱틴을 포함하는 서방성 입자로, 3개월 내지 6개월의 기간 동안 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 목시덱틴 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자이며, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 목시덱틴 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 80 내지 130㎛인 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 목시덱틴을 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 따른 마이크로 입자를 포함하는 심장사상충 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 1) 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 목시덱틴이 고르게 분포되어 있는 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 80 내지 130㎛인 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자를 15 내지 60 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 2) 단계의 제2 혼합물은 계면활성제를 0.2 중량% 내지 0.3 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 2) 단계의 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널에 1000 내지 1500 mbar의 압력으로 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 4) 단계는 제2 혼합물을 제1 혼합물이 흐르는 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에에 형성된 마이크로 채널로 주입하며, 상기 제2 혼합물은 1500 내지 2000 mbar의 압력으로 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 5) 단계는 0.2 중량% 내지 0.3 중량%의 계면활성제를 포함하는 혼합 용액이 담긴 수조 내에 마이크로 입자를 수집할 수있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 6) 단계는, 6-1) 15 내지 20℃에서 1 내지 2 시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 20 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 300 내지 500 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 40 내지 50℃에서 3 내지 5시간 동안 400 내지 600 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 3) 단계 및 4) 단계의 마이크로 채널은 웨이퍼의 표면에 형성된 것으로, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 60 내지 150㎛이며, 바람직하게는 80 내지 120㎛이며, 보다 바람직하게는 100㎛이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
본 발명은 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자를 투여함에 따라, 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 심장사상충 예방 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 유지시켜 제조함에 따라, 동물에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시켜, 주사제로의 투여를 용이하게 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 2는 본 발명의 생분해성 고분자 및 목시덱틴의 중량 비율에 따른 약물 방출 기간에 대한 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 생분해성 고분자 및 목시덱틴의 중량 비율에 따른 약물 방출 기간에 대한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 8은 마이크로 입자의 평균 직경 및 마이크로 채널 단면과의 관계에 관한 도면이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 목시덱틴은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로, 동물의 심장사상충 예방약으로 사용되는 물질을 의미한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
도 1은 본 발명의 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
상기의 순서도에 따르면, 본 발명의 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S40O); 5) 마이크로 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 마이크로 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순으로 진행된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
1) 단계(S100)는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 1) 단계(S100)는 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 목시덱틴 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다. 완전 용해시킨 후, 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하며, 바람직하게는 4:1 이지만 예시에 국한되지 않는다. 생분해성 고분자 및 목시덱틴의 중량 비율이 4:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 목시덴틴의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 목시덱틴이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 목시덱틴의 중량 비율이 9:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 목시덱틴의 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 15 내지 60 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 60 내지 150㎛이며, 바람직하게는 80 내지 120㎛이며, 보다 바람직하게는 100㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 8과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계(S300)는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계(S400)는 제2 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 형성된 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1000 내지 1500mbar이며, 바람직하게는 1500mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1500 내지 2000mbar이며, 바람직하게는 2000mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 목시덱틴이 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 목시덱틴이 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 15 내지 20℃에서 1 내지 2 시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 20 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 300 내지 500 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 40 내지 50℃에서 3 내지 5시간 동안 400 내지 600 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다.
마이크로 입자를 교반하는 교반속도와 온도는 1, 2, 3차 교반 시기에 따라 각각 교반속도와 온도를 서서히 증가시키며 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 6) 단계(S600)는, 1차로 15 내지 20℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하며, 바람직하게는 17℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후 2차로 20 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하며, 바람직하게는 25℃에서 1시간동안 교반한다. 이후 3차로 40 내지 50℃에서 3 내지 5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 45℃에서 4시간 동안 교반을 진행한다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 15 내지 20℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 15 내지 20℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 목시덱틴 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 80 내지 130㎛이고, 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 목시덱틴의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
[제조예: 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조]
실시예 1
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 목시덱틴을 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 목시덱틴의 중량 비율은 9:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1000mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2000mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 1시간 동안 300rpm의 속도로 1차 교반하고, 25℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 400rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 45℃로 온도를 상승시키고, 4시간 동안 500rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
실시예 2
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 목시덱틴의 중량 비율은 4:1로 제조한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 목시덱틴의 중량 비율은 2:1로 제조한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 목시덱틴의 중량 비율은 12:1로 제조한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5 내지 실시예 10
실시예 1과 동일하게 제조하였으나, 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집한 이후, 교반 조건을 하기 표 1과 같은 조건으로 교반 공정을 진행하였다.
교반 조건 교반 온도 교반 시간 교반 속도
실시예 5 1 15℃ 1시간 300rpm
2 1시간 400rpm
3 4시간 500rpm
실시예 6 1 30℃ 1시간 300rpm
2 1시간 400rpm
3 4시간 500rpm
실시예 7 1 45℃ 1시간 300rpm
2 1시간 400rpm
3 4시간 500rpm
실시예 8 1 15℃ 1시간 300rpm
2 30℃ 1시간
3 45℃ 4시간
실시예 9 1 15℃ 1시간 400rpm
2 30℃ 1시간
3 45℃ 4시간
실시예10 1 15℃ 1시간 500rpm
2 30℃ 1시간
3 45℃ 4시간
[실험예 1: 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 약물 방출 실험]1. In-vitro 약물 방출 실험
실시예 1 내지 4의 마이크로 입자 약 100 mg을 내용량 120 mL의 유리제 시험용기에 넣고 방출시험액을 100 mL를 채운다. 약물 방출에 대한 가속 실험 조건으로서 45℃ 수욕조에 넣고, 진폭 4 cm 및 진탕 횟수 120회/분 왕복하여 약물 방출 실험을 진행한다. 검체 채취 시, 병을 잘 흔들어 섞은 후 1 mL를 취한다. 13,000 rpm, 3분간 원심분리 후, 상층액을 취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
day 1 2 3 4 7 10 14 16 21 25
실시예 3 28.1 42.5 57.2 69.3 92.5 94.2 94.3 95.1 95.1 96.3
실시예 2 12.7 22.3 34.2 43.8 66.8 88.2 94.5 94.3 94.5 95.0
실시예 1 6.5 12.3 20.1 28.1 50.2 72.0 86.2 93.1 93.5 96.2
실시예 4 2.2 7.3 12.1 18.6 35.7 56.3 72.5 78.6 88.3 93.9
(단위 %)도 2 및 표 2에 따르면, 실시예 1 및 2의 경우에 25일까지 목시덱틴 약물이 일정 수준으로 방출되어, 심장 사상충의 예방 또는 치료 효과가 나타날 수 있는 반면, 실시예 3의 경우에는 초반에 약물 방출의 양이 너무 많고, 7일 이후에는 방출이 거의 완료되어, 장 시간 약물 방출 효과를 나타내기에는 어려운 문제가 있다. 뿐만 아니라, 실시예 4의 경우에는 초기 약물 방출 양이 너무 미비하여, 목시덱틴 약물의 치료 효과가 미비한 문제가 있다.
2. In-vivo PK
실시예 1 및 2의 마이크로 입자에 대해 상기 1의 실험과 동일한 방식으로 실험을 진행하여, In-vivo PK 데이터를 분석하여, 3개월까지의 지속적인 약물 방출 효과를 확인하였다.
그 결과는 도 3과 같다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 2의 경우에 최대 3개월(90일)까지 목시덱틴이 방출됨을 확인할 수 있다. 해당 결과를 바탕으로, 본 발명의 마이크로 입자는 3개월 동안 지속적인 목시덱틴 방출 효과를 나타냄을 확인하였다.
[실험예 2: 마이크로 입자의 성상 검토]
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상을 검토하기 위하여, 실시예 1 및 실시예 5 내지 10의 조건 하에서 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 통해 검토하였다.
결과는 하기 표 3과 같다.
교반 조건에 따른 실험 마이크로 입자의 제조결과
실시예 5 △
실시예 6 △
실시예 7 △
실시예 8 △
실시예 9 △
실시예 10 △
실시예 1 ○
△는 도 4 및 도 5의 SEM 사진과 같이, 잔류 용매의 영향으로 마이크로 입자의 뭉침 현상이 발생하고, 마이크로 입자의 성상이 고르지 못한 것을 의미한다.반면, 실시예 1의 경우에는 도 6 및 도 7의 SEM 사진과 같이, 마이크로 입자의 성상이 고르게 형성되고, 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (20)

  1. 목시덱틴 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자로,
    상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 목시덱틴 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 80 내지 130㎛인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 목시덱틴을 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출하는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자.
  8. 제 1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    심장사상충 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  9. 1) 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며,
    상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 목시덱틴 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계;
    5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계;
    6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및
    7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 80 내지 130㎛인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자를 15 내지 60 중량% 포함하는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  13. 제 9항에 있어서,
    상기 1) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  14. 제 9항에 있어서,
    상기 2) 단계의 제2 혼합물은 계면활성제를 0.2 중량% 내지 0.3 중량% 포함하는 것인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  15. 제 9항에 있어서,
    상기 2) 단계의 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  16. 제 9항에 있어서,
    상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널에 1000 내지 1500 mbar의 압력으로 주입하는 것인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  17. 제 9항에 있어서,
    상기 4) 단계는 제2 혼합물을 제1 혼합물이 흐르는 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하며,
    상기 제2 혼합물은 1500 내지 2000 mbar의 압력으로 주입하는 것인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  18. 제 9항에 있어서,
    상기 5) 단계는 제2 혼합물이 담긴 수조 내에 마이크로 입자를 수집하는 것인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  19. 제 9항에 있어서,
    상기 6) 단계는,
    6-1) 15 내지 20℃에서 1 내지 2 시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계;
    6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 20 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 300 내지 500 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및
    6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 40 내지 50℃에서 3 내지 5시간 동안 400 내지 600 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함하는
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  20. 제 10항에 있어서,
    상기 3) 단계 및 4) 단계의 마이크로 채널은 웨이퍼의 표면에 형성된 것으로,
    상기 마이크로 채널의 평균 직경은 60 내지 150㎛인
    목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
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