CN102423300A - 乙酰氨基阿维菌素缓释微球及制备方法和缓释微球注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球及制备方法和缓释微球注射液,其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。本乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球为长效恒速释放制剂,药物以零级速率控制释放且无突释。通过控制微球的粒径、PLGA分子量和共聚物配比获得不同释药时间的微球,微球释药至少50天。缓释微球注射液与乙酰氨基阿维菌素现有剂型相比,明显降低用药量和用药成本,提高生物利用度60%以上;与常规注射剂相比,减少了给药次数,有利于畜牧业的集约化养殖。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域,尤其是一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球及其制备方法和缓释微球注射液。
背景技术
乙酰氨基阿维菌素是1996年美国Merck公司开发的一种大环内酯类抗生素,主要作用于寄生虫的神经系统,促进γ-氨基丁酸释放,打开氯离子通道,阻止向肌肉的兴奋传递,最终引起寄生虫麻痹致死,对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。目前市场上应用较多的广谱抗寄生虫药是伊维菌素,奶/血分配系数较高(1.1),应用于泌乳期奶牛,需要废弃35天的牛奶;应用于肉牛需要28天的休药期。而乙酰氨基阿维菌素奶/血分配系数低(0.17),是目前唯一可应用于哺乳期奶牛和肉牛且不需休药期的广谱抗寄生虫药。
国外乙酰氨基阿维菌素商品化制剂是Merial公司生产的0.5%的浇泼剂Eprinex?,用量为每公斤动物体重0.5 mg,国内研制出1%乙酰氨基阿维菌素注射液,使用剂量为0.2mg/kg动物体重。注射剂和浇泼剂均属常规剂型,有效血药浓度持续时间短,需多次给药方可达到较好的防治效果,不利于畜牧业的集约化养殖。因此,开发一种乙酰氨基阿维菌素的长效剂型,保证其在目标组织中达到有效浓度并维持足够长的时间非常必要,目前,国内外尚无乙酰氨基阿维菌素缓控释剂型及其相关的研究报道。作为一种高效、低残留的广谱抗寄生虫药物,开发出一种长效剂型,例如缓释微球,可以提高药物疗效、减少毒副作用,是有效防治寄生虫疾病的重要手段之一。
现有的微球制备方法主要采用的是乳化溶剂挥发法,微球粒度分布范围宽,微球尺寸不匀一,给药后容易出现“突释”、血药浓度不稳定等现象,影响药效的正常发挥。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种以零级释放且无突释的乙酰氨基阿维菌素缓释微球;本发明还提供了该乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法;本发明还提供了一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球注射液。
为解决上述技术问题,本发明采取下述技术方案:其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。
本发明方法的工艺步骤为:(1)乙酰氨基阿维菌素以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料,然后加入有机溶剂,溶解配制成油相;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的末端基团为酯基,乳酸和羟基乙酸质量百分比为90/10到50/50;所述的有机溶剂为沸点不高于150℃且与水不混溶的有机溶剂;
(2)油相通过0.12~0.50 mm内径的锥形喷嘴,匀速注入涡流运动的聚乙烯醇水相分散介质中,形成水包油型乳化液;水包油型乳化液搅拌去除有机溶剂,使微球固化;
(3)将固化的微球离心,收集沉淀物,然后用蒸馏水洗涤、冷冻干燥,得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
本发明方法所述步骤(1)中乙酰氨基阿维菌素重量占乙酰氨基阿维菌素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物总重的1~40%;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的重量体积百分数为0.01~0.3g/ml。所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂。优选的有机溶剂为二氯甲烷。
本发明方法所述步骤(2)中油相注入聚乙烯醇水相分散介质时:涡流运动中的聚乙烯醇水相分散介质的搅拌器类型及尺寸固定,搅拌转速固定,搅拌与锥形喷嘴出口的相对位置固定。这样即可使油相在锥形喷嘴的获得恒定的剪切力。
本发明方法所述步骤(2)中聚乙烯醇水相分散介质的醇解度为87~90%,聚合度为1700~1750,重均分子量为2万到5万,浓度为0.1~7wt%;所述油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:4~1:500。
优选的聚乙烯醇水相分散介质的浓度为1wt%;优选的油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:50。
本发明方法所述步骤(2)中,水包油型乳化液搅拌6~24h去除有机溶剂,使微球固化。
本发明微球缓释注射液由下述重量百分比的原料制成:上述方法制备的乙酰氨基阿维菌素缓释微球1~20%、表面活性剂1~6%、悬浮稳定剂1~4%,余量为植物油。
本发明的目的是基于以下构思实现的:本发明选用可生物降解聚合物PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)作为载体,利用油相“细流注入涡旋分散”法制备乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。将基质材料PLGA和适量的乙酰氨基阿维菌素溶于有机溶剂中,将其匀化后形成油相;将此油相通过0.12~0.50 mm内径的锥形喷嘴在微量注射泵的作用下匀速注入涡旋运动的水相分散介质中,室温下搅拌挥发溶剂,离心,洗涤,冷冻干燥制得乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
上述方法是将乙酰氨基阿维菌素均匀分散在PLGA基质中制成微球,药物通过扩散和溶蚀两种方式被释放出来。制备过程中主要控制以下三个关键步骤:1、油相的加入方式:本发明中油相通过0.12~0.50 mm内径的锥形喷嘴在注射泵的作用下匀速注入涡旋运动的水相分散介质中,可制备出尺寸较均匀的微球;2、涡流运动的水相分散介质:通过固定搅拌器类型及尺寸,固定搅拌转速,固定搅拌器与锥形喷嘴出口的相对位置,使锥形喷嘴射出的油相流体在出口处被剪切力均匀切断,保证微球尺寸均匀。3、PLGA的选择:本发明选择末端基团为酯基的PLGA,通过调配适宜分子量共聚物及乳酸/羟基乙酸共聚物配比,避免微球的聚合物基质在体内的快速降解而导致药物的非恒速释放。
本发明所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球注射液是将微球制成水混悬液或油混悬液后动物皮下注射给药。水混悬液是将微球分散于生理盐水中,同时加入分散剂(如吐温-80、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)等;油混悬液是将微球混悬于植物油中,如芝麻油、玉米油、花生油、大豆油、葵花籽油等。本发明最好选用将乙酰氨基阿维菌素缓释微球混悬于注射用芝麻油中,动物皮下注射给药。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于:本发明制备的乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球为长效恒速释放制剂,药物以零级速率控制释放且无突释。通过控制微球的粒径、PLGA分子量和共聚物配比获得不同释药时间的微球,微球释药时间至少50天。缓释微球注射液与乙酰氨基阿维菌素现有剂型相比,明显降低用药量和用药成本,提高生物利用度60%以上;与常规注射剂相比,减少了给药次数,有利于畜牧业的集约化养殖。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1-1~1-5是实施例1空白血浆、1d、10d、30d和50d的血浆高效液相色谱;图中EPR代表乙酰氨基阿维菌素,AVM代表阿维菌素;
图2是本发明实施例1乙酰氨基阿维菌素/PLGA缓释微球注射液在兔子体内血药浓度-时间曲线图;
图3是本发明实施例2的乙酰氨基阿维菌素/PLGA缓释微球注射液在兔子体内血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1:本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。
1、将250mg乙酰氨基阿维菌素、1g PLGA(50/50 DLG 4E Mw=57000)溶于10ml二氯甲烷中,使其充分溶解形成油相。
2、配制浓度为1wt%的聚乙烯醇(醇解度为88%,聚合度为1725,重均分子量为3万)水溶液0.5L,确保聚乙烯醇完全溶解在水中,制成水相;利用注射泵将油相通过0.12mm内径的锥形喷嘴匀速注入涡旋状PVA水相分散介质中,注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定,形成水包油型乳化液,常温搅拌6个小时使微球固化。
3、固化的微球离心水洗三次,收集微球,冷冻干燥,即得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
4、所得到的乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述重量配比混合成缓释微球注射液:乙酰氨基阿维菌素缓释微球10%、表面活性剂4%、悬浮稳定剂2%和植物油84%。
利用高效液相色谱测所得乙酰氨基阿维菌素缓释微球的载药量为18.6%,包封率为93.0%。将缓释微球注射液在兔子皮下注射给药,给药量(按乙酰氨基阿维菌素缓释微球计)为1.63mg/kg体重(相当于乙酰氨基阿维菌素原药300μg/kg体重),图1-1~1-5、图2所示,利用利用高效液相色谱内标法(内标物为阿维菌素)测定血药浓度,微球无突释,有效血药浓度持续50天。
实施例2:本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。
1、将250mg乙酰氨基阿维菌素、1g PLGA(50/50 DLG 9E Mw=155000)溶于20ml二氯甲烷中,使其充分溶解形成油相。
2、配制浓度为1wt%的聚乙烯醇(PVA)水溶液(醇解度为90%、聚合度为1750、重均分子量为5万)0.7L制成水相;利用注射泵将油相通过0.12mm内径的锥形喷嘴匀速注入涡旋状PVA水相分散介质中,注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定,形成水包油型乳化液,常温搅拌18小时使微球固化。
3、固化的微球离心水洗三次,收集微球,冷冻干燥,得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
4、所得到的乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述重量配比混合成缓释微球注射液:乙酰氨基阿维菌素缓释微球15%、表面活性剂1%、悬浮稳定剂4%和植物油80%。
利用高效液相色谱测得微球的载药量为19.1%,包封率为94.3%。将缓释微球注射液在兔子皮下注射给药,给药量(按乙酰氨基阿维菌素缓释微球计)为1.57mg/kg体重(相当于乙酰氨基阿维菌素原药300μg/kg体重)。图3所示,利用高效液相色谱内标法(内标物为阿维菌素)测定血药浓度,微球无突释,有效血药浓度持续70天以上。
实施例3:本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。
1、将467mg乙酰氨基阿维菌素、1g PLGA(65/35 DLG 5E IV=0.5)溶于15ml二氯甲烷中,使其充分溶解形成油相。
2、配制浓度为3wt%的聚乙烯醇(PVA)水溶液(醇解度为87%、聚合度为1700、重均分子量为2万)1.0L制成水相;利用注射泵将油相通过0.20mm内径的锥形喷嘴匀速注入涡旋状PVA水相分散介质中,注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定,形成水包油型乳化液,常温搅拌12个小时使微球固化。
3、固化的微球离心水洗三次,收集微球,冷冻干燥,得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
4、所得到的乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述重量配比混合成缓释微球注射液:乙酰氨基阿维菌素缓释微球1.0%、表面活性剂3%、悬浮稳定剂1%、和植物油95%。
利用高效液相色谱测得微球的载药量为30.3%,包封率为95.3%。将缓释微球注射液在兔子皮下注射给药,给药量(按乙酰氨基阿维菌素缓释微球计)为0.66mg/kg体重(相当于乙酰氨基阿维菌素原药200μg/kg体重)。利用高效液相色谱内标法(内标物为阿维菌素)测定血药浓度,微球无突释,有效血药浓度持续65天以上。
实施例4:本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。
1、将991.3mg乙酰氨基阿维菌素、2.5g PLGA(90/10 DLG 7E IV=0.7)溶于25ml乙酸乙酯中,使其充分溶解形成油相。
2、配制浓度为0.5wt%的聚乙烯醇(PVA)水溶液(醇解度为89%、聚合度为1700、重均分子量为4万)2L制成水相;利用注射泵将油相通过0.25mm内径的锥形喷嘴匀速注入涡旋状PVA水相分散介质中,注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定,形成水包油型乳化液,常温搅拌24个小时使微球固化。
3、固化的微球离心水洗三次,收集微球,冷冻干燥,得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
4、所得到的乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述重量配比混合成缓释微球注射液:乙酰氨基阿维菌素缓释微球20%、表面活性剂3%、悬浮稳定剂2%和植物油75%。
利用高效液相色谱测得微球的载药量为26.9%,包封率为94.7%。将缓释微球注射液在兔子皮下注射给药,给药量(按乙酰氨基阿维菌素缓释微球计)为1.16mg/kg体重(相当于乙酰氨基阿维菌素原药300μg/kg体重)。利用高效液相色谱内标法(内标物为阿维菌素)测定血药浓度,微球无突释,有效血药浓度持续100天以上。
实施例5:本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。
1、将20.2mg乙酰氨基阿维菌素、2g PLGA(50/50 DLG 5E IV=0.5)溶于200ml氯仿中,使其充分溶解形成油相。
2、配制浓度为0.1wt%的聚乙烯醇(醇解度为88%,聚合度为1730,重均分子量为3.5万)水溶液0.8L,确保聚乙烯醇完全溶解在水中,制成水相;利用注射泵将油相通过0.50mm内径的锥形喷嘴匀速注入涡旋状PVA水相分散介质中,注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定,形成水包油型乳化液,常温搅拌10个小时使微球固化。
3、固化的微球离心水洗三次,收集微球,冷冻干燥,即得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
4、所得到的乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述重量配比混合成缓释微球注射液:乙酰氨基阿维菌素缓释微球5%、表面活性剂6%、悬浮稳定剂3%和植物油86%。
利用高效液相色谱测所得乙酰氨基阿维菌素缓释微球的载药量为0.98%,包封率为98.0%。将缓释微球注射液在兔子皮下注射给药,给药量(按乙酰氨基阿维菌素缓释微球计)为20.4mg/kg体重(相当于乙酰氨基阿维菌素原药200μg/kg体重),利用利用高效液相色谱内标法(内标物为阿维菌素)测定血药浓度,微球无突释,有效血药浓度持续60天。
实施例6:本乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述方法制备。
1、将2g乙酰氨基阿维菌素、3g PLGA(80/20 DLG 4E IV=0.4)溶于10ml二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂中,使其充分溶解形成油相。
2、配制浓度为7wt%的聚乙烯醇(醇解度为88%,聚合度为1720,重均分子量为3万)水溶液5L,确保聚乙烯醇完全溶解在水中,制成水相;利用注射泵将油相通过0.40mm内径的锥形喷嘴匀速注入涡旋状PVA水相分散介质中,注入过程中喷嘴出口处油相细流获得的剪切力恒定,形成水包油型乳化液,常温搅拌20个小时使微球固化。
3、固化的微球离心水洗三次,收集微球,冷冻干燥,即得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
4、所得到的乙酰氨基阿维菌素缓释微球采用下述重量配比混合成缓释微球注射液:乙酰氨基阿维菌素缓释微球12%、表面活性剂5%、悬浮稳定剂2%和植物油81%。
利用高效液相色谱测所得乙酰氨基阿维菌素缓释微球的载药量为36.9%,包封率为92.3%。将缓释微球注射液在兔子皮下注射给药,给药量(按乙酰氨基阿维菌素缓释微球计)为0.81mg/kg体重(相当于乙酰氨基阿维菌素原药300μg/kg体重),利用利用高效液相色谱内标法(内标物为阿维菌素)测定血药浓度,微球无突释,有效血药浓度持续85天。
Claims (10)
1.一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球,其特征在于:其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。
2.权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于,该方法的工艺步骤为:(1)乙酰氨基阿维菌素缓释微球以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料,然后加入有机溶剂,溶解配制成油相;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的末端基团为酯基,乳酸和羟基乙酸质量百分比为90/10到50/50;所述的有机溶剂为沸点不高于150℃且与水不混溶的有机溶剂;
(2)油相通过0.12~0.50 mm内径的锥形喷嘴,匀速注入涡流运动的聚乙烯醇水相分散介质中,形成水包油型乳化液;水包油型乳化液搅拌去除有机溶剂,使微球固化;
(3)将固化的微球离心,收集沉淀物,然后用蒸馏水洗涤、冷冻干燥,得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。
3.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中乙酰氨基阿维菌素重量占乙酰氨基阿维菌素和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物总重的1~40%;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的重量体积百分数为0.01~0.3g/ml。
4.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中油相注入聚乙烯醇水相分散介质时:涡流运动中的聚乙烯醇水相分散介质的搅拌器类型及尺寸固定,搅拌转速固定,搅拌与锥形喷嘴出口的相对位置固定。
7.根据权利要求2所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中聚乙烯醇水相分散介质的醇解度为87~90%,聚合度为1700~1750,重均分子量为2万到5万,浓度为0.1~7wt%;所述油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:4~1:500。
8.根据权利要求7所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于:所述聚乙烯醇水相分散介质的浓度为1wt%;所述油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:50。
9.根据权利要求2-8所述的任意一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中,水包油型乳化液搅拌6~24h去除有机溶剂,使微球固化。
10.一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球注射液,其特征在于,该缓释微球注射液由下述重量百分比的原料制成:权利要求1所述的乙酰氨基阿维菌素缓释微球1~20%、表面活性剂1~6%、悬浮稳定剂1~4%,余量为植物油。
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