JP2010531303A - コア/シェル構造を有するマイクロスフェア - Google Patents
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Abstract
Description
(a)該コアが固体状態のアリピプラゾールを含有しており、
(b)該シェルが該コアの表面の全体又は大部分を被覆しており、該シェルが生体分解性ポリマーを含有しているマイクロスフェア。
(1)少なくとも1種の懸濁化剤、
(2)少なくとも1種の等張化剤、及び
(3)必要に応じて少なくとも1種のpH調整剤
を含む項7又は8に記載の水性懸濁注射剤。
(i)アリピプラゾール、生体分解性ポリマー及び有機溶媒を含む溶液を調製する工程、
(ii)上記工程(i)で得られた溶液を、上記有機溶媒の蒸発を抑制する条件下で、水と混合してO/W型エマルションを調製する工程、及び
(iii)上記O/W型エマルションからアリピプラゾールが球状の粒子として析出するのに有効な条件下で有機溶媒を少なくとも部分的に除去する工程
を備えていることを特徴とする製造方法。
本発明のコア/シェル構造を有するマイクロスフェアは、後述の実施例で得られたマイクロスフェアの電子顕微鏡像(図1及び2)に示されるように球状である。
コアは、基本的には固体状のアリピプラゾールを含んでおり、球状の形状を有しており、本発明のコア/シェル構造を有するマイクロスフェアの中心核を形成している(図4〜7参照)。
シェルは、基本的には、上記コアの表面の全体を被覆するものである(図4〜7参照)。しかしながら、場合によっては、シェルは、コアの表面の大部分、例えばコアの表面の80〜90%程度を被覆しており、コアが部分的に露出していてもよい。
本発明のコア/シェル構造を有するマイクロスフェアの製造方法は、
(i)アリピプラゾール、生体分解性ポリマー及び有機溶媒を含む溶液を調製する工程、
(ii)上記工程(i)で得られた溶液を、上記有機溶媒の蒸発を抑制する条件下で、水と混合して水中油型(O/W型)エマルションを調製する工程、及び
(iii)上記O/W型エマルションからアリピプラゾールの球状粒子が析出するのに有効な条件下で有機溶媒を少なくとも部分的に除去する工程
を備える。
まず、有機溶媒中に、アリピプラゾール及び生体分解性ポリマーを溶解させ、均一な溶液を得る。
次に、工程(i)で得られた溶液(アリピプラゾール、生体分解性ポリマー及び有機溶媒を含む)を水と混合し、水中に該溶液が均一に分散したO/W型エマルションを得る。
上記工程(ii)で得られたO/W型エマルションから有機溶媒を少なくとも部分的に除去することにより、アリピプラゾールの表面の全体又は大部分が生体分解性ポリマーで被覆されたコア/シェル構造を有するマイクロスフェアの水懸濁液が得られる
該有機溶媒の少なくとも一部を除去する方法は、種々の方法があるが、例えば、常圧下で上記エマルションを加熱する方法や室温で放置する方法が挙げられる。これらの方法の場合、使用する有機溶媒の沸点は、水の沸点よりも低いことが望ましい。
本発明のコア/シェル構造を有するマイクロスフェアは、後述の試験例から明らかなように、優れた徐放性能を有する。また、該マイクロスフェアは、球状なので、注射剤の製造における充填時の流動性や注射剤の投与時のシリンジの通過性に優れる。さらに、該マイクロスフェアは、アリピプラゾールを高含量で含有するので、注射剤を投与する際、注射剤中の粉体(本発明のマイクロスフェア)量が少なくても高用量のアリピプラゾールを投与することができる。
(a)少なくとも1種の懸濁化剤、
(b)少なくとも1種の等張化剤、及び
(c)必要に応じて少なくとも1種のpH調整剤
を含む。
本発明の水性懸濁注射剤に含まれる懸濁化剤の例としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
本発明の水性懸濁注射剤に含まれる等張化剤は、注射剤を等張化できるものであれば特に限定されないが、例えば、グリセリン、アラビトール、キシリトール、アドニトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール等の多価アルコール類;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の一価アルコール類;アラビノース、キシロース、リボース、2−デオキシリボース、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等の単糖類;スクロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、トレハロース等の二糖類、マルトトリオース、ラフィノース、スタキオース等のオリゴ糖;グリシン、ロイシン、アルギニン等のアミノ酸類、またはこれらの誘導体等が挙げられる。
本発明の水性懸濁注射剤は、pH調整剤を必要に応じて含んでいてもよく、水性懸濁液のpHを、2〜12程度、好ましくは7程度に調整するのに有効な量で使用すればよい。
生体分解性ポリマーの分子量は、ポリスチレンを基準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)で測定したポリスチレン換算の数平均分子量である。
レーザー回折式粒度分布測定装置(SALD-3000J、島津製作所)によって測定した。下記の実施例で得られたマイクロスフェアの平均粒子径は、いずれも、20〜150μmの範囲に入るものであった。
マイクロスフェアをアセトンに溶解後、HPLCの移動相でメスアップし、HPLCでアリピプラゾールの量を測定した。移動相は、無水硫酸ナトリウム1.59gを水560mLに溶かし、アセトニトリル330mL、メタノール110mLを混和して調製した。
マイクロスフェアをパラフィンにて固定化し、滑走式ミクロトーム(SM2000R、LEICA社)にて切断し、電子顕微鏡にて観察した。電子顕微鏡写真のシェルの任意の5個所について厚みを測定して平均値を算出してシェルの平均厚さとした。
(i)アリピプラゾール水和物100mgとポリ乳酸(分子量20,000)約66mgをジクロロメタン2mLに溶解した。
アリピプラゾール水和物100mgとポリ乳酸(分子量約100,000)約25mgをジクロロメタン2mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を400rpmにて撹拌下の1%PVA水溶液100mL中(約10℃)に加えてO/W型エマルションを得た。得られたO/W型エマルション(約10℃)を、200mLガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて一晩攪拌した。
アリピプラゾール水和物100mgとポリ乳酸(分子量約100,000)約66mgをジクロロメタン2mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を400rpmにて撹拌下の1%PVA水溶液100mL中(約10℃)に加えてO/W型エマルションを得た。得られたO/W型エマルション(約10℃)を、200mLガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて一晩攪拌した。
アリピプラゾール水和物100mgとポリ乳酸(分子量約100,000)約11mgをジクロロメタン2mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を400rpmにて撹拌下の1%PVA水溶液100mL中(約10℃)に加えてO/W型エマルションを得た。得られたO/W型エマルション(約10℃)を、ガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて一晩攪拌した。
アリピプラゾール水和物100mgとポリ乳酸(分子量100,000)約25mgをジクロロメタン2mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を氷冷下の1%PVA水溶液20mLに加え、ポリトロンホモジナイザーにて2000rpmで1分間攪拌した。得られた液を400rpmにて撹拌下の1%PVA溶液80mL中(約10℃)に加えてO/W型エマルションを得た。得られたO/W型エマルション(約10℃)を200mLガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて一晩攪拌した。
アリピプラゾール水和物100mgとポリ乳酸(分子量100,000)約25mgをジクロロメタン2mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を氷冷下の1%PVA水溶液20mLに加え、ポリトロンホモジナイザーにて2000rpmで1分間攪拌した。得られた液を400rpmにて撹拌下の1%PVA水溶液80mL中(約10℃)に加えてO/W型エマルションを得た。得られたO/W型エマルション(約10℃)を200mLガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて4時間攪拌した。
アリピプラゾール水和物400mgとポリ乳酸(分子量100,000)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径10μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してO/W型エマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて400rpmにて4時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物400mgとポリ乳酸(分子量100,000)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径20μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してO/W型エマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて400rpmにて4時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物400mgとポリ乳酸(分子量100,000)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径15μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してO/W型エマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて400rpmにて4時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物400mgと乳酸‐グリコール酸共重合体(乳酸/グリコール酸=75/25(モル比)、分子量約63,800)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径10μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してエマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて400rpmにて3時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物500mgと乳酸‐グリコール酸共重合体(乳酸/グリコール酸=75/25(モル比)、分子量約63,800)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径10μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してO/W型エマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて400rpmにて3時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物500mgとポリ乳酸(分子量100,000)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径10μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してO/W型エマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて400rpmにて3時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物500mgとポリ乳酸(分子量100,000)約125mgをジクロロメタン10mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を孔径10μmを有するシラス多孔質ガラスフィルターに25mL/minで通し、1%PVA水溶液500mL(約10℃)と混合してO/W型エマルションを調製した。得られたO/W型エマルション(約10℃)を1Lガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて室温で400rpmにて3時間撹拌した。
アリピプラゾール水和物100mgをジクロロメタン2mLに溶解し、400rpmにて撹拌下の1%PVA水溶液100mL(約10℃)に滴下してO/W型エマルション(約10℃)を得た。得られたO/W型エマルション(約10℃)を200mLガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて一晩撹拌した。
日本薬局方に従い、溶出試験をパドル法にて行った。即ち、実施例5及び実施例6のマイクロスフェアをアリピプラゾール無水物に換算して約50mgを量り取り、0.5%ドデシル硫酸ナトリウム水溶液900mL中に加え、100rpmにてパドル法にて溶出試験を行った。
ウサギにマイクロスフェアを投与し、アリピプラゾールの血中濃度を測定した。即ち、実施例11で得られた乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)マイクロスフェア(以下、PLGA MSという)及び実施例13で得られたポリ乳酸(PLA)マイクロスフェア(以下、PLA MSという)を0.75%塩化ナトリウム含有1.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に、アリピプラゾール含量が10%(W/V)となるようにそれぞれ分散した。
アリピプラゾール水和物約100mgと乳酸‐グリコール酸共重合体(乳酸/グリコール酸=50/50(モル比)、分子量約20,000)約66mgをジクロロメタン2mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を、400rpmにて撹拌下の23℃の1%ポリビニルアルコール(PVA)水溶液100mLに加えてO/W型エマルション(約23℃)を得た。
アリピプラゾール水和物約190mgと乳酸‐グリコール酸共重合体(乳酸/グリコール酸=50/50(モル比)、分子量約20,000)約1.2gをジクロロメタン4mLに溶解した。このジクロロメタン溶液を23℃の1%ポリビニルアルコール(PVA)水溶液100mLに加え、ホモジナイザー(商品名「ポリトロンホモジナイザーPT3000」、KINEMATICA社製)にて2000rpmで1分間乳化してO/W型エマルション(約23℃)を得た。得られたO/W型エマルション(約23℃)を400rpmにて撹拌下の1%PVA水溶液900mL中(約23℃)に加え、得られた混合物をガラスビーカーに入れ、該ガラスビーカーを室温の開放系に置いて32時間撹拌した。
Claims (17)
- コア/シェル構造を有すると共に球状の形状を有するマイクロスフェアであって、
(a)該コアが固体状態のアリピプラゾールを含有しており、
(b)該シェルがコアの表面の全体又は大部分を被覆しており、該シェルが生体分解性ポリマーを含有しているマイクロスフェア。 - アリピプラゾールの含有率が、マイクロスフェア全体量の55〜95重量%である請求項1に記載のマイクロスフェア。
- 平均粒子径が、20〜150μmである請求項1又は2に記載のマイクロスフェア。
- シェルの平均厚さが、0.5〜20μmである請求項1又は2に記載のマイクロスフェア。
- 生体分解性ポリマーが、ポリ乳酸及び乳酸−グリコール酸共重合体からなる群から選ばれる少なくとも一種である請求項1又は2に記載のマイクロスフェア。
- ポリ乳酸又は乳酸−グリコール酸共重合体の分子量が、5000〜200000である請求項5に記載のマイクロスフェア。
- 請求項1に記載のマイクロスフェア、そのためのビヒクル、および注射用水を含有する水性懸濁注射剤。
- 注射されると少なくとも1ヶ月間アリピプラゾールを放出する請求項7に記載の水性懸濁注射剤。
- 前記ビヒクルが、
(a)少なくとも1種の懸濁化剤、
(b)少なくとも1種の等張化剤、
(c)必要に応じて少なくとも1種のpH調整剤
を含む請求項7又は8に記載の水性懸濁注射剤。 - コア/シェル構造を有すると共に球状の形状を有する請求項1に記載のマイクロスフェアの製造方法であって、
(i)アリピプラゾール、生体分解性ポリマー及び有機溶媒を含む溶液を調製する工程、
(ii)上記工程(i)で得られた溶液を水と混合して、上記有機溶媒の蒸発を抑制するのに有効な条件下で、O/W型エマルションを得る工程、及び
(iii)上記O/W型エマルションからアリピプラゾールが球状の粒子として析出するのに有効な条件下で有機溶媒を少なくとも部分的に除去する工程
を備えている製造方法。 - 前記工程(i)で使用する有機溶媒が、水に非混和性の有機溶媒である請求項10に記載の製造方法。
- 前記工程(ii)で使用する水が乳化剤を含有する請求項10に記載の製造方法。
- 工程(ii)が、(a)工程(i)で得られた溶液を、乳化剤の存在下又は不存在下で、水中に分散してO/W型エマルションを形成する段階、及び、(b)上記段階(a)で得られたO/W型エマルションを、乳化剤の存在下又は不存在下で、水中に分散させてO/W型エマルションを形成する段階を含む請求項10に記載の製造方法。
- 工程(ii)において、有機溶媒の蒸発を抑制するのに有効な低温条件でエマルションを製造し、工程(iii)において、工程(ii)で得られた低温のエマルションを、室温の開放系において撹拌して有機溶媒を揮散させる請求項10に記載の製造方法。
- 治療が必要な患者へ請求項7に記載の水性懸濁注射剤を投与することを包含する、統合失調症の治療方法。
- 統合失調症の治療薬の製造のための請求項7に記載の水性懸濁注射剤の使用。
- 統合失調症の治療用の請求項7に記載の水性懸濁注射剤。
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