CN101590055B - 一种水溶性癸氧喹酯及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种水溶性癸氧喹酯及其制备方法。其是按照重量百分比为癸氧喹酯6～20％、高分子载体60～89％、增溶剂5～20％为原料，将癸氧喹酯和增溶剂加入熔融的高分子载体中混匀或将癸氧喹酯、增溶剂和高分子载体都配制成相应的有机溶液后充分混合之后干燥制得的。本发明采用固体分散技术将癸氧喹酯制备为水溶性的癸氧喹酯固体分散体，提高癸氧喹酯的溶出度，增加其溶解性，不仅可以提高其生物利用度，而且便于临床应用，提高了其临床利用价值。

Description

一种水溶性癸氧喹酯及其制备方法

(一)技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种水溶性癸氧喹酯及其制备方法。

(二)背景技术

球虫病是寄生于家畜、家禽、爬虫类、两栖类、鱼类和某些昆虫的一种寄生病，全球性分布，传播速度快，主要造成宿主免疫力低下，生长减缓甚至死亡，对养殖业的发展造成了巨大的危害。其中，尤以对养禽业的危害最大，如鸡球虫病多发于3月龄以内的仔鸡，发病率高达50～70％，病死率为20％～30％，严重者可达80％，每年对养禽业造成的经济损失超过30亿美元。

目前防治球虫病的方法主要是应用抗球虫药物，饲料中加入抗球虫药，通过拌料或饮水来防治球虫病；另外，球虫疫苗也在球虫病的防治中具有一定的作用，但疫苗防治的成本较高，且球虫抗原性复杂，经常出现免疫失败。使用药物防治球虫病可收到较好的防治效果，但使用方法繁琐，需要采用轮换、联合、穿梭等方法用药，经常因药物的不合理使用，使得球虫的耐药性越来越强，现有药物的有效性越来越差；同时，考虑到抗球虫药物的残留问题，越来越多的抗球虫药物已被列为违禁药物，如氯羟吡啶(克球粉)、尼卡巴嗪(球虫净)、磺胺五甲氧嘧啶(球虫宁)、氨丙啉(安保乐)、磺胺喹恶啉等，且被列为禁药的种类已越来越多。“球虫的耐药性”和“药物残留”使防治球虫病可选择的有效药物越来越少，球虫病的防治愈加困难。因此，研发高效、低残留的抗球虫药物对养殖业的发展具有非常重要的意义。

癸氧喹酯(Decoquinate，Deccox)，又名敌球素，是一种喹啉类化学抗球虫药，临床上主要用于防治对禽类危害最大的柔嫩、巨型、堆型、毒害、布氏、变位等6种艾美耳球虫引起的家禽球虫病。癸氧喹酯具有轮换用药、杀灭球虫，促进生长，改善着色等多种作用。目前，它已经被日本、欧盟、美国、中国政府批准使用，由于其在中国首次使用，球虫对其不具有耐药性，用量小，不易造成药物残留，是一种非常具有开发和利用价值的抗球虫药。但因其难溶于水，给临床应用带来了诸多不便，不利于吸收的同时也降低了药物的生物利用度。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种水溶性癸氧喹酯及其制备方法，以克服目前癸氧喹酯不易溶于水，不利于吸收和生物利用度低的问题。

本发明采用的技术方案如下：

一种水溶性癸氧喹酯，其是按照重量百分比为癸氧喹酯6～20％、高分子载体60～89％、增溶剂5～20％为原料，将癸氧喹酯和增溶剂加入熔融的高分子载体中混匀或将癸氧喹酯、增溶剂和高分子载体都配制成相应的有机溶液后充分混合之后干燥制得的。

所述原料的重量百分比为癸氧喹酯7～16％、高分子载体70～80％、增溶剂7～15％。

高分子载体为下列之一或任意两种以上任意比例的混合物：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆401、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮钾盐。其他水溶性高分子载体也是可以的。

增溶剂为非离子表面活性剂或阴离子表面活性剂。

所述的增溶剂为聚山梨酯-80、司盘-80、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。

干燥于真空条件下进行。

若所述的高分子载体为下列之一或任意两种以上任意比例的混合物时：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000；可通过将高分子载体熔融后将癸氧喹酯和增溶剂加入充分混合再干燥制备所述的水溶性癸氧喹酯。

若所述的高分子载体为下列之一或任意两种以上任意比例的混合物时：泊洛沙姆188、泊洛沙姆401、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮钾盐；将癸氧喹酯、增溶剂和高分子载体都配制成相应的有机溶液后充分混合之后干燥制备水溶性癸氧喹酯。

所述的有机溶液是指将癸氧喹酯、增溶剂或高分子载体溶解于相应的有机溶剂且各溶液之间能够充分混匀得到均匀分散体系的溶液，本领域技术人员可自行进行选择。

本发明以癸氧喹酯为主药，选择恰当高分子载体，通过加入适当增溶剂，采用固体分散技术得到水溶性的癸氧喹酯固体分散体。通过固体分散技术，可将难溶性药物以分子、胶体、无定形或微晶化状态高度分散在另一种固体载体中。本发明通过此技术提高了药物分散度、减小药物粒度，使比表面积增加，从而加快药物的溶出速度。本发明通过加入增溶剂，进一步增加药物溶解度，提高药物的吸收和生物利用度。

本发明相对于现有技术，有以下优点：

本发明采用固体分散技术将癸氧喹酯制备为水溶性的癸氧喹酯固体分散体，提高癸氧喹酯的溶出度，增加其溶解性，不仅可以提高其生物利用度，而且便于临床应用，提高了其临床利用价值。

(四)附图说明

图1为癸氧喹酯及其固体分散体的溶出曲线。图中：Deccox为癸氧喹酯原料药的溶出曲线；A为实施例1固体分散体的溶出曲线；B为实施例2固体分散体的溶出曲线；C为实施例3固体分散体的溶出曲线；D为实施例4固体分散体的溶出曲线；E为实施例5固体分散体的溶出曲线。

(五)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

取癸氧喹酯1份、聚乙二醇2000 5份、十二烷基硫酸钠1份。将聚乙二醇2000加热熔融，加入癸氧喹酯和十二烷基硫酸钠，搅拌分散均匀，真空干燥即得水溶性癸氧喹酯固体分散体。

以上份数为重量份。

实施例2

取癸氧喹酯1份、聚乙二醇4000 10份、聚山梨酯-80 2份。将聚乙二醇4000加热熔融，加入癸氧喹酯和聚山梨酯-80，搅拌分散均匀，真空干燥即得水溶性癸氧喹酯固体分散体。

以上份数为重量份。

实施例3

取癸氧喹酯1份、聚乙二醇6000 8份、十二烷基磺酸钠1份。将聚乙二醇6000加热熔融，加入癸氧喹酯和十二烷基磺酸钠，搅拌分散均匀，真空干燥即得水溶性癸氧喹酯固体分散体。

以上份数为重量份。

实施例4

取癸氧喹酯1份、聚乙烯吡咯烷酮钾盐6份、聚山梨酯-80 1.5份。将聚乙烯吡咯烷酮钾盐和聚山梨酯-80用乙醇溶解，将癸氧喹酯用异丙醇溶解，两者混合，真空干燥即得水溶性癸氧喹酯固体分散体。

以上份数为重量份。

实施例5

取癸氧喹酯1份、泊洛沙姆407 5份、十二烷基硫酸钠0.5份。将泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠溶于适量乙醇，将癸氧喹酯用异丙醇溶解，两者混合，真空干燥即得水溶性癸氧喹酯固体分散体。

溶出试验

将癸氧喹酯原料药及实施例1～5中制得的固体分散体的溶出曲线进行比较。按照2005版中国兽药典附录97页中溶出度测定法(转篮法)进行。精密称定癸氧喹酯及其固体分散体适量(相当于癸氧喹酯10mg)，置转篮中(转篮底垫微孔滤膜)，释放递质为10％0.1mol/L HCl-乙醇，体积为900ml，温度为(37±0.5)℃，转速为100r/min。分别在5min、10min、20min、30min、60min时抽取溶出液5ml，并补加5ml空白递质，经0.45μm微孔滤膜滤过的续滤液在265nm处测定吸光度，以溶出递质为空白。计算药物溶出百分数。

附图1描绘了溶出试验的结果。由图1可以看出，固体分散体大大增加了癸氧喹酯的体外溶出度，各种组分的固体分散体在60min内溶出度均在80％以上。

溶解度试验

将癸氧喹酯原料药及实施例1～5中制得的固体分散体在水中的溶解度进行比较。分别取癸氧喹酯原料药、癸氧喹酯固体分散体溶于50ml蒸馏水中，室温下磁力搅拌24h后用4.5μm的微孔过滤器过滤。续滤液用无水乙醇和10％0.1mol/L盐酸稀释至适宜浓度，于紫外分光光度计上265nm处测定其吸光度。

表1描述了溶解度测定结果。由表1可以看出，癸氧喹酯原料药在水中的溶解度为难溶，亲水性较差；将其制备为固体分散体后，水中溶解度得到了显著的提高，增加了生物利用度，可以作为水溶性癸氧喹酯进行临床应用。

表1癸氧喹酯及其固体分散体在水中的溶解度

Claims (4)

1.水溶性癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，按照重量百分比为癸氧喹酯6～20％、高分子载体60～89％、增溶剂5～20％取各原料，将癸氧喹酯和增溶剂加入熔融的高分子载体中混匀或将癸氧喹酯、增溶剂和高分子载体都配制成相应的有机溶液后充分混合，然后干燥即得所述水溶性癸氧喹酯；所述的高分子载体为下列之一或任意两种以上任意比例的混合物：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆401、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮钾盐；增溶剂为非离子表面活性剂或阴离子表面活性剂。

2.如权利要求1所述的水溶性癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，所述原料的重量百分比为癸氧喹酯7～16％、高分子载体70～80％、增溶剂7～15％。

3.如权利要求1或2所述的水溶性癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，所述的增溶剂为聚山梨酯-80、司盘-80、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。

4.如权利要求1或2所述的水溶性癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，干燥于真空条件下进行。

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