CN101129371A - 一种新型抗球虫药物制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型抗球虫药物制剂癸氧喹酯溶液及其制备工艺。该溶液的组成为：癸氧喹酯0.5～10％、助溶剂80～99％、镁化合物1～10％以及表面活性剂1～20％和pH调节剂组成。制备工艺为：将助溶剂、镁化合物混和，加热至60～90℃，加入癸氧喹酯，搅拌20～60分钟，使之溶解为黄色澄明溶液；再加入表面活性剂，搅拌5分钟，待溶液冷却至室温后，调pH值为5～8，过滤，分装即得。该溶液稳定性高，室温下存放1年，或在加速试验(40℃)存放6个月，颜色和性状不变，含量没有明显下降。癸氧喹酯在中国养殖业使用较少，对球虫具有高度敏感性，本发明将其制作为溶液后，效果更好，使用更方便，具有很好的推广和应用价值。

Description

一种新型抗球虫药物制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种畜禽用溶液制剂及其制备工艺，特别涉及一种禽用抗球虫药物溶液制剂及其制备工艺。

背景技术

鸡的球虫病主要是由艾美耳属的肠道原生寄生虫引起的。鸡球虫病有如下特点：一是普遍存在，广泛发生。几乎所有养鸡的地方都发生球虫病，特别是在发展规模化、集约化养禽业的今天，球虫病对家禽的影响已经相当突出。若不能有效控制球虫病，鸡的发病率可达50％～70％，死亡率达20％～30％，严重时达80％，而且容易诱发其他疾病。球虫病已经成为阻碍集约化养鸡生产发展的全球性疾病。二是危害性大，球虫对鸡群造成的危害可概括为三方面：1、导致鸡只的大批发病和死亡；2、阻碍鸡只生长发育，体重减轻可达30％～70％；3、降低饲料报酬。人们对第一方面危害的认识相当充分，但对后两方面危害的了解不多或者说重视不够。其实，后两者对养鸡生产造成的危害也颇为严重，有时甚至不亚于前者。

长期以来，鸡的球虫病还是以药物防治为主要方式。抗球虫药对于减轻鸡球虫病的危害、确保养鸡业的发展起到了极大的作用，但前人的研究证实，球虫几乎对所有使用过的抗球虫药物都有耐药虫株出现。球虫耐药性的产生，导致抗球虫药使用年限缩短，防治失败或效果不佳，造成很大的经济损失。耐药性已成为鸡球虫病防治对策中最严重的问题。比如，市场上常用的地克珠利、马杜霉素、莫能霉素、盐霉素、氨丙啉、磺胺氯吡嗪钠等球虫药的耐药性已相当普通。因此，寻求一种敏感药物，同时采取综合防治措施以减缓耐药虫株的发生就成为人们的选择。

癸氧喹酯，化学名为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯。本品为喹啉类抗球虫药物，对多种艾美尔属球虫有效。用于预防由各种球虫(变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)引起的鸡球虫病。

由于其在我国极少使用，尚无抗药性，是理想的轮换用药。中国农业大学动物医学院索勋等研究人员用雅莱大药厂的癸氧喹酯6％预混剂40mg/kg、30mg/kg、20mg/kg饲料混饲经柔嫩艾美耳球虫蒙顿株人工接种的AA肉仔鸡，并与马杜霉素进行比较观察，结果表明，癸氧喹酯抗球虫指数大于180，属于高效药物。在各剂量癸氧喹酯组鸡的粪便和盲肠中均没有检查到球虫卵囊，说明没有耐癸氧喹酯的突变虫株。

癸氧喹酯具有优异的抗球虫效果和促生长表现，而且在球虫生活史的早期开始发挥作用，能有效保护肠道免受球虫的侵害，且持续作用时间长，对危害最大的6种禽球虫都有良好的效果。癸氧喹酯毒性低，耐受性好，使用推荐量的80倍仍安全。代谢快，停药3天后，各组织中残留药物浓度低于1×10^-6ppm，是全球唯一被日本、欧盟、美国、中国政府批准使用的化学型抗球虫药。

因此癸氧喹酯是一种有广泛应用前景的新型抗球虫药物，但目前仅有预混剂一种制剂。而癸氧喹酯预混剂与溶液剂相比有以下一些不足：

1、由癸氧喹酯的药物特性决定，其颗粒愈细，抗球作用愈强，要制成直径为1.8微米左右的微粒才能发挥有效作用。而这样的要求对预混剂来说，在制剂工艺上的要求较高，在我国大多数生产厂家都不能达到。而溶液剂使药物粒径远远小于1.8微米，抗球作用比预混剂有所增强，同时在制备工艺上简单易行。

2、在鸡发病后，大多情况下采食量会下降，而饮水量影响不大。如果使用预混剂，由于食料量少而使药物浓度不能达到有效量，耽误及时控制病情。癸氧喹酯溶液采用饮水给药，因此不影响摄入药量。

3、对大多数中、小养殖场来说，没有药物预混能力，不能使药物预混剂均匀地拌入全价料中，导致局部药物浓度过高或过低，从而带来不良的后果。癸氧喹酯溶液则很容易配制均匀。

通过以上几点比较，可以看出癸氧喹酯溶液在使用效果和使用方便性上有不少优势，而且饮水剂也比较受养殖场户的欢迎。正是出于这些方面的考虑，进行了癸氧喹酯溶液的研制。

癸氧喹酯不溶于水，也不溶于绝大多数有机溶剂，因此如何解决其溶解性问题成为一个难题。

发明内容

本发明的主要目的是为了补充目前中国市场上缺乏球虫敏感药物的不足，同时也为了克服癸氧喹酯预混剂在使用效果和使用方便性上的劣势，为球虫泛滥的养殖市场提供一种敏感、优质高效、低毒、使用方便的药物制剂。

为实现上述目的，本发明经过多项试验，采用了如下实施方式：

一种新型的抗球虫药物制剂癸氧喹酯溶液，其特征是由以下组分混合配制而成：癸氧喹酯0.5～10％(W/V)、助溶剂80～99％(V/V)、镁化合物1～10％(W/V)以及表面活性剂1～20％(V/V)和pH调节剂组成。所述的助溶剂为：丙二醇、聚乙二醇400、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、α-吡咯烷酮中的至少一种，每一种可任意与乙醇或无水乙醇互溶作为复合溶剂。乙醇或无水乙醇的用量为5～60％(V/V)，最好20～50％(V/V)。镁化合物为氯化镁，其用量为1～10％(W/V)。表面活性剂可以是非离子型表面活性剂，如：聚山梨醇酯类或乳化剂OP，其用量为1～20％(V/V)，最好为3～10％(V/V)。pH值调节剂为三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、氢氧化钠乙醇溶液等碱性物质，其所述的溶液的pH值为5.0～8.0。

一种新型抗球虫药物制剂癸氧喹酯溶液的制备方法，其特征是按以下步骤进行：将助溶剂和镁化合物混和，加热至60～90℃，加入癸氧喹酯，搅拌20～60分钟，使之溶解为黄色澄明溶液；再加入表面活性剂，搅拌5分钟，待溶液冷却至室温后，调pH值为5.0～8.0，过滤，分装即得。

本发明进行了癸氧喹酯溶液制剂稳定性验证，在室温下存放1年，或在加速试验条件下(40℃)存放6个月，其颜色和性状不变，含量没有明显下降。

本发明的有益效果是：

经过大量的试验，特别是助溶剂和镁化合物的选用，克服了癸氧喹酯溶液在较高浓度时出现析出沉淀的问题，解决了癸氧喹酯难溶和溶解后不稳定的问题。同时，在制备工艺上，采用加热搅拌的工艺方法，有效地提高了药物的溶解能力。

采用复合有机溶剂、助溶剂、表面活性剂以及pH调节剂，将极难溶的癸氧喹酯制成溶液剂型，同时可以保证该溶液在使用时可以很好地分散于饮水中保持稳定。由于制成溶液剂，可以克服预混剂拌料不均的不足，同时提高了药物的生物利用度和使用效果，大大提高了难溶性药物使用的方便性。为养殖市场提供了一种敏感、高效、低毒、稳定、使用方便的抗球虫药物。

具体实施方式

结合一些较佳实施例，对本发明的具体实施方式进行详述，并且不将本发明的范围限制于特定的细节。

实施例1

	100ml
		癸氧喹酯	1.02g
乙醇	60ml
		N-甲基吡咯烷酮	34ml
氯化镁	2g
		吐温80	5ml
三乙醇胺	适量，调pH为6.0

制备方法和步骤：将乙醇和N-甲基吡咯烷酮混合，加入氯化镁，加热至70℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯1.02g，于70℃温度下，搅拌20分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入吐温80，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用三乙醇胺调pH值为6.0，然后过滤，分装即得。溶液中含有1％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

实施例2

	100ml
		癸氧喹酯	2.04g
乙醇	40ml
		N-甲基吡咯烷酮	53ml
氯化镁	3g
		吐温80	5ml
三乙醇胺	适量，调pH为6.0

制备方法和步骤：将乙醇和N-甲基吡咯烷酮混合，加入氯化镁，加热至80℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯2.04g，于80℃温度下，搅拌40分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入吐温80，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用三乙醇胺调pH值为6.0，然后过滤，分装即得。溶液中含有2％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

实施例3

	100ml
		癸氧喹酯	2.04g
乙醇	45ml
		α-吡咯烷酮	42ml
氯化镁	4g
		吐温60	10ml
乙醇胺	适量，调pH为6.0

制备方法和步骤：将乙醇和-α-吡咯烷酮混合，加入氯化镁，加热至80℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯2.04g，于80℃温度下，搅拌40分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入吐温60，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用乙醇胺调pH值为6.0，然后过滤，分装即得。溶液中含有2％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

实施例4

	100ml
		癸氧喹酯	3.06g
乙醇	30ml
		N-甲基吡咯烷酮	30ml
二甲基甲酰胺	30ml
		氯化镁	5g
乳化剂OP	5ml
		三乙醇胺	适量，调pH为7.0

制备方法和步骤：将乙醇、N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺混合，加入氯化镁，加热至80℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯3.06g，于80℃温度下，搅拌50分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入乳化剂OP，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用三乙醇胺调pH值为7.0，然后过滤，分装即得。溶液中含有3％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

实施例5

	100ml
		癸氧喹酯	3.06g
乙醇	40ml
		丙二醇	20ml
二甲基乙酰胺	30ml
		氯化镁	5g
吐温80	5ml
		三乙醇胺	适量，调pH为7.0

制备方法和步骤：将乙醇、丙二醇和二甲基乙酰混合，加入氯化镁，加热至80℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯3.06g，于80℃温度下，搅拌50分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入吐温80，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用三乙醇胺调pH值为7.0，然后过滤，分装即得。溶液中含有3％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

实施例6

	100ml
		癸氧喹酯	4.08g
无水乙醇	20ml
		N-甲基吡咯烷酮	40ml
聚乙二醇400	28ml
		氯化镁	6g
吐温80	5ml
		三乙醇胺	适量，调pH为7.2

制备方法和步骤：将无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇400混合，加入氯化镁，加热至90℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯4.08g，于90℃温度下，搅拌60分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入吐温80，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用三乙醇胺调pH值为7.2，然后过滤，分装即得。溶液中含有4％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

实施例7

	100ml
		癸氧喹酯	5.10g
无水乙醇	20ml
		N-甲基吡咯烷酮	40ml
聚乙二醇400	26ml
		氯化镁	8g
吐温80	5ml
		三乙醇胺	适量，调pH为7.4

制备方法和步骤：将无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇400混合，加入氯化镁，加热至90℃，使氯化镁溶解，再加入癸氧喹酯5.10g，于90℃温度下，搅拌60分钟，溶解为黄色澄明溶液；再加入吐温80，搅拌5分钟；待溶液冷却至室温后，用三乙醇胺调pH值为7.4，然后过滤，分装即得。溶液中含有5％(W/V)的癸氧喹酯，基于所用的癸氧喹酯原料的含量为98.0％。

稳定性试验

稳定性试验设计方案

样品名称	癸氧喹酯溶液	试验单位	青岛康地恩实业有限公司
				试验设计
试验名称	试验条件	试验周期	检测项目
				加速试验	40±2℃，	6个月	色泽、澄明度、pH、降解产物、含量
长期稳定性试验	25±2℃，	3年	色泽、澄明度、pH、降解产物、含量

试验材料

药品和试剂	癸氧喹酯溶液来源：青岛康地恩实业有限公司；包装：玻璃瓶；规格：100ml：3g；批号：060620、060621、060622
		癸氧喹酯标准品来源：美国参考标准委员会；批号：1165408；含量：99.9％
	试剂甲醇(色谱纯)、乙腈(色谱纯)、二氯甲烷(分析纯)、冰醋酸(分析纯)、三乙胺(分析纯)、超纯水。
		仪器和器皿	分析天平(感量0.01mg)、pH计、药品稳定性试验箱、药品澄明度检查仪、1100型安捷伦高效液相色谱仪、超声仪、容量瓶、移液管

试验方法

考察项目	检测方法
		色泽	标准比色法
澄明度	利用药品澄明度检查仪肉眼观察
		pH值	利用pH计，取供试品直接测定
降解产物	高效液相色谱法，主要考察有关物质
		含量	高效液相色谱法

试验步骤

加速试验步骤：将癸氧喹酯溶液置于40±2℃的药品稳定性试验箱内，放置6个月，于0、1、2、3、6个月末取样，考察在各时间段被考察项目指标变化情况。

长期稳定性试验步骤：将癸氧喹酯溶液置于25±2℃的环境中，放置3年，于0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，考察在各时间段被考察项目指标变化情况。

考察结果

温度40±2℃条件下，3％癸氧喹酯溶液加速试验考察结果

保存时间	样品批号	色泽	澄清度	pH值	有关物质总量(％)	相当于标示量的百分含量(％)	含量占初始值百分比(％)
								标准规定		黄色	澄清	5.0～8.0	不得过5.0％	90.0％～110.0％	≥95.0％
0月	060620	黄色	澄清	7.0	1.1	98.0	100.0
								060621	黄色	澄清	7.0	1.2	97.8	100.0
	060622	黄色	澄清	7.0	0.9	98.3	100.0
								1月	060620	黄色	澄清	7.0	1.5	97.6	99.6
060621	黄色	澄清	6.9	1.5	97.5	99.7
							060622		黄色	澄清	7.0	1.5	97.7	99.4
2月	060620	黄色	澄清	6.9	1.5	97.6									99.6
							060621	黄色	澄清	6.9	1.6	97.4	99.6
	060622	黄色	澄清	6.9	1.6	97.6								99.3
							3月	060620	黄色	澄清	6.9	1.6	97.5		99.5
060621	黄色	澄清	6.8	1.7	97.4	99.6
								060622	黄色	澄清	6.9	1.6	97.6	99.3
6月	060620	黄色	澄清	6.9	1.8	97.3									99.3
							060621	黄色	澄清	6.8	1.8	97.3	99.5
	060622	黄色	澄清	6.9	1.9	97.4								99.1

温度25±2℃条件下，3％癸氧喹酯溶液长期试验考察结果(1年期)

保存时间	样品批号	色泽	澄清度	pH值	有关物质总量(％)	相当于标示量的百分含量(％)	含量占初始值百分比(％)
								标准规定		黄色	澄清	5.0～8.0	不得过5.0％	90.0％～110.0％	≥95.0％
0月	060620	黄色	澄清	7.0	1.1	98.0	100.0
								060621	黄色	澄清	7.0	1.2	97.8	100.0
	060622	黄色	澄清	7.0	0.9	98.3	100.0
								3月	060620	黄色	澄清	7.0	1.4	97.6	99.6
060621	黄色	澄清	7.0	1.5	97.6	99.8
							060622		黄色	澄清	7.0	1.5	97.7	99.4
6月	060620	黄色	澄清	6.9	1.5	97.5									99.5
							060621	黄色	澄清	6.9	1.5	97.4	99.6
	060622	黄色	澄清	6.9	1.7	97.6								99.3
							9月	060620	黄色	澄清	6.9	1.7	97.5		99.5
060621	黄色	澄清	6.8	1.7	97.3	99.5
								060622	黄色	澄清	6.9	1.8	97.5	99.2
12月	060620	黄色	澄清	6.9	1.9	97.4									99.4
							060621	黄色	澄清	6.8	1.8	97.2	99.4
	060622	黄色	澄清	6.9	1.9	97.3								99.0

稳定性试验结果表明，在加速试验(温度40±2℃)6个月和长期稳定性试验(温度25±2℃)1年后，3％的三批癸氧喹酯溶液的颜色和性状未变，pH值略有下降，降解产物(有关物质)略有增加，含量略有下降，含量下降比例均≤1.0％。稳定性试验表明，该例癸氧喹酯溶液是稳定的。

本发明作为一种新型的抗球虫药物溶液制剂，为了证明其组成和制备工艺的稳定性，选取了一例实施例进行了上述的加速试验和长期稳定性试验，试验结果表明了本发明的可行性。

上述实施例，包括癸氧喹酯溶液的组成、制备工艺和稳定性试验，对本发明进行了详细描述，这些描述是说明性的而非限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种新型的抗球虫药物制剂癸氧喹酯溶液，其特征是由以下组分混合配制而成：癸氧喹酯0.5～10％(W/V)、助溶剂80～99％(V/V)、镁化合物1～10％(W/V)以及表面活性剂1～20％(V/V)和pH调节剂组成。

2.根据权利要求1，所述的助溶剂为：丙二醇、聚乙二醇400、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、α-吡咯烷酮中的至少一种，每一种可任意与乙醇或无水乙醇互溶作为复合溶剂。

3.根据权利要求1或2，乙醇或无水乙醇的用量为5～60％(V/V)，最好20～50％(V/V)。

4.根据权利要求1，镁化合物为氯化镁，其用量为1～10％(W/V)。

5.根据权利要求1，表面活性剂可以是非离子型表面活性剂，如：聚山梨醇酯类或乳化剂OP，其用量为1～20％(V/V)，最好为3～10％(V/V)。

6.根据权利要求1，pH值调节剂为三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、氢氧化钠乙醇溶液等碱性物质，其所述的溶液的pH值为5.0～8.0。

7.根据权利要求1～6，一种新型抗球虫药物制剂癸氧喹酯溶液的制备方法，其特征是按以下步骤进行：将助溶剂和镁化合物混和，加热至60～90℃，加入癸氧喹酯，搅拌20～60分钟，使之溶解为黄色澄明溶液；再加入表面活性剂，搅拌5分钟，待溶液冷却至室温后，调pH值为5.0～8.0，过滤，分装即得。