JP2021509662A - モキシデクチンを含むマイクロ粒子およびその製造方法 - Google Patents

モキシデクチンを含むマイクロ粒子およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、モキシデクチンおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は、球形の生分解性高分子粒子にモキシデクチン薬物がムラなく分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍである、モキシデクチンを含むマイクロ粒子に関するものである。本発明は、モキシデクチンを含むマイクロ粒子を投与することにより、３ヶ月〜６ヶ月間持続的に犬糸状虫予防効果を維持できる徐放性マイクロ粒子およびその製造方法に関するものである。また、本発明は、粒子の平均径を一定のマイクロサイズの大きさで製造することにより、動物に注射剤として投与する際の異物感や痛みを減少させ、注射剤としての投与を容易にすることができる。【選択図】図１

Description

本発明は、モキシデクチン（Moxidectin）を含むマイクロ粒子およびその製造方法に関するもので、より具体的に、犬糸状虫症を防げるモキシデクチンおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子並びにその製造方法に関するものである。
犬糸状虫（Heartworm Disease；ＨＷＤ）は、蚊によって伝染する、学名Dirofilaria immitisという寄生虫であり、犬、猫、イタチに感染する。英文名から分かるように、犬糸状虫は哺乳動物の心臓に寄生する。
犬糸状虫症の成虫は３０ｃｍまで成長し、主に肺動脈と右心室に寄生する。成熟した雌、雄の犬糸状虫は、マイクロフィラリア（microfilariae、Ｌ１）と呼ばれる非常に小さい幼虫を生産する。このような幼虫が、感染された動物の血液中に寄生し、蚊により他の動物に感染する。蚊の体中に入ったＬ１は、２週間後には、感染力を有するようになり、感染力を有する幼虫は再び蚊により他の動物に移るようになる。他の動物に感染した幼虫は、数段階の成長を経て、３〜４ヶ月後には肺動脈に移住することになる。このように成熟した犬糸状虫成虫は平均５年〜７年間の生存し、雌、雄の犬糸状虫は生殖により数多い幼虫を生産する。
感染した動物の心臓と肺動脈には、犬糸状虫が少なくは１匹から多くは２００匹まで寄生し得る。感染によって肺動脈は厚くなり炎症が生じ、犬糸状虫を避けて肺に血液を送るために、心臓はより多く働かなければならない。また、肺にも炎症が発生する。感染した犬糸状虫の数が少ないときは、特別な症状がないこともあり得るが、一般的に犬糸状虫に感染した動物は、初期症状として運動回避、咳、体重減少などが現れ得る。感染がひどい場合は、激しい咳、呼吸困難、心不全などの症状が現れ得る。犬糸状虫に感染した動物がこのような症状を示すと、心不全のために死に至る場合も生じる。
診断により犬糸状虫に感染しているものと確認されたら、ヒ素系薬物（caparsolate）で犬糸状虫成虫を殺すか、メラルソミン（melarsomine）を利用して治療を行える。ただし、前記治療剤はいずれも、注射部位への刺激が強く、肝臓や腎臓にある程度の損傷を与える副作用がある。
なお、犬糸状虫の感染前に予防することが、経済的で安全である。予防は、生後６週〜８週間で行う。犬糸状虫の予防薬には、毎日与えるジエチルカバーマージン（diethylcarbamazine、ＤＥＣ）、または毎月与えるイベルメクチン（ivermectin）、ミルベマイシン（milbemycin）、モキシデクチン（moxidectin）、セラメクチン（selamectin）等がある。予防薬は、正しく投与されれば、いずれも予防効果には優れているが、毎日または毎月与えなければならない点から、誤って何度か投与し損なうだけでも、感染の危険性にさらされる恐れがある。
このため、犬糸状虫を予防できるモキシデクチンを利用して、一度の投与により、３ヶ月〜６ヶ月間薬効を維持させ、投与の利便性を改善した犬糸状虫予防薬の開発が急務となっている。
韓国特許公開１０−２００６−０００５４７２号公報
本発明は、モキシデクチンを含むマイクロ粒子およびその製造方法に関するものである。
本発明は、半減期が短いため、毎日または毎月投与しなければならなかった従来の犬糸状虫予防薬とは異なり、モキシデクチンを含むマイクロ粒子を投与すると、３ヶ月〜６ヶ月間持続的に犬糸状虫の予防効果を維持できる、徐放性マイクロ粒子およびその製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、モキシデクチンを含む徐放性粒子であり、３ヶ月〜６ヶ月に亘り長期間の薬物投与効果を維持するとともに、粒子の平均径を一定のマイクロサイズの大きさで製造することにより、マイクロ粒子からの薬物放出を制御して、有効な薬物濃度を一定に保てるようにし、注射剤として適用する際、均一な大きさのマイクロ粒子を含み、薬物投与時に異物感や痛みを軽減させることを別の目的とする。
前記目的を達成するために、本発明の一具体例として、本発明は、モキシデクチンおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であり、前記マイクロ粒子は、球形の生分解性高分子マイクロ粒子にモキシデクチン薬物がムラなく分布されている形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍである、モキシデクチンを含むマイクロ粒子に関するものである。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、生分解性高分子およびモキシデクチンを４：１〜９：１の重量比で含み得る。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、モキシデクチンを３ヶ月〜６ヶ月間持続的に放出することができる。
本発明の一具体例として、本発明の生分解性高分子は、ポリ乳酸（polylactic acid、polylactide、ＰＬＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（Poly(lactic-co-glycolic acid)、ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子はマイクロチャネルを利用して製造し、前記チャンネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７〜１．３の比率範囲である。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子はマイクロチャネルを利用して製造し、前記チャンネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７〜１．３の比率範囲である。
本発明の一具体例として、本発明によるマイクロ粒子を含む犬糸状虫の予防および治療用薬剤学的組成物に関するものである。
本発明の一具体例として、本発明は、１）生分解性高分子およびモキシデクチンを有機溶媒に溶解させ第１混合物を調製する段階と、２）界面活性剤を水に溶解させ第２混合物を調製する段階と、３）前記段階１）の第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して流れるようにする段階と、４）前記段階２）の第２混合物を、前記段階３）の第１混合物が直線方向に流れるマイクロチャネルと交差点を形成できるように両側面または一側面に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、前記第１混合物の直線方向の流れと第２混合物の流れとが交差して、球形の生分解性高分子粒子にモキシデクチンがムラなく分布しているマイクロ粒子を製造する段階と、５）前記段階４）の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、６）前記段階５）で収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させ除去する段階と、７）前記段階６）のマイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階とを含み、前記マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍである、モキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法に関するものである。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階１）の第１混合物は、生分解性高分子を１５重量％〜６０重量％含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階１）の第１混合物は、生分解性高分子およびモキシデクチンを４：１〜９：１の重量比で含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記生分解性高分子は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階１）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択された１つ以上である。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階２）の第２混合物は、界面活性剤を０．２重量％〜０．３重量％含み得る。
本発明の一具体例として、本発明における前記段階２）の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群より選択された１つ以上である。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階３）は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに１０００ｍｂａｒ〜１５００ｍｂａｒの圧力で注入し得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階４）は、第２混合物を、第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成できるように両側面または一側面に形成されたマイクロチャネルに注入し、前記第２混合物は１５００ｍｂａｒ〜２０００ｍｂａｒの圧力で注入し得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階５）は、０．２重量％〜０．３重量％の界面活性剤を含む混合溶液が入った水槽内にマイクロ粒子を収集し得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階６）は、６−１）１５℃〜２０℃にて１時間〜２時間の間２００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍの速度で第１次撹拌する段階と、６−２）前記１次撹拌段階の後、２０℃〜３０℃にて１時間〜２時間の間３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの速度で第２次撹拌する段階と、６−３）前記２次撹拌段階の後、４０℃〜５０℃にて３時間〜５時間の間４００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの速度で第３次撹拌する段階とを含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記段階３）および段階４）のマイクロチャネルは、ウェーハの表面に形成されたものであり、前記マイクロチャネルの平均径は６０μｍ〜１５０μｍであり、好ましくは８０μｍ〜１２０μｍであり、より好ましくは１００μｍであるが、前記例示に限定されない。
本発明は、モキシデクチンを含むマイクロ粒子およびその製造方法に関するものであり、モキシデクチンを含むマイクロ粒子を投与することにより、３ヶ月〜６ヶ月間持続的に犬糸状虫の予防効果を維持することができる徐放性マイクロ粒子およびその製造方法に関するものである。
また、本発明は、粒子の平均径を一定のマイクロサイズの大きさに維持させて製造することにより、動物に注射剤として投与する際の異物感や痛みを減少させ、注射剤としての投与を容易にすることができる。
図１は、本発明のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法に関するフローチャートである。 図２は、本発明の生分解性高分子およびモキシデクチンの重量比による薬物放出期間に対する結果のグラフである。 図３は、本発明の生分解性高分子およびモキシデクチンの重量比による薬物放出期間に対する結果のグラフである。 図４は、本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図５は、本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図６は、本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図７は、本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図８は、マイクロ粒子の平均径およびマイクロチャネル断面との関係に関する図である。
本発明は、モキシデクチンおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は、球形の生分解性高分子にモキシデクチン薬物がムラなく分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍであるモキシデクチンを含むマイクロ粒子に関するものである。
（実施例）
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳細に説明する。しかし、本発明は様々な異なる形態で実現され得、ここで説明する実施例に限定されない。
本発明のモキシデクチンは、下記化学式１で表される化合物であり、動物の犬糸状虫の予防薬として使用される物質を意味する。
Figure 2021509662
図１は、本発明のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法に関するフローチャートである。
前記フローチャートによると、本発明のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造は、１）第１混合物を調製する段階（Ｓ１００）、２）第２混合物を調製する段階（Ｓ２００）、３）第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入する段階（Ｓ３００）、４）第２混合物を両側面または一側面のマイクロチャネルに注入する段階（Ｓ４０Ｏ）、５）マイクロ粒子を収集する段階（Ｓ５００）、６）収集したマイクロ粒子を撹拌する段階（Ｓ６００）、および７）マイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階（Ｓ７００）の順に行われる。
より具体的に、本発明の一実施例に係るモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法について説明すると、下記の通りである。
段階１）（Ｓ１００）は、第１混合物を調製する段階であり、生分解性高分子およびモキシデクチンを有機溶媒に溶解させ第１混合物を調製する。前記生分解性高分子は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であるが、前記の例示に限定されない。
また、前記有機溶媒は、水と混ざらないものとして、例えば、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上のものであり、好ましくはジクロロメタンであるが、例示に限定されるものではなく、生分解性高分子およびモキシデクチンを溶解させられる有機溶媒として、前記例示に限定されず、当業者が容易に選択することができる有機溶媒であれば、いずれも使用可能であると言える。
前記段階１）（Ｓ１００）は、生分解性高分子およびモキシデクチンを溶解させた第１混合物を調製することであって、溶媒は、前記に記載したように、有機溶媒を使用する。これは、モキシデクチンおよび生分解性高分子の溶解特性を利用し、有機溶媒を用いて完全に溶解させる。完全溶解させた後、第１混合物は生分解性高分子およびモキシデクチンを４：１〜９：１の重量比で含み、好ましくは４：１であるが、例示に限定されない。生分解性高分子およびモキシデクチンの重量比が４：１未満の場合、すなわち、生分解性高分子を前記重量比より未満で含むと、モキシデクチンの重量に比べて生分解性高分子の重量比が少ないので、球形の生分解性高分子粒子にモキシデクチンがムラなく分布して含まれている形状のマイクロ粒子を製造し難い問題が発生し、生分解性高分子およびモキシデクチンの重量比が９：１を超える場合、すなわち、生分解性高分子を前記重量比より超過して含むと、マイクロ粒子内のモキシデクチンの含有量が少ないので、所望の濃度の薬物投与のために大量のマイクロ粒子を投与しなければならない問題が発生し得る。
より具体的に、前記第１混合物内の生分解性高分子は、１５重量％〜６０重量％含まれ、好ましくは１５重量％であるが、前記例示に限定されない。
前記段階２）（Ｓ２００）は第２混合物を調製する段階で、界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する。前記界面活性剤は、生分解性高分子溶液が安定したエマルジョン形成を助けられるものであれば制限されることなく使用可能である。具体的には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上のものであり、より具体的に、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、エステルアミン、リニアジアミン（linear diamine）、脂肪族アミン、およびこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上のものであり、好ましくはポリビニルアルコールであるが、例示に限定されない。
前記段階３）（Ｓ３００）および段階４）（Ｓ４００）は、ウェーハ上に形成されたマイクロチャネルに第１混合物および第２混合物を注入して、流れるようにする段階である。
より具体的に、シリコンウェーハに電子ビーム蒸着（e-beam evaporator）を利用してアルミニウムを蒸着し、フォトリソグラフィ（photolithography）技法を利用してフォトレジスト（photoresist）をアルミニウム上にパターニングする。その後、フォトレジストをマスクとして用いてアルミニウムエッチング（etching）を行い、フォトレジストを除去した後、アルミニウムをマスクとしてシリコンをＤＲＩＥ（deep ion reactive etching）によりエッチングし、アルミニウム除去後、ウェーハ上にガラスを陽極接合して密封し、前記マイクロチャネルを製造する。
また、前記マイクロチャネルの平均径は、６０μｍ〜１５０μｍであり、好ましくは８０μｍ〜１２０μｍであり、より好ましくは１００μｍであるが、例示に限定されない。
また、前記マイクロチャネルの断面幅（ｗ）および断面の高さ（ｄ）は、製造されるマイクロ粒子の平均径（ｄ’）と密接に関連する。図８のように、前記マイクロチャネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７〜１．３の比率範囲であり、マイクロチャネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７〜１．３の比率範囲である。
つまり、製造しようとするマイクロ粒子の平均径（ｄ’）が決まると、それに応じて、マイクロチャネル断面の幅（ｗ）および高さ（ｄ）は、ｄ’の０．７〜１．３の比率範囲で設定してこそ、所望のサイズのマイクロ粒子製造が可能である。
前記段階３）（Ｓ３００）は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して、流れるようにするものであり、前記段階４）（Ｓ４００）は、第２混合物を直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成するように設けられた両側面または一側面のマイクロチャネルに注入して流れるようにすることである。
すなわち、第１混合物は直線方向のマイクロチャネルに沿って流れ、第２混合物は前記直線方向のマイクロチャネルを基準に両側面または一側面から直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成するマイクロチャネルに沿って流れ、第１混合物の流れと会うことになる。
この際、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入する際、一定の圧力条件で注入して、一定の流速で流れるようにし、この時の圧力条件は１０００ｍｂａｒ〜１５００ｍｂａｒであり、好ましくは１５００ｍｂａｒであるが、例示に限定されない。また、第２混合物を両側面または一側面のマイクロチャネルに注入する際、一定の圧力条件で注入して、一定の流速で流れるようにし、この時の圧力条件は１５００ｍｂａｒ〜２０００ｍｂａｒであり、好ましくは２０００ｍｂａｒであるが、例示に限定されない。
つまり、直線方向のマイクロチャネルに注入される第１混合物よりも、第１混合物の流れと交差点を形成する第２混合物の流れをより速い流速で流すために、より高い圧力条件下で第２混合物を流れるようにする。
前記のように、第１混合物および第２混合物の流速を異にし、第２混合物の流速を第１混合物の流速よりも速くすることにより、第１混合物の流れと第２混合物の流れとが会う地点で、相対的により早い流速を有する第２混合物が、第１混合物を圧縮することとなり、この際、第１混合物および第２混合物の反発力により、第１混合物内の生分解性高分子およびモキシデクチンが球状のマイクロ粒子を生成するようになる。より具体的には、球形の生分解性高分子にモキシデクチンがムラなく分布している形状のマイクロ粒子を形成することとなる。
前記段階５）（Ｓ５００）は、マイクロ粒子を収集する段階であり、第２混合物が入った水槽内でマイクロ粒子を収集し、初期生成されたマイクロ粒子間の凝集現象（aggregation）を防止する。
前記段階５）（Ｓ５００）は、前記段階２）（Ｓ２００）で調製した第２混合物、すなわち、界面活性剤と水との混合溶液を用いることであり、第２混合物を前記段階２）（Ｓ２００）で調製した後、一部はマイクロチャネルに注入させ、他の一部は段階５）（Ｓ５００）における水槽に移動させ、収集されたマイクロ粒子間の凝集現象を防止するために用いられる。
前記段階６）（Ｓ６００）は、水槽内で収集されたマイクロ粒子を撹拌する段階であり、マイクロ粒子を一定の温度条件および撹拌速度で撹拌し、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する。この際、撹拌条件は、１５℃〜２０℃にて１時間〜２時間、２００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍの速度で第１次撹拌する段階と、前記第１次撹拌段階の後、２０℃〜３０℃にて１時間〜２時間、３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの速度で第２次撹拌する段階と、前記第２次撹拌段階の後、４０℃〜５０℃にて３時間〜５時間、４００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの速度で第３次撹拌する段階との順で行う。
マイクロ粒子を撹拌する撹拌速度と温度は、１次、２次、３次撹拌時期に応じて、それぞれ撹拌速度と温度を徐々に増加させながら撹拌することを特徴とし、温度を段階的に上昇させることによって、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒の蒸発速度を調節することができる。つまり、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を徐々に蒸発させ、滑らかな表面を有するマイクロ粒子を製造することができる。
より具体的には、前記段階６）（Ｓ６００）は、第１次で１５℃〜２０℃にて１時間〜２時間撹拌し、好ましくは１７℃にて１時間撹拌する。その後、第２次で２０℃〜３０℃にて１時間〜２時間撹拌し、好ましくは、２５℃にて１時間撹拌する。その後、第３次で４０℃〜５０℃にて３時間〜５時間撹拌し、好ましくは４５℃にて４時間撹拌を行う。
第１混合物および第２混合物がマイクロチャネルを流れるときの温度もまた１５℃〜２０℃であり、好ましくは１７℃である。つまり、マイクロチャネルを流れ、交差点を形成してマイクロ粒子を生成した後、収集されたマイクロ粒子を第１次撹拌するまでは、一定に１５℃〜２０℃で低温を維持する。マイクロ粒子の製造過程において低温を維持してこそ、球形の粒子の製造および維持が可能である。つまり、低温条件ではないと、一定球状の粒子を製造することが難しい問題が発生する。
最後に、前記段階７）（Ｓ７００）は、マイクロ粒子を洗浄および乾燥させる段階であり、撹拌して表面の有機溶媒をすべて除去したマイクロ粒子を除菌ろ過済の精製水で数回洗浄して、マイクロ粒子に残存する界面活性剤を除去し、その後凍結乾燥する。
最終的に生成されたマイクロ粒子は、球形の生分解性高分子マイクロ粒子にモキシデクチン薬物がムラなく分布している形状であり、マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍで、生分解性高分子およびモキシデクチンを４：１〜９：１の重量比で含む。マイクロ粒子内に含まれている生分解性高分子およびモキシデクチンの重量比は、第１混合物における重量比と同一であるが、これは、マイクロ粒子を製造し、有機溶媒をすべて蒸発させて除去することにより、第１混合物内における重量比と同じ比率で生分解性高分子およびモキシデクチンを含有するマイクロ粒子を製造することができる。
［製造例：モキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造］
（実施例１）
乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）およびモキシデクチンをジクロロメタンに溶解して第１混合物を調製した。この際、第１混合物内の乳酸・グリコール酸共重合体は１５重量％の割合で含み、乳酸・グリコール酸共重合体とモキシデクチンとの重量比は９：１である。
界面活性剤であるポリビニルアルコールを水に混合して、ポリビニルアルコールを０．２５重量％含む第２混合物を調製した。
前記第１混合物および第２混合物を、シリコンウェーハ上に形成されているマイクロチャネルに注入して流れるようにした。この際、第１混合物および第２混合物を一定の流速で流すために、第１混合物は１０００ｍｂａｒの圧力条件下で、第２混合物は２０００ｍｂａｒの圧力条件下で流れるようにした。温度条件は１７℃で維持した。
前記第１混合物の流れと第２混合物の流れとが会う交差点で生成されたマイクロ粒子を、第２混合物が入っている水槽内で収集した。前記水槽内に収集されたマイクロ粒子を１７℃にて３００ｒｐｍの速度で１時間の第１次撹拌を行い、２５℃に昇温させ、４００ｒｐｍの速度で１時間の第２次撹拌を行い、その後、４５℃に昇温させ、５００ｒｐｍの速度で４時間の第３次撹拌を行った。
撹拌が完了したマイクロ粒子を除菌ろ過済の精製水で数回洗浄し、凍結乾燥してマイクロ粒子を製造した。
（実施例２）
乳酸・グリコール酸共重合体とモキシデクチンとの重量比を４：１で製造したことを除いては実施例１と同様に製造した。
（実施例３）
乳酸・グリコール酸共重合体とモキシデクチンとの重量比を２：１で製造したことを除いては実施例１と同様に製造した。
（実施例４）
乳酸・グリコール酸共重合体とモキシデクチンとの重量比を１２：１で製造したことを除いては実施例１と同様に製造した。
（実施例５〜実施例１０）
実施例１と同様に製造したが、マイクロ粒子を第２混合物が入っている水槽内で収集して後、撹拌条件を下記表１のような条件にして撹拌工程を行った。
Figure 2021509662
［実験例１：モキシデクチンを含むマイクロ粒子の薬物放出実験］
１．Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ薬物放出実験
実施例１〜４のマイクロ粒子約１００ｍｇを容量１２０ｍＬのガラス試験容器に入れて放出試験液１００ｍＬを満たす。薬物放出に対する加速実験条件として、４５℃の水浴槽に入れて、振幅４ｃｍおよび振とう回数１２０回／分を往復して薬物放出実験を行う。検体採取の際、ボトルをよく振って混ぜてから１ｍＬを取る。１３０００ｒｐｍ、３分間遠心分離後、上澄み液を取って高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。
Figure 2021509662
図２および表２によると、実施例１および２の場合に、２５日までモキシデクチン薬物が一定のレベルで放出され、犬糸状虫の予防または治療効果が現れるのに対し、実施例３の場合には、初期に薬物放出の量が多過ぎて、７日以降は放出がほぼ完了し、長時間の薬物放出の効果を示すには難しい問題がある。さらに、実施例４の場合は初期の薬物放出量が微々過ぎて、モキシデクチン薬物の治療効果が微々たると言う問題がある。
２．Ｉｎ−ｖｉｖｏＰＫ
実施例１および２のマイクロ粒子について前記１．の実験と同様の方法で実験を行い、Ｉｎ−ｖｉｖｏＰＫデータを分析して、３ヶ月までの持続的な薬物放出効果を確認した。
その結果は、図３の通りである。図３に示すように、実施例１および２の場合に、最大３ヶ月（９０日）までモキシデクチンが放出されることが確認できる。当該結果に基づいて、本発明のマイクロ粒子は、３ヶ月の間持続的なモキシデクチン放出効果を示すことを確認した。
［実験例２：マイクロ粒子の性状検討］
撹拌条件によるマイクロ粒子の性状を検討するために、実施例１および実施例５〜１０の条件下で製造されたマイクロ粒子の性状をＳＥＭ写真により検討した。
結果は下記表３の通りである。
Figure 2021509662
△は、図４および図５のＳＥＭ写真のように、残留溶媒の影響でマイクロ粒子の凝集現象が発生し、マイクロ粒子の性状が不揃いであることを意味する。
一方、実施例１の場合は、図６および図７のＳＥＭ写真のように、マイクロ粒子の性状がムラなく形成され、凝集現象が発生しないことを確認した。
以上において、本発明の好適な実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるものではなく、次の請求の範囲で定義している本発明の基本概念を利用した当業者の様々な変形および改良形態もまた本発明の権利範囲に属するものである。
本発明は、モキシデクチン（Moxidectin）を含むマイクロ粒子およびその製造方法に関するもので、より具体的に、犬糸状虫を防げるモキシデクチンおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子およびその製造方法に関するものである。

Claims (20)

  1. モキシデクチンおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であり、
    前記マイクロ粒子は、球形の生分解性高分子にモキシデクチン薬物がムラなく分布している形状であり、
    前記マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍである、
    モキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  2. 前記マイクロ粒子は、生分解性高分子およびモキシデクチンを４：１〜９：１の重量比で含む、
    請求項１に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  3. 前記マイクロ粒子は、モキシデクチンを３ヶ月〜６ヶ月間持続的に放出する、
    請求項１に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  4. 前記生分解性高分子は、ポリ乳酸（polylactic acid、polylactide、ＰＬＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（Poly(lactic-co-glycolic acid)、ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、
    請求項１に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  5. 前記生分解性高分子は乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）である、
    請求項４に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  6. 前記マイクロ粒子はマイクロチャネルを用いて製造し、
    前記チャンネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７〜１．３の比率範囲である、
    請求項１に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  7. 前記マイクロ粒子はマイクロチャネルを用いて製造し、
    前記チャンネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７〜１．３の比率範囲である、
    請求項１に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子。
  8. 請求項１に記載のマイクロ粒子を含む、
    犬糸状虫予防および治療用薬剤学的組成物。
  9. １）生分解性高分子およびモキシデクチンを有機溶媒に溶解させ、第１混合物を調製する段階と、
    ２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する段階と、
    ３）前記段階１）の第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して、流れるようにする段階と、
    ４）前記段階２）の第２混合物を、前記段階３）の第１混合物が直線方向に流れるマイクロチャネルと交差点を形成できるように両側面または一側面に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、
    前記第１混合物の直線方向の流れと第２混合物の流れとが交差して、球形の生分解性高分子粒子にモキシデクチン薬物がムラなく分布している形状であるマイクロ粒子を製造する段階と、
    ５）前記段階４）の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、
    ６）前記段階５）で収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する段階と、
    ７）前記段階６）のマイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階とを含み、
    前記マイクロ粒子の粒子平均径は８０μｍ〜１３０μｍである、
    モキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  10. 前記段階１）の第１混合物は、生分解性高分子を１５重量％〜６０重量％含む、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  11. 前記段階１）の第１混合物は、生分解性高分子およびモキシデクチンを４：１〜９：１の重量比で含む、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  12. 前記生分解性高分子は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリないハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  13. 前記段階１）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択された１つ以上である、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  14. 前記段階２）の第２混合物は、界面活性剤を０．２重量％〜０．３重量％含むものである、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  15. 前記段階２）の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群より選択された１つ以上である、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  16. 前記段階３）は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに１０００ｍｂａｒ〜１５００ｍｂａｒの圧力で注入することである、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  17. 前記段階４）は、第２混合物を、第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成できるように両側面または一側面に形成されたマイクロチャネルに注入し、
    前記第２混合物は１５００ｍｂａｒ〜２０００ｍｂａｒの圧力で注入することである、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  18. 前記段階５）は、第２混合物が入っている水槽内にマイクロ粒子を収集することである、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  19. 前記段階６）は、
    ６−１）１５℃〜２０℃にて１時間〜２時間の間２００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍの速度で第１次撹拌する段階と、
    ６−２）前記第１次撹拌段階の後、２０℃〜３０℃にて１時間〜２時間の間３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの速度で第２次撹拌する段階と、
    ６−３）前記第２次撹拌段階の後、４０℃〜５０℃にて３時間〜５時間の間４００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの速度で第３次撹拌する段階とを含む、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
  20. 前記段階３）と段階４）とにおけるマイクロチャネルは、ウェーハの表面に形成されているものであり、
    前記マイクロチャネルの平均径は６０μｍ〜１５０μｍである、
    請求項９に記載のモキシデクチンを含むマイクロ粒子の製造方法。
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