JP2002506797A - 生体活性物質の制御放出用液体ポリマー組成物 - Google Patents
生体活性物質の制御放出用液体ポリマー組成物Info
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Abstract
Description
少なくとも1種の疎水性生体活性物質)の制御放出用液体ポリマー組成物に関し
、例えば膜封入液を例えばin situ形成できるか、及び/又は例えば高い
効力(約12カ月以上約70%以上、例えば少なくとも約80%、好ましくは少
なくとも約90%、例えば約100%の効力)を示す血漿プロフィル及び/又は
少なくとも約50〜約60日間もしくは少なくとも約2カ月間又は少なくとも約
8週間、例えば少なくとも約90日間もしくは約3カ月間もしくは約12週間、
又は少なくとも約120日間もしくは約4カ月間もしくは約16週間、又は少な
くとも約150日間もしくは約5カ月間もしくは約20週間、又はそれ以上、例
えば約1年間以上、例えば1〜12カ月間の持続血漿中濃度等の長期持続放出を
患者又は宿主(例えば動物又はヒト)に達成できる液体ポリマー組成物に関する
。
%w/vと、(2)例えばポリマーと生体活性物質の重量比が1:1以下、例え
ば0.3:1〜1:1である生物学的に許容可能な「ポリマー」(少なくとも2
種のコモノマーにより重合されたポリマーである「コポリマー」を含む)(例え
ばポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー)約1〜20%w/vと、(3
)親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約80:20〜約0:100、例えば約8
0:20〜約10:90又は5:95、例えば約65:35〜約35:65であ
るか、及び/又は非水混和性又は親油性溶媒が少なくとも約16.5重量%(例
えば約16.465重量%を含む)、例えば少なくとも約16.5〜約45重量
%、例えば少なくとも約16.5〜約30重量%(例えば少なくとも約29重量
%)又は少なくとも40重量%以上(例えば少なくとも約42〜45重量%)の
量で存在する少なくとも1種の親油性溶媒又は親水性溶媒と親油性溶媒の混合物
を含む液体ポリマー組成物、例えばポリマー10%未満と生体活性物質1〜10
%又はポリマー約7%未満(例えば6.7%)又は5%以下と生体活性物質約1
0%又は5%以下を含む液体ポリマー組成物にも関する。
形成すること及び/又は長期持続放出を行うことが可能な液体ポリマー組成物に
も関し、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され
、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。
物の製造方法は、上記成分を混合することからなり、例えばポリマーと生体活性
物質を溶解することが好ましい(本発明は生体活性物質を懸濁、封入又は固体と
して加える方法を必ずしも除外しないが、溶解するほうが好ましい)。また、前
記組成物の使用方法は患者又は宿主(動物、例えば哺乳動物、例えば家庭動物、
例えば愛玩動物又は家畜、又はヒト)に本発明の組成物を投与することからなる
。
の文献を引用しているが、これらの文献の全てが本発明に関する従来技術である
という訳ではない。本明細書に引用する全文献と本明細書に引用する文献に引用
されている全文献は参考資料として本明細書の一部とする。
るアプローチでは、注射器により注射可能なミクロスフェア状にポリマーを製造
し、生体活性化合物をミクロスフェアに閉じ込めている。このアプローチは再現
可能な滅菌製剤を製造する製法が困難であることや、製造コストが高いなどの理
由から実用的でないことが分かっている。別のアプローチでは、生分解性ポリマ
ーと生体活性材料を生体適合性水混和性溶媒に溶かし、液体組成物としている。
液体組成物を体内に注入すると、溶媒は周囲水性環境に消失し、ポリマーは固体
蓄積物を形成し、そこから生体活性材料が放出される。
生体活性材料及び水混和性有機溶媒を含むポリマー組成物に関する。水性環境(
例えば体液)に暴露されると、液体組成物は生分解性微孔質固体ポリマーマトリ
ックスを形成し、約4週間にわたって水溶性又は水分散性生体活性材料を制御放
出することができる。熱可塑性ポリマーは多数のものが列挙されているが、例え
ばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン又はそのコポリマーが挙
げられ、高濃度(45〜50%)で使用されている。律速剤は多数の例のうちで
特に三酢酸グリセロール(トリアセチン)が挙げられるが、具体的に例示されて
いるのはヘプタン酸エチルのみであり、律速剤の量は15%以下である。
、例えばこれらの文献ではヨーロッパ特許出願第0537559号と同様に有意
量のポリマーを利用している。
ase,1993,27:139−147)はトリアセチン等のビヒクルに溶か
した種々の濃度のポリ(乳酸−コ−グリコール酸)コポリマー(PLGA)を含
む生体活性化合物の持続放出用製剤を記載しており、LambertとPeck
(J.Controlled Release,1995,33:189−19
5)は水性液体に暴露されるN−メチルピロリドン中20%PLGA溶液からの
タンパク質の放出に関する研究であり、Shivleyら(J.Control
led Release,1995,33:237−243)は種々の溶媒中の
ポリ(ラクチド−コ−グリゴド)コポリマーの溶解度パラメーターと2種の注射
用インプラント(57%PLGAと38%N−メチルピロリドン又は35%PL
GAと60%N−メチルピロリドン中の5%ナルトレキソン)からのナルトレキ
ソンのin vivo放出に関する研究である。
物が必要とされている。
性又は親油性溶媒と実質的に少量のポリマーを含むポリマー組成物を利用すると
、固体、ゲル又は凝集塊(文献に記載されているような「有孔」固体、ゲル又は
塊を含む)を形成せずに膜被覆(封入)液として止まる傾向のある製剤が得られ
ることが驚くべきことに判明した。親油性溶媒の使用又は量と本発明の液体ポリ
マー製剤で使用されるポリマーの少量の使用量は従来技術では考えられていない
と思われる。
持続放出を行うか、及び/又は膜被覆又は封入液を形成する液体ポリマー組成物
を提供することと、前記組成物の製造及び/又は使用方法を提供することのいず
れか又は全部とすることができる。
少なくとも1種の疎水性生体活性物質)の制御放出用液体ポリマー組成物を提供
し、例えば膜封入液を例えばin situ形成できるか、及び/又は例えば高
い効力(約12カ月以上約70%以上、例えば少なくとも約80%、好ましくは
少なくとも約90%、例えば約100%の効力)を示す血漿プロフィル及び/又
は少なくとも約50〜約60日間もしくは少なくとも約2カ月間又は少なくとも
約8週間、例えば少なくとも約90日間もしくは約3カ月間もしくは約12週間
、又は少なくとも約120日間もしくは約4カ月間もしくは約16週間、又は少
なくとも約150日間もしくは約5カ月間もしくは約20週間、又はそれ以上、
例えば約1年間以上、例えば1〜12カ月間の持続血漿中濃度等の長期持続放出
を患者又は宿主(例えば動物又はヒト)に達成できる液体ポリマー組成物を提供
する。
物質)1〜30%w/vと、(2)例えばポリマーと生体活性物質の重量比が1
:1以下、例えば0.5:1〜1:1である少なくとも1種の生物学的に許容可
能な「ポリマー」(少なくとも2種のコモノマーにより重合されたポリマーであ
る「コポリマー」を含む)(例えばポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマ
ー)1〜20%w/vと、(3)親水性溶媒と親油性(又は疎水性)溶媒の容量
比が約80:20〜約0:100、例えば約80:20〜約10:90又は5:
95、例えば約65:35〜約35:65であるか、及び/又は非水混和性又は
親油性溶媒が少なくとも約16.5重量%(例えば約16.465重量%を含む
)、例えば少なくとも約16.5〜約45重量%、例えば少なくとも約16.5
〜約30重量%(例えば少なくとも約29重量%)、又は少なくとも約20又は
約25重量%〜約30、35、40又は45重量%、又は少なくとも40重量%
以上(例えば少なくとも約42〜45重量%)の量で存在する少なくとも1種の
親水性溶媒と少なくとも1種の親油性溶媒の混合物、例えば少なくとも1種の生
物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親水性溶媒と少なくとも
1種の生物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親油性溶媒の混
合物を含む液体ポリマー組成物、例えばポリマー10%未満と生体活性物質1〜
10%又はポリマー約7%未満(例えば6.7%)又は5%以下と生体活性物質
約10%又は5%以下を含む液体ポリマー組成物も提供する。
形成すること及び/又は長期持続放出を行うことが可能な液体ポリマー組成物も
提供し、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され
、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。
即ち、例えば組成物に例えばin situで1種以上の逆特性を与える傾向の
ある物質、例えば組成物を凝固させたり(例えば硬化剤)、孔を形成する傾向の
ある物質は所定の態様では望ましくない。
物の製造方法は、上記成分を混合することからなり、例えばポリマーと生体活性
物質を溶解することが好ましい(本発明は生体活性物質を懸濁、封入又は固体と
して加える方法を必ずしも除外しないが、溶解するほうが好ましい)。また、前
記組成物の使用方法は患者又は宿主(動物、例えば哺乳動物、例えば家庭動物、
例えば愛玩動物又は家畜、又はヒト)に本発明の組成物を投与することからなる
。
れる方法も提供し、液体ポリマー組成物は膜封入液を例えばin situ形成
することができるか、及び/又は長期持続放出を行うことができ、「から主に構
成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され、この用語は組成物が
膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。即ち、例えば組成物に
例えばin situで1種以上の逆特性を与える傾向のある段階、例えば組成
物を凝固させたり(例えば硬化剤)、孔を形成する傾向のある物質を加える段階
は所定の態様では望ましくない。
とが可能な生物学的に活性な任意物質とすることができる。生体活性物質は本明
細書に引用する任意文献で認められているか又は当技術分野で他の方法で認めら
れている公知生体活性物質の任意の1種以上とすることができる。生体活性物質
は更に動物又はヒトの体内で所望の生物又は生理活性を刺激又は阻害するもので
もよく、非限定的な例として免疫原又は免疫応答を刺激するものが挙げられる。
するか又は前記部位から遠位の組織に送達するシステムとして機能することが可
能なin situ形成される膜被覆又は封入液インプラントを提供する。生体
活性物質は膜被覆又は封入液に加えた後、周囲組織液と関連体組織又は臓器に放
出することが好ましい。組成物は例えば注射器、注射針、カニューレ、カテーテ
ル、圧力アプリケーター等により液体を投与する適当な任意方法によりインプラ
ント部位に投与することができる。
ル、アベルメクチン、イベルメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、フ
ェニルピラゾール、ノジュリスポリン酸、安息香酸エストラジオール、酢酸トレ
ンボロン、ノルエチステロン、プロゲステロン、抗生物質(例えばマクロライド
又はアザライド系抗生物質)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、又はそ
の組み合わせが挙げられる。
少なくとも1種の活性成分の送達を提供することであるが、本発明は特に疎水性
生体活性物質に適用することができる。
物学的に許容可能なポリマー等の生物学的に許容可能な任意ポリマーとすること
ができる。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは細胞作用により生体腐食可
能であるか、非生体体液成分の作用により生分解可能であるか、被熱すると軟化
するが、冷却すると元の状態に戻るか、水混和性キャリヤー又は溶媒に実質的に
溶解又は分散して溶液又は分散液を形成することができるか、水性液体とポリマ
ーに接触すると膜被覆又は封入液の形成を助長することができるという特徴の1
つ以上又は全部をもつことができる。本発明の組成物に適したポリマー種として
は、一般に上記特徴をもつ任意のものが挙げられる。例えば、ポリラクチド、ポ
リグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、
ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール
、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼ
ン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレエート、ポリアルキレンオ
キサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸
)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサ
ン、及びそのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせもしくは混合物が挙げら
れる。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマー
が好適ポリマーであり、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー(「PL
GA」)が特に好ましい。PLGAの組成は後記実施例又は本明細書に引用する
文献で使用されているように選択することができる。
又は医学的又は獣医学的に許容可能な任意疎水性及び水混和性溶媒とすることが
できる。
エチレングリコール200、ポリエチレングリコール300及びポリエチレング
リコール400)、ジ(エチレングリコール)エチルエーテル(Transcu
tol)、イソプロピリデングリセロール(Solketal)、ジメチルイソ
ソルビド(Arlasolve DMI)、プロピレンカーボネート、グリセロ
ール、グリコフラール、ピロリドン類(例えばN−メチルピロリドン及び2−ピ
ロリドン)、イソプロピリデングリセロール、ジ(プロピレングリコール)メチ
ルエーテル、及びその混合物から選択することができる。他の溶媒も親水性溶媒
として利用できる。例えば、親水性溶媒はC2−C6アルカノール(例えばエタ
ノール、プロパノール、ブタノール)、アセトン、アルキルエステル類(例えば
酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル)、アルキルケトン類(例えばメチルエチ
ルケトン)、ジアルキルアミド(例えばジメチルホルムアミド)、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド(例え
ばカプロラクタム)、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカー
ボネート、芳香族アミド(例えばN,N−ジエチル−m−トルアミド)、及び1
−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンでもよい。親水性溶媒は溶媒混合物で
もよい。
l 812、Mglyol 840、Crodamol GTCC、トリアセチ
ン又は安息香酸ベンジルから選択することができ、更に他の親油性溶媒として、
例えば疎水性律速剤又は可塑剤、例えば脂肪酸、トリグリセリド、グリセロール
トリエステル、油類、例えばヒマシ油、大豆油もしくは他の植物油又はその誘導
体、例えばエポキシ化又は水素化植物油、例えばエポキシ化大豆油又は水素化ヒ
マシ油、ステロール、高級アルカノール(例えばC6以上)、グリセリン等も使
用できる。親油性溶媒は溶媒混合物でもよい。
メチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル及びジエチレング
リコールエチルエーテル)、ジ(エチレングリコール)エチルエーテルアセテー
ト、ジ(プロビレングリコール)メチルエーテル(Dowanol DPM)、
ジ(プロピレングリコール)メチルエーテルアセテート、グリセロールホルマー
ル、グリコフラール、イソプロピルミリステート、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、PEG300、プロピレングリコール及び極性非プロトン溶媒(例えばDM
SO)が挙げられる。
とができ、例えばPLGAポリマーと活性化合物の割合は1:1以下である。(
例えば実施例では例えば75/25PLGA0.25gをグリセロールホルマー
ルに溶かして2.5ml溶液とし、別のフラスコで75/25PLGAをトリア
セチンに溶かして2.5ml溶液とし、2種のPLGA溶液を混合し、活性成分
0.50gを入れたフラスコに加えて活性成分を混合PLGA溶液に溶かしてお
り、製剤中のトリアセチン量は約42重量%とし、他の製剤はPLGA含量を6
.7%及び5%まで下げ、薬剤含量を10%又は5%とした。) 本発明の液体製剤は注入即ち注射すると、製剤を注入する宿主又は患者の肉眼
試験から「ポリマーからなる皮膜をもつ半固体蓄積物」と思われる物を形成する
。必ずしも特定理論に結び付ける意図はないが、蓄積物は必ずしも固体又は半固
体(通常の意味での用語)ではなく、むしろ膜被覆又は封入液(成膜を助長する
ポリマー)である。時間の経過に伴い、蓄積物はそのビヒクル(溶媒)を失い、
ポリマーの分解が生じる。
と考えられ、液体ポリマー製剤は固体又は凝集塊又はゼラチン状塊をin si
tu形成しないと思われる。これらの所見は、本発明の製剤中のポリマーの量が
従来技術で使用されている量よりも実質的に少なく、本発明の製剤中に存在する
非水混和性又は親油性溶媒の量が従来技術で使用されている(蓄積物のコアを液
体のまま維持する)「律速剤」又は類似溶媒よりも実質的に多量であり、活性成
分が膜(好適態様では通常は白色がかった非常に薄い膜)に拡散するにつれてポ
リマーが生分解するという事実に基づく。本発明の製剤は親油性(疎水性)活性
成分を送達するのに好適である。
ら自明であり、以下の説明に含まれる。
なく、参考資料として本明細書の一部とする添付図面を参考に解釈することがで
きる。
−(2,6−ジクロロ−4−硫黄ペンタフルオロフェニル)−4−(トリフルオ
ロメチルチオ)ピラゾールの血漿中濃度を示す。
メクチンの血漿中濃度を示す。
クチンの血漿中濃度を示す。
少なくとも1種の疎水性生体活性物質)の制御放出用液体ポリマー組成物を提供
し、例えば膜封入液を例えばin situ形成できるか、及び/又は例えば高
い効力(約12カ月以上約70%以上、例えば少なくとも約80%、好ましくは
少なくとも約90%、例えば約100%の効力)を示す血漿プロフィル及び/又
は少なくとも約50〜約60日間もしくは少なくとも約2カ月間又は少なくとも
約8週間、例えば少なくとも約90日間もしくは約3カ月間もしくは約12週間
、又は少なくとも約120日間もしくは約4カ月間もしくは約16週間、又は少
なくとも約150日間もしくは約5カ月間もしくは約20週間、又はそれ以上、
例えば約1年間以上、例えば1〜12カ月間の持続血漿中濃度等の長期持続放出
を患者又は宿主(例えば動物又はヒト)に達成できる液体ポリマー組成物を提供
する。
物質)約1〜30%w/vと、(2)例えばポリマーと生体活性物質の重量比が
1:1以下、例えば0.5:1〜1:1である少なくとも1種の生物学的に許容
可能な「ポリマー」(少なくとも2種のコモノマーにより重合されたポリマーで
ある「コポリマー」を含む)(例えばポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリ
マー)約1〜20%w/vと、(3)親水性溶媒と親油性(又は疎水性)溶媒の
容量比が約80:20〜約0:100、例えば約80:20〜約10:90又は
約80:20〜約5:95、例えば約65:35〜約35:65であるか、及び
/又は非水混和性又は親油性溶媒が少なくとも約16.5重量%(例えば約16
.465重量%を含む)、例えば少なくとも約16.5〜約45重量%、例えば
少なくとも約16.5〜約30重量%(例えば少なくとも約29重量%)、又は
少なくとも約20又は約25重量%〜約30、35、40又は45重量%、又は
少なくとも40重量%以上(例えば少なくとも約42〜45重量%)の量で存在
する少なくとも1種の親油性溶媒又は少なくとも1種の親水性溶媒と少なくとも
1種の親油性溶媒の混合物、例えば少なくとも1種の生物学的又は生理的又は医
学的又は獣医学的に許容可能な親水性溶媒と少なくとも1種の生物学的又は生理
的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親油性溶媒の混合物を含む液体ポリマー
組成物、例えばポリマー10%未満と生体活性物質1〜10%又はポリマー約7
%未満(例えば6.7%)又は5%以下と生体活性物質約10%又は5%以下を
含む液体ポリマー組成物も提供する。
形成すること及び/又は長期持続放出を行うことが可能な液体ポリマー組成物も
提供し、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され
、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。
即ち、例えば組成物に例えばin situで1種以上の逆特性を与える傾向の
ある物質、例えば組成物を凝固させたり(例えば硬化剤)、孔を形成する傾向の
ある物質は所定の態様では望ましくない。
供する。
とが可能な生物学的に活性な任意物質とすることができる。生体活性物質は本明
細書に引用する任意文献で認められているか又は当技術分野で他の方法で認めら
れている公知生体活性物質の任意の1種以上とすることができる。生体活性物質
は更に動物又はヒトの体内で所望の生物又は生理活性を刺激又は阻害するもので
もよく、非限定的な例として免疫原又は免疫応答を刺激するものが挙げられる。
及び臓器に送達するシステムも提供することができる。本発明の組成物及びイン
プラントで単独又は組み合わせて使用可能な生体活性物質としては薬物、薬剤の
他、ヒトを含めた動物に局所又は全身生物又は生理活性を提供することが可能で
あり、蓄積物から隣接又は周囲水性液体に放出されることが可能な適切な生物学
的、生理的又は薬理的に活性な任意物質が挙げられる。
混合物を形成してもよいし、ポリマー及び/又は溶媒に不溶性であり、ポリマー
と共に懸濁液又は分散液を形成してもよい。生体活性物質はインプラント部位に
組成物を投与するほぼ直前に本発明の組成物の残余成分と混合することが非常に
好ましい。生体活性物質は非水混和性であることも好ましく、例えば非常に低水
溶性であるか、水溶度が低いか、親油性(疎水性)溶媒に溶解できることが最良
である。生体活性物質はポリマーを妨害する官能基を含まないことも好ましい。
これらの条件は単に生体活性物質とポリマーの反応部分の構造を比較することに
より当業者に容易に決定される。
ロフィル及び/又は放出時間に従って所望の生物学的、生理的、薬理的及び/又
は治療的効果を提供するために有効な量の生体活性物質を含む。生体活性物質は
許容可能な溶液又は分散液粘度を提供するために有効な量でポリマー組成物に加
えることも好ましい。
用な物質が挙げられ、例えば抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤及び
その組み合わせである。生体活性物質は更に刺激剤、鎮静剤、催眠薬、鎮痛薬、
抗痙攣薬等として作用することが可能な物質でもよい。送達システムは多数の生
体活性物質を単独又は組み合わせて含むことができる。これらの生体活性物質の
非限定的な例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロチゾン、ト
リアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等の抗炎症剤;ペニシリン、セ
ファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ポリマイシン、テトラサイク
リン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ストレプトマイシン等の抗菌
剤;キナクリン、クロロキン、キニーネ等の抗寄生虫剤;ナイスタチン、ゲンタ
マイシン、ミコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸とその塩等の抗真菌
剤;ビダラビン、アシクロビア、リバリビン、塩酸アマンタジン、ヨードデオキ
シウリジン、ジデオキシウリジン、インターフェロン等の抗ウイルス剤;メトト
レキセート、5−フルオロウラシル、ブレオマイシン、腫瘍壊死因子、毒素に結
合した腫瘍特異抗体等の抗新生物剤;サリチル酸、サリチル酸エステル及び塩、
アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメ
タシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック等の鎮痛薬;コカイン、ベン
ゾカイン、ノボカイン、リドカイン等の局所麻酔薬;肝炎、インフルエンザ、麻
疹、流行性耳下腺炎、風疹、ヘモフィルス、ジフテリア、破傷風、狂犬病、ポリ
オ等のヒト又は動物病原体のワクチン、又は抗原、エピトープ、免疫原及び家畜
家禽ワクチン等;トランキライザー、鎮静薬、抗うつ薬、催眠薬、Bアドレナリ
ン作動性遮断薬、ドーパミン等の中枢神経系薬;コロニー刺激因子、上皮増殖因
子、エリスロポエチン、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、ヒト成長ホルモン
、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子等の増殖因子;プロゲステロン、
エストロゲン、テストステロン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、
インスリン、エルドルフィン、ソマトトロピン等のホルモン;ジフェンヒドラミ
ン、クロルフェネラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、シメチジン、テル
フェナジン等の抗ヒスタミン剤;塩酸ベラパミル、ジギタリス、ストレプトキナ
ーゼ、ニトログリセレンパパレフィン、リン酸ジソピラミド、硝酸イソソルビド
等の心血管薬;塩酸シメチジン、ヨウ化ソプロパミド、臭化プロパンテリン等の
抗潰瘍薬;硫酸メタプロテレノール、アミノフィリン、アルブテロール等の気管
支拡張薬;テオフィリン、ナイアシン、ニコチン酸エステル、アミルニトレート
、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニフェジピン等の血管拡張薬が挙げられる。
のものとすることができる。本発明の製剤に含まれる類の生体活性物質としては
、殺虫剤、殺ダニ剤、殺寄生虫剤、成長増進剤、及び油溶性非ステロイド系抗炎
症薬(NSAID)が挙げられる。これらの類に該当する特定類の化合物として
はアベルメクチン、ミルベマイシン、ノジュリスポリン酸とその誘導体、エスト
ロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピ
ラゾール及びCOX−2阻害剤が挙げられる。
に対する強力な駆虫及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は天然産物
又はその半合成誘導体である。これらの2系列の化合物の構造は密接に関連して
おり、いずれも複雑な16員大環式ラクトン環をもつが、ミルベマイシンはラク
トン環の13位にアグリコン置換基をもたない。天然産物アベルメクチンはAl
bers−Schonbergらの米国特許第4,310,519号に開示され
ており、22,23−ジヒドロアベルメクチン化合物はChabalaらの米国
特許第4,199,569号に開示されている。ヒト及び動物におけるその使用
に関する記載も含めたアベルメクチンの一般論については、“Ivermect
in and Abamectin,”W.C.Campbell編,Spri
nger−Verlag,New York(1989)を参照されたい。更に
、アベルメクチン又はイベルメクチン等の生体活性物質は他の生体活性物質と併
用することができ、アベルメクチン、イベルメクチン及び生体活性物質併用剤に
ついては、特にKitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvry
らの米国特許第5,824,653号、von Bitteraらの米国特許第
4,283,400号、1980年6月2日公開ヨーロッパ特許出願第0007
812A1号、1975年4月9日公開英国特許明細書第1390336号、ヨ
ーロッパ特許出願第0002916A2号、Ancareのニュージーランド特
許第237086号、Bayerの1975年11月19日公開ニュージーラン
ド特許第176193号を参照されたい。
The Merck Index”第12版,S.Budavari編,Mer
ck & Co.,Inc.Whitehouse Station,New
Jersey(1996)に引用されている種々の参考資料に記載されている。
これらの類の化合物の半合成誘導体は当技術分野で周知であり、例えば米国特許
第5,077,308号、米国特許第4,859,657号、米国特許第4,9
63,582号、米国特許第4,855,317号、米国特許第4,871,7
19号、米国特許第4,874,749号、米国特許第4,427,663号、
米国特許第4,310,519号、米国特許第4,199,569号、米国特許
第5,055,596号、米国特許第4,973,711号、米国特許第4,9
78,677号及び米国特許第4,920,148号に記載されている。
、殺虫剤及び駆虫剤である。これらの化合物はヒト及び動物感染を治療又は予防
するために使用されている。これらの化合物は例えば米国特許第5,399,5
82号及びWO96/29073号に記載されている。更に、これらの化合物は
他の殺虫剤、殺寄生虫剤及び殺ダニ剤と併用することができる。このような併用
剤としては、上記のもの(例えばイベルメクチン、アベルメクチン及びエマメク
チン)等の駆虫剤と、チアベンダゾール、フェバンテル、モランテル、フェニル
ピラゾール(例えばフィプロニル)及び昆虫成長調節剤(例えばルフェヌロン)
等の他の物質が挙げられる。このような併用剤も本発明に含まれる。
の1例としては、イミダクロプリド等の置換ピリジルメチル誘導体が挙げられる
。この類の物質は例えば米国特許第4,742,070号又はヨーロッパ特許第
892,060号に記載されている。
るダニ、ノミ等の吸血害虫を含む全害虫に対して優れた殺虫活性をもつ別の類の
殺虫剤である。この類の物質は無脊椎動物のγ酪酸受容体に作用することにより
昆虫を死滅させる。このような物質は例えば米国特許第5,567,429号、
米国特許第5,122,530号、ヨーロッパ特許第295,117号及びヨー
ロッパ特許出願第846686A1号(又は1997年11月17日出願米国特
許出願第309,229号と同一であると思われるBanksの1996年11
月30日出願英国特許第9625045号)に記載されている。本発明の製剤で
使用可能な個々の化合物は当業者が容易に決定できる。
る。この群に属する化合物は当業者に周知であり、広範な種々の薬品類を含む。
これらの化合物はいずれも害虫の発生又は成長を妨害することにより作用する。
昆虫成長調節剤は例えば米国特許第3,748,356号、米国特許第3,81
8,047号、米国特許第4,225,598号、米国特許第4,798,83
7号及び米国特許第4,751,225号と、ヨーロッパ特許第179,022
号又は英国特許第2,140,010号に記載されている。この場合も、本発明
の製剤で使用可能な個々の化合物は当業者が容易に決定できる エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンも当業者に周知の類の化合物で
ある。実際に、エストロゲンとプロゲスチンは最も広く処方されている薬剤であ
り、例えば避妊や閉経後の女子のホルモン置換療法に単独又は組み合わせて使用
されている。エストロゲンとプロゲスチンは天然産物と合成物がある。この類の
化合物はエストロゲン又はプロゲステロン受容体アンタゴニストも含む。タモキ
シフェンやクロミフェン等の抗エストロゲン薬は乳癌や不妊症を治療するために
使用されている。抗プロゲスチン薬は避妊薬及び抗癌剤として使用されると共に
、分娩を誘発するため又は妊娠を終了するためにも使用されている。
エストロゲン及びプロゲスチンに構造的に関連している。これらの化合物はテス
トステロンを主成分とする。アンドロゲンは性機能低下症に使用され、筋肉発生
を促進する。抗アンドロゲン薬は例えば前立腺過形成及び癌、アクネ並びに壮年
性脱毛症の処置や、性犯罪者男子の性衝動の抑制に使用されている。エストロゲ
ン、プロゲスチン及びアンドロゲンは例えば“Goodman & Gilma
n’s The Pharmacological Basis of The
rapeutics,”第9版,J.G.Handman及びL.Elimbi
rd編,第57〜60章,1411〜1485頁,McGraw Hill,N
ew York(1996)又は“Principles of Medici
nal Chemistry,”第2版,W.O.Foye編,第21章,49
5〜559頁,Lea & Febiger,Philadelphia(19
81)に記載されている。
畜産業でも使用されている。これらの類の化合物がウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、
ウサギ等の動物で成長促進ステロイドとして作用することは当技術分野で公知で
ある。動物の成長を促進するための送達システムは例えば米国特許第5,401
,507号、米国特許第5,288,469号、米国特許第4,758,435
号、米国特許第4,686,092号、米国特許第5,072,716号及び米
国特許第5,419,910号に記載されている。
サリチル酸誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸
、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸(フェナメート
)、エノール酸及びアルカノンが挙げられる。NSAIDはシクロオキシゲナー
ゼを不可逆的又は可逆的に阻害することによりプロスタグランジン生合成を妨害
することによりその活性を発揮する。COX−2受容体を阻害することにより作
用するCOX−2阻害剤もこの類に含まれる。この群の化合物は鎮痛、解熱及び
非ステロイド抗炎症性をもつ。これらの類に属する化合物は例えばGoodma
nとGillmanの第27章、617〜658頁又はFoyeの第20章、5
61〜590頁と、米国特許第3,896,145号、米国特許第3,337,
570号、米国特許第3,904,682号、米国特許第4,009,197号
、米国特許第4,223,299号及び米国特許第2,562,830号に記載
されており、The Merck Indexにも具体的な物質が記載されてい
る。
生物質である。マクロライドは一般に制菌性であるが、非常に感受性の生物に高
濃度で使用すると殺菌性であることが分かっている。マクロライドはグラム陽性
球菌及び杆菌に対して最も有効であるが、グラム陰性生物にも多少の活性をもつ
場合がある。マクロライドは50Sリボソームサブユニットに可逆的に結合する
ことにより細菌タンパク質合成を阻害することによりその制菌活性を発揮する。
(“Goodman & Gillman’s the Pharmacolo
gical Basis of Therapeutics,”第9版,J.G
.Hadman & L.E.Limbird編,第47章,1135〜114
0頁,McGraw−Hill,Yew York(1996))。
般に中性付近の溶液中で安定であるが、酸又は塩基溶液中では限られた安定性し
かもたない。この理由は、酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクト
ン環が鹸化するためである(“Principles of Medicina
l Chemistry,”第2版,W.F.Foye編,第31章,782〜
785頁,Lea & Febiger,Philadelphia(1981
))。従って、マクロライド系抗生物質の静脈内、筋肉内、皮下等の非経口投与
用医薬又は獣医薬組成物が必要とされている。
明の生体活性物質として利用できる。マクロライドの有機溶媒系溶液はヒト及び
獣医学実地で筋肉内及び皮下経路投与に使用されている。
アザライド)を含む。エリスロマイシン(MW733.94ダルトン)はStr
eptomyces erythreous株の増殖により生産されるマクロラ
イド系抗生物質の普通名である。エリスロマイシンは3種のエリスロマイシンA
、B及びCの混合物であり、エリスロマイシンAを主成分とする。その化学名は
(3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,1
3S*,14R*)−4[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキサビラノシル)−オキシ]−14−エチル−7,12,
13−トリヒドロキシ−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6−[[
3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロヘキサピ
ラノシル]オキシ]オキサシクロテトラデカン−2,10−ジオン(C37H6 7 NO13)である。
コプラズマ、スピロヘータ、クラミジア及びリケッチア等の他の生物に対して広
範な主に制菌性の作用をもつ。ヒトでは、多様な感染の治療に有用である。ウシ
、ブタ及びヒツジでは肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎及び気管支炎等の感染性疾患
の治療に獣医学実地で広く利用されている。
ン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカ
マイシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラ
マイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、チロシン、トロレアンドマイ
シン及びバージニアマイシンが挙げられる。エリスロマイシンの場合と同様に、
これらの誘導体の多くは成分混合物として存在する。例えば、カルボマイシンは
カルボマイシンAとカルボマイシンBの混合物である。ロイコマイシンは種々の
割合の成分A1、A2、A3、A9、B1−B4、U及びVの混合物として存在
する。成分A3はジョサマイシンとしても知られており、ロイコマイシンVはミ
コマイシンとしても知られている。ミデカマイシンの主成分はミデカマイシンA
であり、副次的成分はミデカマイシンA2、A3及びA4である。同様に、ミカ
マイシンは成分ミカマイシンA及びBの混合物である。ミカマイシンAはバージ
ニアマイシンM1としても知られている。プリスチナマイシンは夫々バージニア
マイシンB2、B13及びB2に等しいプリスチナマイシンIA、IB及びIC と、バージニアマイシンM1及び26,27−ジヒドロバージニアマイシンM1 に等しいプリスチナマイシンIIA及びIIBから構成される。スピラマイシン
はスピラマイシンI、II及びIIIの3成分から構成される。バージニアマイ
シンはバージニアマイシンS1とバージニアマイシンM1から構成される。本発
明ではこれらの全成分を使用することができる。これらのマクロライド源は当業
者に周知であり、“The Merck Index,”第12版,S.Bud
arari編,Merck & Co.,Inc.,Whitehouse S
tation,NJ(1996)等の参考文献に記載されている。
あり、類似の溶解性を示す。アジスロマイシンの構造は公知である。有用なアザ
ライド化合物は参考資料として本明細書の一部とするヨーロッパ特許第5086
99号に開示されている。本発明ではマクロライド化合物の対応する塩基及び酸
付加塩とエステル誘導体も使用する。これらの塩は対応する有機又は無機酸又は
塩基から形成される。これらの誘導体としては、通常の塩酸塩及びリン酸塩に加
え、酢酸エステル、プロピオン酸エステル及び酪酸エステルが挙げられる。これ
らの誘導体は種々の名称をもつ。例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマト
ロマイシンであり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタ
マイシンはロイコマイシンV4B−ブタノエート,3B−プロピオネートである
。
及び組織の増殖及び生存を促進するか、例えば血球、神経細胞、筋肉、骨髄、骨
細胞及び組織等の機能細胞の活性を増加することが可能な物質又はその代謝性前
駆物質でもよい。例えば、生体活性物質は例えばガングリオシド、ホスファチジ
ルセリン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子等の神経増
殖促進物質とすることができる。組織増殖を促進するためには、生体活性物質は
硬軟組織増殖促進物質又はその組み合わせとすることができる。利用可能な組織
増殖促進物質としては、例えばフィブロネクチン(FN)、内皮細胞増殖因子(
ECGF)、セメント質結合エキス(CAE)、ヒト成長ホルモン(HGH)、
歯根膜細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子(FGF)、動物成長ホルモン、結晶
板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、タンパク質増殖因子イ
ンターロイキンン−1(IL−1)、トランスフォーミング増殖因子(TGFβ
−2)、インスリン様増殖因子II(ILGF−II)、ヒトαトロンビン(H
AT)、骨誘導因子(OIF)、骨形態形成タンパク質(BMP)又はその誘導
タンパク質、脱塩骨マトリックス及びその放出因子が挙げられる。更に、生体活
性物質はヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ジ又はポリホスホン酸、
抗エストロゲン薬、フッ化ナトリウム製剤、天然骨に類似するリン酸対カルシウ
ム比をもつ物質等の骨成長促進物質でもよい。骨成長促進物質は例えば骨細片、
骨結晶又は骨及び/又は歯の無機分、合成ヒドロキシアパタイト、又は他の適当
な形態とすることができる。生体活性物質は更に、例えば骨吸収を抑制、骨無機
質化を促進又は石灰化を抑制することにより異常カルシウム及びリン酸代謝等の
代謝性骨疾患を治療することが可能なものでもよい。例えば、その開示内容を参
考資料として本明細書の一部とするBenedictらの米国特許第4,939
,131号、Gallらの米国特許第4,942,157号、Youngの米国
特許第4,894,373号、Walsdorfらの米国特許第4,904,4
78号、Baylinkの米国特許第4,911,931号、Haywardら
の米国特許第4,916,241号、Peterlikらの米国特許第4,92
1,697号、Bolanderらの米国特許第4,902,296号、Uri
stの米国特許第4,294,753号、Uristの米国特許第4,455,
256号、Uristの米国特許第4,526,909号、Uristの米国特
許第4,563,489号、Uristの米国特許第4,596,574号、U
ristの米国特許第4,619,989号、Uristの米国特許第4,76
1,471号、Uristの米国特許第4,789,732号、Uristの米
国特許第4,795,804号及びUristの米国特許第4,857,456
号参照。
癌剤でもよい。
ド又は他の形態で組成物に加え、有効な生物又は生理活性を提供することができ
る。
部とするWilliamsとChernの米国及びPCT出願“Long Ac
ting Injectable Formulations Contain
ing Hydrogenated Castor Oil”(1998年9月
14日出願米国特許出願第09/15277号及びPCT出願US98/190
号、優先権米国出願第60/067,374号)も参照されたい。
発明の製剤で使用するのに適した量は、宿主又は患者又は動物又はヒトの該当種
、年齢、体重、一般健康状態及び性別、処置する症状並びに生体活性物質のLD 50 及び他の特性等の医学、獣医学又は製剤分野の当業者に一般に考慮される因
子を考慮して当技術分野の知識と本明細書の開示から不当な実験を経ずに当業者
が決定できる。
の患者又は宿主又は動物又はヒトの担当医療専門家の知識とプロトコールに従っ
て実施される。特定組成物の選択は処置する病状又は症状に依存し、担当医療専
門家により行われる。注射器又は液体を組織に投与するための他の手段を利用す
ることができる。患者、宿主、動物又はヒトに投与する組成物の量と濃度は一般
に所期処置を行うために十分な値とする。生体活性物質の投与量と放出速度は生
体活性物質の製造業者の推奨に従う。一般に、液体ポリマー製剤中の生体活性物
質の濃度は混合物1g当たり0.01mg〜400mgとすることができる。
性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む疎水性生体活性物質の制御放出用液体ポリマ
ー組成物を提供する。
物質)は1〜10%w/v、より好ましくは5〜10%w/vの濃度で存在する
。
リマー)は1〜10%w/v、より好ましくは1〜5%w/vの濃度で存在する
。
リマー)と生体活性物質(例えば少なくとも1種の疎水性生体活性物質)の重量
比は1:1以下、より好ましくは0.5:1〜1:1である。
35:65である。
質の制御放出用液体ポリマー組成物が提供される。
することを特徴とする少なくとも1種の生体活性物質(例えば少なくとも1種の
疎水性生体活性物質)の制御放出方法が提供される。
定義される。
ノマーの重合により得られるポリマーであり、従って、「コポリマー」は「ター
ポリマー」又は2、3種以上のモノマーからなるポリマーを含むことができる。
は動物健康に有用な化合物を意味する。本発明に適した疎水性生体活性物質の非
限定的な例としては、アベルメクチン(例えばイベルメクチン、エプリノメクチ
ン等)、ミルベマイシン、フェニルピラゾール、米国特許第5,399,582
号及びWO96/29073に開示されているようなノジュリスポリン酸と誘導
体、安息香酸エストラジオール、酢酸トレンボロン、プロゲステロン、ノルエチ
ステロン、非水溶性NSAID等が挙げられる。
くは72:25〜65:35のラクチド:グリコリド比をもつ乳酸とグリコール
酸のコポリマーを意味する。乳酸はd−又はl−又はdl−のいずれでもよい。
コポリマーは上記パラメーターの範囲内で単純コポリマーでもよいし、コポリマ
ー混合物でもよい。
すると単相溶液を形成するものを意味する。本発明に適した親水性溶媒の非限定
的な例としては、グリセロールホルマール、グリコフラール、N−メチルピロリ
ドン、2−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、ジ(プロピレングリコ
ール)メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。
味する。本発明に適した親油性溶媒の非限定的な例としては、トリアセチン、安
息香酸ベンジル及びその混合物が挙げられる。
生じることなく、一旦注射すると長期薬剤放出を提供することが可能である。理
論に結び付けるものではないが、本発明の液体製剤を注射すると、親水性溶媒の
一部は生体活性化合物を溶解した蓄積物から拡散するが、(「半固体」であると
思われる)液体コアの周囲のポリマーからなる皮膜と共にまず蓄積物を形成する
と仮定される。蓄積物からの初期薬剤放出は主にこの皮膜の透過により行われる
。皮膜の透過率と初期薬剤送達速度は所与ポリマー及び薬剤濃度で液体ビヒクル
中の親水性溶媒と親油性溶媒の割合により制御される。時間の経過に伴い、蓄積
物はその液体ビヒクルを失い、ポリマーの分解は徐々に有意薬剤放出メカニズム
となる。従って、液体製剤組成を適正に調節するならば、透過と侵食を同時に制
御した薬剤送達が可能になり、長期間にわたって安定した長期薬剤放出プロフィ
ルが得られる。従って、必ずしも特定理論に結び付ける意図はないが、蓄積物は
従来技術の組成物に付随する固体又は他の物理的形態を必ずしも形成することな
く生分解する。
達量が減り、多量の親水性ビヒクルを使用している既存の液体注射用製剤に一般
に付随する突発薬剤放出が避けられる。親水性溶媒の存在は生体活性化合物の沈
殿を防止しながらポリマー皮膜の形成を助長するので、親油性ビヒクルのみを使
用する場合に得られるよりも著しく高い薬剤送達レベルが可能になる。本発明で
は、親水性溶媒と親油性溶媒の好適比は80:20〜20:80、最も好ましく
は65:35〜35:65である。
ポリマー(例えばPLGAポリマー)濃度、(2)生体活性化合物とポリマーの
相対割合、(3)ポリマー中のコモノマー(例えばラクチド:グリコリド)比、
及び(4)ポリマーの分子量が挙げられる。因子(3)及び(4)は当技術分野
で周知であった(本明細書に引用する文献参照)。しかし、本発明は特に(1)
及び(2)の点で既存技術と著しく異なる。
期薬剤送達期間(3カ月以上)を確保するために、ポリマー(例えばPLGAポ
リマー)含量を20%以下、好ましくは10%未満にする。従って、本発明の製
剤中のポリマー(例えばPLGA)の濃度は、ポリマー(例えばPLGAポリマ
ー)の割合が実質的に高い公知製剤とは非常に対照的である。液体製剤中の生体
活性物質の濃度は1%〜30%とすることができる。生体活性物質に対するポリ
マー(例えばPLGAポリマー)の割合は1:1以下であることが好ましく、こ
の比も一般に処方されている割合よりも実質的に低い。本明細書に記載する範囲
内で、ポリマー濃度を高くすると薬剤送達速度は低下し、ポリマー:生体活性化
合物比を増加すると、同様に薬剤送達速度は低下する。
ビヒクルに溶解することにより製造することができる。本発明の組成物は、非限
定的な例として抗菌剤、酸化防止剤等の非経口製剤で一般に使用されている他の
不活性物質を加えてもよい。
動物(例えばヒト、愛玩動物及び家畜等の哺乳動物)に筋肉内又は皮下注射によ
り投与される。製剤は一般に生体活性化合物1〜30%、好ましくは1〜10%
を含むように製造される。例えば、体重50kgのウシを処置するために好適な
用量は約1mlであるが、製剤は溶液1ml当たりアベルメクチン化合物50〜
100mg即ち5〜10%w/vを含有する。しかし、化合物の活性と被投与動
物により、1%程度の低い生体活性化合物濃度も使用可能である。
限するものではない。
タフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチルチオ)ピラゾールを含有する
長時間作用型注射用製剤の製造 ポリ(DL−ラクチド/グリコリド)75/25(PLGA,0.25g)を
十分量のグリセロールホルマールに溶かし、2.5ml溶液とした。別のフラス
コでポリ(DL−ラクチド/グリコリド)75/25(0.25g)を十分量の
トリアセチンに溶かし、2.5ml溶液とした。2種のPLGA溶液をよく混合
し、活性成分(0.50g)を入れたフラスコに加えた。活性成分が溶けるまで
フラスコの内容物を混合し、得られた溶液を滅菌濾過してバイアルに加え、密閉
した。
少量であるかを例証するために、本実施例の製剤1では親油性溶媒トリアセチン
約16.45重量%、本実施例の製剤2では親油性溶媒トリアセチン約29重量
%、本実施例の製剤3では親油性溶媒トリアセチン約42重量%、本実施例の製
剤4では親油性溶媒トリアセチン約43重量%を使用した。
少量であるかを例証するために、本実施例の製剤2では親油性溶媒トリアセチン
約45重量%を使用した。上記一般説明に記載したように、本発明の製剤では親
油性溶媒を溶媒容量の100%にしてもよいことに留意されたい。
タフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチルチオ)ピラゾールを含む長時
間作用型注射用製剤のイヌにおける対ノミ活性 ビーグル犬3頭に実施例1の製剤10mg/kgを1回皮下投与した。少なく
とも投与前6時間と投与後6時間はイヌを絶食させた。1日目(0日=薬剤投与
日)に動物にノミ約100匹を侵入させた。侵入から約48時間後に動物の毛を
梳かし、ノミを数えて取り出した。12日及び26日目に動物にノミを侵入させ
、侵入から約48時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。侵入/
計数を約1カ毎に繰り返した。
嘔吐が観察された全時点で動物から血液試料を採取した。ノミ数を測定した時点
でも血液試料を採取した。投与後6時間にわたって1時間毎に動物が嘔吐したか
否かを調べた。処置動物では嘔吐を生じることなく、>12カ月間にわたって1
00%に近い効力が立証された。各イヌの血漿中濃度プロフィルを図1に示す。
ィル 健康なウシに実施例2のイベルメクチン製剤1、2及び3を投与し、血漿中イ
ベルメクチン濃度を測定した。各群5頭(一般に体重125〜250kg)に各
製剤1mg/kgを1回皮下注射した。1〜7日(毎日)、10、14日目とそ
の後15週間にわたって毎週各処置動物からヘパリン化血液試料10mlを採取
した。血漿中濃度プロフィル(各群5頭の平均)を図2に示す。
フィル 実施例3のエプリノメクチン製剤2をブタに投与し、血漿中エプリノメクチン
濃度を測定した。(−50日目にTrichuris suisの感染性卵2,
000個を接種し、0日目にOesophagostomum種の感染性幼虫1
5,000匹を経口接種した)ブタ3頭に実施例3の製剤2を用量1.5mg/
kgで皮下注射した。3、7日目とその後毎週各処置動物から血液試料10ml
を採取した。(100%グリセロールホルマール中に薬剤/PLGAを含む代替
製剤と共に)血漿中濃度プロフィルを図3に示す。
記特定態様に限定されず、本発明の精神又は範囲から逸脱せずに多数の変形が可
能であると理解すべきである。
6−ジクロロ−4−硫黄ペンタフルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル
チオ)ピラゾールの血漿中濃度を示す。
の血漿中濃度を示す。
血漿中濃度を示す。
Claims (14)
- 【請求項1】 (a)疎水性生体活性物質1〜30%と、 (b)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと疎水性生体活性物質の重
量比が1:1以下であるポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー1〜20
%と、 (c)親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約80:20〜約5:95である親水
性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む疎水性生体活性物質の制御放出用液体ポリマ
ー組成物。 - 【請求項2】 前記生体活性物質が約1〜10%存在する請求項1に記載の
組成物。 - 【請求項3】 前記ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーが約1〜
10%存在する請求項1に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記親水性溶媒と親油性溶媒の比が約65:35〜約35:
65である請求項1に記載の組成物。 - 【請求項5】 (a)疎水性生体活性物質1〜10%と、 (b)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと疎水性生体活性物質の重
量比が1:1以下であるポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー1〜10
%と、 (c)親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約65:35〜約35:65である親
水性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む請求項1に記載の組成物。 - 【請求項6】 (a)疎水性生体活性物質5〜10%と、 (b)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと疎水性生体活性物質の重
量比が1:1以下であるポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー5〜10
%と、 (c)親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約65:35〜約35:65である親
水性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む請求項1に記載の組成物。 - 【請求項7】 前記生体活性物質がフィプロニル、アベルメクチン、イベル
メクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、ノジュリスポリン酸とその誘導
体、安息香酸エストラジオール、酢酸トレンボロン、プロゲステロン及びノルエ
チステロンから選択される請求項1に記載の組成物。 - 【請求項8】 ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーのラクチド:
グリコリド比が約95:5〜約50:50である請求項1に記載の組成物。 - 【請求項9】 ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーのラクチド:
グリコリド比が約75:25〜約65:35である請求項1に記載の組成物。 - 【請求項10】 前記親水性溶媒がグリセロールホルマール、グリコフラー
ル、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、
ジ(プロピレングリコール)メチルエーテル及びその混合物から選択される請求
項1に記載の組成物。 - 【請求項11】 (a)疎水性生体活性物質5〜10%と、 (b)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーのラクチド:グリコリド比
が約75:25〜約65:35であり、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポ
リマーと疎水性生体活性物質の重量比が1:1以下であるポリ(ラクチド−コ−
グリコリド)コポリマー5〜10%と、 (c)グリセロールホルマールとトリアセチンの容量比が約65:35〜約35
:65であるグリセロールホルマールとトリアセチンの混合物を含む請求項1に
記載の組成物。 - 【請求項12】 ヒトを含む動物における疎水性生体活性物質の制御放出方
法であって、請求項1に記載の液体ポリマー組成物を前記動物に注射することを
特徴とする前記方法。 - 【請求項13】 (1)少なくとも1種の生体活性物質約1〜30%と、 (2)ポリマーと生体活性物質の重量比が1:1以下である少なくとも1種の生
物学的に許容可能なポリマー約1〜20%と、 (3)親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約80:20〜約0:100であるか
、及び/又は親油性溶媒が少なくとも約16.5重量%の量で存在する少なくと
も1種の親油性溶媒又は少なくとも1種の親水性溶媒と少なくとも1種の親油性
溶媒の混合物を含む液体ポリマー組成物。 - 【請求項14】 ヒトを含む動物における疎水性生体活性物質の制御放出方
法であって、請求項13に記載の液体ポリマー組成物を前記動物に注射すること
を特徴とする前記方法。
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