CN110585134B - 一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用，所述癸氧喹酯脂质体的制备原料以重量份数计包括：癸氧喹酯1份和卵磷脂2‑20份。该脂质体的稳定性良好，在动物体内、体外均显示出良好的抗疟疾效果，可用于快速缓解疟疾尤其是恶性疟的病症，安全性高。制备方法简单可行，具备大规模生产的潜力。

Description

一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用，尤其涉及一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
疟疾是经由按蚊叮咬而输入疟原虫感染所引起的疾病。感染人的疟原虫有间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(P.falciparum)、三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)等，还有一种是人和猴均可感染的诺氏疟原虫，最常见的疟原虫感染是恶性疟和间日疟。疟疾临床表现多为高烧、头痛，多汗等；重症者可有虚弱、呕吐等。恶性疟疾一般发病迅猛，病情严重，可导致重症疟疾，脑型疟疾，以及贫血和多器官功能障碍等，死亡率也是最高的。
恶性疟疾需要及时治疗，否则有生命危险。由于20世纪五六十年代广泛出现恶性疟对氯喹和磺胺类耐药的问题以及后来又出现了对青蒿素的耐药性的问题，世界卫生组织明确要求青蒿素类药物作为第一线治疗的药物，不能单独使用，而必须与其它抗疟药联合使用，以应对和防止青蒿素耐药性。尽管如此，近年还是出现了青蒿素耐药性现象，有些区域甚至出现对联合疗法搭配药物的耐药性有所增加的现象。因此，药业界亟需开发新型、高效、无耐药性的抗疟药。
癸氧喹酯(CAS号18507-89-6)是一种喹诺酮类抗球虫剂，又称敌球素，化学名称为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，分子量417.55g/mol，不溶于水，微溶于乙醇。癸氧喹酯通过抑制疟原虫线粒体的细胞色素bc1复合物而起到良好的抑制和杀灭疟原虫的作用，是极具潜力的预防和治疗疟疾的候选药物；癸氧喹酯不仅对肝期疟原虫有良好的抗疟疾效果，而且通过纳米制剂的给药途径，有很强的血期疟原虫的治疗效果，甚至能杀灭血液中的配子体，在有效治疗疟疾传染病的同时，还可阻止疟疾的传播(Nam T-G,et.al,A Chemical Genomic Analysis of Decoquinate,a Plasmodium falciparum Cytochromeb Inhibitor,ACS Chem.Biol.2011,6,1214–1222)(Da Cruz FP,et.al,Drug ScreenTargeted at Plasmodium Liver Stages Identifies a Potent MultistageAntimalarial Drug,J.Infect.Dis.2012,205,1278)。而且癸氧喹酯作为兽药使用已经有30多年的历史(Taylor M,et.al,The history of decoquinate in the control ofcoccidial infections in ruminants,J.Vet.Pharmacol.Therap.2012,35,417)，证明安全性方面是有保障的。但是癸氧喹酯的水溶性差、生物利用度低，若这些问题不解决，就会限制其作为新一代人用抗疟药的应用。
本专利发明人所在研究机构利用固体分散技术制备了癸氧喹酯口服制剂，药效实验结果表明，癸氧喹酯固体分散体制成的口服制剂对肝期的疟原虫具有良好的抑制作用(王洪星等，癸氧喹酯固体分散体、其制备方法和用途。PCT/CN2015/096689)，而对进入红内期的疟原虫抑制效果欠佳。进入红内期阶段的疟原虫使得患者表现出寒战、高热、贫血等急性疟疾的临床症状，若不及时治疗，会发展为脑型疟和超高热型疟疾等凶险型疟疾，甚至威胁患者生命。
因此，开发一种能够在提高癸氧喹酯水溶性和生物利用度的同时保留其抗血液期疟原虫的高效速效特性的制剂是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用，尤其提供一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用。该癸氧喹酯脂质体在提高癸氧喹酯水溶性和生物利用度的同时保留其抗疟疾的高效性，在抑制红内期阶段的疟原虫以挽救危急病人生命方面具有良好的应用前景。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种癸氧喹酯脂质体，所述癸氧喹酯脂质体的制备原料以重量份数计包括：癸氧喹酯1份和卵磷脂2-20份。
本发明所涉及的癸氧喹酯脂质体粒径为100-200nm，包封率高，稳定性良好，在动物体内、体外均显示出良好的抗疟疾效果，可用于快速缓解疟疾尤其是恶性疟的病症，且安全性高，不会引起小鼠的毒副作用，不会引起溶血反应，符合注射制剂的要求。
所述癸氧喹酯的重量份数为1份时，卵磷脂的重量份数可以为2份、4份、5份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等。
优选地，所述癸氧喹酯脂质体的制备原料以重量份数计还包括：稳定剂0.01-5份和/或表面活性剂0.01-50份。
本发明所添加的稳定剂和/或表面活性剂与主药需要与主药具有特定重量份数的配比关系，才能使脂质体的药效和稳定性达到最佳的效果。
所述癸氧喹酯的重量份数为1份时，稳定剂的重量份数可以为0.01份、0.05份、0.1份、0.2份、0.5份、0.8份、1份、2份、3份、4份或5份等。
所述癸氧喹酯的重量份数为1份时，表面活性剂的重量份数可以为0.01份、0.05份、0.1份、0.2份、0.5份、0.8份、1份、2份、3份、4份、5份、8份、10份、12份、15份、20份、25份、30份、40份或50份等。
优选地，所述癸氧喹酯脂质体的制备原料以重量份数计包括：癸氧喹酯1份、卵磷脂2-4份、稳定剂0.01-0.5份和表面活性剂0.5-12份。
优选地，所述卵磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的组合、蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂的组合、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂的组合等，其他任意的组合方式便不在此一一赘述。
优选地，所述稳定剂包括胆固醇和/或聚乙二醇400。
优选地，所述表面活性剂包括泊洛沙姆188和/或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
本发明通过选择上述特定类型的稳定剂和/或表面活性剂与主药进行配合，使脂质体类脂膜具有高度的变形能力，促进药物的跨膜转运，提高药效活性；同时，加入上述特定类型的稳定剂和表面活性剂也提高了产品的稳定性，便于临床推广应用。
上述稳定剂和表面活性剂均是经CFDA和FDA批准可用于临床注射的辅料。
第二方面，本发明提供一种如上所述的癸氧喹酯脂质体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将癸氧喹酯、卵磷脂与无水乙醇混合，沸水浴加热，得到有机相；
(2)以水为水相，将步骤(1)得到的有机相注入水相中，得到所述癸氧喹酯脂质体。
本发明采用乙醇注入法将水溶性极差的癸氧喹酯包载于脂质体中，增强了癸氧喹酯的溶解度；过程中仅使用少量无水乙醇，避免了溶剂毒性问题。该制备方法简单可行，具备大规模生产的潜力。
优选地，当脂质体的制备原料中含有泊洛沙姆188或胆固醇时，将其与所述癸氧喹酯、卵磷脂一同加入有机相中；当脂质体的制备原料中含聚乙二醇400或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯时，将其加入水相中。
优选地，步骤(1)所述加热的时间为1-30min，例如1min、5min、10min、12min、15min、18min、20min、25min或30min等。
优选地，步骤(1)所述癸氧喹酯与无水乙醇的质量体积比为0.1-10mg/mL，例如0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、8mg/mL或10mg/mL等。
优选地，步骤(2)所述有机相注入水相时搅拌水相，所述搅拌速度为200-2000rpm，例如200rpm、300rpm、400rpm、500rpm、800rpm、1000rpm、1200rpm、1400rpm、1800rpm或2000rpm等。
优选地，步骤(2)所述有机相与水相的体积比为1:(5-50)，例如1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40或1:50等。
优选地，步骤(2)所述有机相注入水相后继续搅拌2-5min，例如2min、2.5min、3min、3.5min、4min、4.5min或5min等。
所述将有机相注入水相的方式为借助移液器或注射器，当有机相体积大于30mL时，借助恒流泵和直径为1-2mm软管，将有机相匀速泵入水相中，恒流泵转速为50-200rpm。
脂质体常用的制备方法有薄膜分散法、过膜挤压法、高压均质法、冷冻干燥法等。由于其制备工艺复杂，重复性差，成本高，且不易仿制，多数方法仅停留在实验室研究的水平。另外，由于制备工艺的扩大化生产存在困难、投入风险大，所以脂质体的产业化充满挑战，国内上市的脂质体产品仍然较少。本发明创造性地将乙醇注入法应用到癸氧喹酯脂质体的制备中，该制备工艺简单，易于工业化生产。
第三方面，本发明提供一种癸氧喹酯脂质体冻干粉，所述癸氧喹酯脂质体冻干粉是由如上所述的癸氧喹酯脂质体经过冷冻干燥得到的。
第四方面，本发明提供一种如上所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，所述制备方法为：将癸氧喹酯脂质体浓缩、过滤除菌、加入保护剂并真空冷冻干燥，得到所述癸氧喹酯脂质体冻干粉。
优选地，所述浓缩使用截留分子量为5-500kD的聚醚砜膜进行浓缩，例如5kD、10kD、50kD、80kD、100kD、200kD、400kD或500kD等。
优选地，所述过滤除菌使用0.22μm滤膜进行过滤除菌。
优选地，所述保护剂包括蔗糖和/或海藻糖。
优选地，所述保护剂与卵磷脂的质量比为(1-5):1，例如1:1、1:2、1:3、1:4或1:5等。
优选地，所述真空冷冻干燥的时间为24-48h，例如24h、26h、30h、32h、36h、40h、42h或48h等。
第五方面，本发明提供一种如上所述的静脉注射用癸氧喹酯脂质体或如上所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉在制备抗疟疾药物中的应用。
本发明所述的静脉注射用癸氧喹酯脂质体或癸氧喹酯脂质体冻干粉经水化复溶后可用于但不限于静脉注射，以治疗恶性疟疾或间日疟，卵形疟，以及诺氏疟疾。
第六方面，本发明还提供一种如上所述的静脉注射用癸氧喹酯脂质体冻干粉的使用方法，即将其用5％的葡萄糖溶液复溶后供患者注射使用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的癸氧喹酯脂质体粒径为100-200nm，包封率高，稳定性良好，在动物体内、体外均显示出良好的抗疟疾效果，可用于静脉注射快速缓解疟疾尤其是恶性疟的病症，且安全性高，不会引起小鼠的毒副作用，不会引起溶血反应，符合注射制剂的要求。
本发明采用乙醇注入法将水溶性极差的癸氧喹酯包载于脂质体中，增强了癸氧喹酯的溶解度；制备过程中仅使用少量无水乙醇，避免了溶剂毒性问题。该制备方法简单可行，具备大规模生产的潜力。
附图说明
图1是实施例4-6中制得的脂质体的粒径分布图；
图2是实施例4制得的脂质体浓缩和复溶后的粒径分布图；
图3是实施例16的试验方法流程示意图；
图4是红细胞感染率统计图；
图5是转阴率统计图；
图6是小鼠存活率统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例所用的原料及其来源如下所示：
癸氧喹酯(批号：130802，分子量：417.53g/mol；浙江金伯士药业有限公司)；
大豆卵磷脂(注射级，上海太伟药业有限公司)；
蛋黄卵磷脂(注射级，广州白云山汉方现代药业有限公司)；
氢化大豆卵磷脂(注射级，广州白云山汉方现代药业有限公司)；
泊洛沙姆188(
Figure BDA0002239661880000071
P188，德国巴斯夫公司)；
聚乙二醇400(注射级，江西益普生药业有限公司)；
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS 15，德国巴斯夫公司)
胆固醇(注射级，广州白云山汉方现代药业有限公司)。
实施例1
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取20mg癸氧喹酯、80mg大豆卵磷脂、15mL无水乙醇和285mL水；
(2)将上述癸氧喹酯和大豆卵磷脂置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)磁力搅拌水相，搅拌速度为500rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:19，待全部有机相注入水相后继续搅拌2min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例2
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取20mg癸氧喹酯、40mg大豆卵磷脂、10mg胆固醇、30mL无水乙醇和270mL水；
(2)将上述癸氧喹酯、大豆卵磷脂和胆固醇置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)水作为水相，磁力搅拌水相，搅拌速度为1000rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:9，待全部有机相注入水相后继续搅拌5min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例3
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取40mg癸氧喹酯、80mg大豆卵磷脂、130mg 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、30mL无水乙醇和270mL水；
(2)将上述癸氧喹酯和大豆卵磷脂置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)水作为水相，将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加入水中，磁力搅拌水相，搅拌速度为200rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:9，待全部有机相注入水相后继续搅拌5min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例4
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取20mg癸氧喹酯、80mg大豆卵磷脂、160mg泊洛沙姆188、65mg聚乙二醇400、15mL无水乙醇和285mL水；
(2)将上述癸氧喹酯、大豆卵磷脂和泊洛沙姆188置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)注射用水作为水相，将聚乙二醇400加入注射用水中，磁力搅拌水相，搅拌速度为500rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:19，待全部有机相注入水相后继续搅拌5min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例5
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤(将实施例4的处方扩大5倍)：
(1)精确称取100mg癸氧喹酯、400mg大豆卵磷脂、900mg泊洛沙姆188、325mg聚乙二醇400、75mL无水乙醇和1.25L注射用水；
(2)将上述癸氧喹酯、大豆卵磷脂和泊洛沙姆188置于无水乙醇中，沸水浴加热15min溶解，作为有机相；
(3)注射用水作为水相，将聚乙二醇400加入注射用水中，磁力搅拌水相，搅拌速度为1000rpm，使用恒流泵和直径1mm的软管将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:17，待全部有机相注入水相后继续搅拌5min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例6
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤(将实施例4的处方扩大10倍)：
(1)精确称取200mg癸氧喹酯、800mg大豆卵磷脂、1.6g泊洛沙姆188、650mg聚乙二醇400、150mL无水乙醇和2.5L水；
(2)将上述癸氧喹酯、大豆卵磷脂和泊洛沙姆188置于无水乙醇中，沸水浴加热20min溶解，作为有机相；
(3)水作为水相，将聚乙二醇400加入水中，磁力搅拌水相，搅拌速度为2000rpm，使用恒流泵和直径2mm的软管将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:17，待全部有机相注入水相后继续搅拌5min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例7
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取20mg癸氧喹酯、80mg蛋黄卵磷脂、15mL无水乙醇和285mL水；
(2)将上述癸氧喹酯和蛋黄卵磷脂置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)磁力搅拌水相，搅拌速度为500rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:19，待全部有机相注入水相后继续搅拌2min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例8
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取20mg癸氧喹酯、80mg氢化大豆卵磷脂、15mL无水乙醇和285mL水；
(2)将上述癸氧喹酯和氢化大豆卵磷脂置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)磁力搅拌水相，搅拌速度为500rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:19，待全部有机相注入水相后继续搅拌2min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例9
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取40mg癸氧喹酯、80mg氢化大豆卵磷脂、60mg泊洛沙姆188、102mg聚乙二醇400、7mg胆固醇、15mL无水乙醇和285mL水；
(2)将上述癸氧喹酯、氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和胆固醇置于无水乙醇中，沸水浴加热10min溶解，作为有机相；
(3)将聚乙二醇400加入水中，磁力搅拌水相，搅拌速度为500rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:19，待全部有机相注入水相后继续搅拌2min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例10
本实施例提供一种癸氧喹酯脂质体，其制备方法包括如下步骤：
(1)精确称取40mg癸氧喹酯、80mg氢化大豆卵磷脂、65mg聚乙二醇400、40mg胆固醇、14mL无水乙醇和180mL注射用水；
(2)将上述癸氧喹酯、氢化大豆卵磷脂和胆固醇置于无水乙醇中，沸水浴加热15min溶解，作为有机相；
(3)将聚乙二醇400加入注射用水中，磁力搅拌水相，搅拌速度为500rpm，用移液器将步骤(2)得到的有机相缓慢注入水相中，所述有机相与水相的体积比为1:13，待全部有机相注入水相后继续搅拌2min，得到所述癸氧喹酯脂质体。
实施例11
本实施例进行脂质体的稳定性评价试验，具体方法为：将实施例1-6制得的癸氧喹酯脂质体溶液放置于4℃条件下，考察其第0天和第5天粒径和包封率的变化。脂质体的平均粒径、多分散系数(PDI)和Zeta电位用马尔文激光纳米粒度仪(Zetasizer Nano ZSE，马尔文仪器，英国)检测；包封率测定方法为：将脂质体溶液经5000rpm离心10min后，取上清用高效液相色谱(HPLC 1260，安捷伦)检测DQ浓度，包封率的计算公式为：
Figure BDA0002239661880000121
结果如表1和图1所示。
表1
Figure BDA0002239661880000122
Figure BDA0002239661880000131
由表1可知：实施例1-4中当天制得的脂质体平均粒径均小于150nm，PDI均低于0.3，而包封率达96％以上；脂质体溶液于4℃条件静置5天后，包封率基本不变，但平均粒径稍增大。其中，实施例2样品的平均粒径增大最为显著。
实施例4-6中刚制得的脂质体的粒径分布图如图1所示，由图可知：小粒径脂质体的出现使得曲线出现了肩峰，但实施例4-6脂质体的平均粒径分别为133.1、140.3、132.9nm，粒径基本一致且样品外观均为澄清透明，说明该制备工艺具有良好的稳定性，具备工业化生产潜力。
实施例12
本实施例考察脂质体在浓缩、冻干及冻干粉的储存过程的稳定性，具体方法为：
(1)浓缩和冻干
将实施例1-4制得的癸氧喹酯脂质体溶液进行浓缩、冻干，检测脂质体粒径和包封率的变化情况，步骤为：
(a)用切向流过滤系统将脂质体溶液浓缩至癸氧喹酯浓度为2mg/mL的浓缩溶液，所用中空纤维膜材质为聚醚砜，大小为500kD；
(b)将步骤(a)浓缩得到的溶液用0.22μm滤膜过滤除菌后加入蔗糖，分装于西林瓶中，真空冷冻干燥48h，通氮气，密封，得到癸氧喹酯脂质体冻干粉；所加蔗糖与磷脂的质量比为4:1。
在浓缩过程中，实施例1-4的脂质体平均粒径的变化情况如表2所示。
表2
Figure BDA0002239661880000141
由表2数据可知：实施例3和4制备的脂质体在浓缩过程中粒径变化较小，即所得的脂质体更稳定。
用5％的葡萄糖溶液复溶所得实施例3-4中制得的癸氧喹酯脂质体冻干粉，其平均粒径和包封率如表3所示。
表3
Figure BDA0002239661880000142
由表3数据可知：本发明所涉及的癸氧喹酯脂质体，不但平均粒径小于200nm，其包封率也达到了95％以上。
实施例4脂质体的浓缩和复溶过程对其粒径分布的影响如图2所示，由图2可知：浓缩过程会使得脂质体粒径分布稍变宽，但冻干后的脂质体，经5％葡萄糖溶液复溶后，粒径分布更窄，粒径的均一度更好。
(2)冻干粉的储存
将实施例3和实施例4所得的癸氧喹酯脂质体冻干粉置于-20℃下保存，考察其粒径和包封率的变化。结果见表4。
表4
Figure BDA0002239661880000151
由表4可知：将癸氧喹酯脂质体制成冻干粉储存6个月后，其粒径和包封率均无显著变化，说明实施例3和实施例4的癸氧喹酯脂质体稳定性良好。
实施例13
本实施例进行脂质体的溶血性评价试验，具体方法为：
(1)2％红细胞悬液制备：取健康志愿者的血2mL，3000rpm离心10min，弃去上清液；用生理盐水清洗3次，至上清液成无色透明为止，将洗涤好的红细胞用生理盐水配制成2％红细胞悬液，备用。
(2)实验设计：取干净的试管6个，编号后(1、2号试管为1mg/mL的实施例4脂质体；3、4号试管为1mg/mL的实施例3脂质体；5号试管为阴性对照管；6号试管为阳性对照管)依次加入表5中各液，摇匀，置于37℃培养箱中孵育3h，各取上清1.5mL于离心管中，3000rpm离心10min，取上清1mL于离心管中，加入0.1mL 10％Triton-X100，各取200μL于540nm处测吸光度。
(3)按此公式计算溶血率：溶血率(％)＝(A样品-A阳)/(A阴-A阳)×100％。
表5
Figure BDA0002239661880000152
Figure BDA0002239661880000161
结果为：实施例4脂质体溶血率为0.73％，实施例3脂质体溶血率为2.03％，两者均低于5％，表明该方法制备的癸氧喹酯脂质体未引起溶血反应，符合静脉注射制剂的要求。
实施例14
本实施例进行脂质体的小鼠急性毒性试验，具体方法为：
取体重20-25g昆明鼠24只，随机分为3组，分别为实验组1、实验组2和对照组，每组雌雄各半。实验组1经尾静脉注射实施例4制得的癸氧喹酯脂质体，实验组2经尾静脉注射实施例3制得的癸氧喹酯脂质体，给药剂量均为癸氧喹酯500mg/kg；对照组给予不含癸氧喹酯的等量脂质体。观察小鼠是否出现急性毒性反应，如竖毛、呼吸频率改变、体表颜色改变、流涎、呕吐、惊厥、抽搐等现象，连续观察14天。
结果为：对实验组1、实验组2和对照组的小鼠观察14天，未发现有行为状态上的差别，说明癸氧喹酯脂质体在给药剂量高达500mg/kg时对小鼠无明显毒副作用。
实施例15
本实施例进行脂质体的体外药效评价试验，具体方法为：
(1)配制培养液：称取10.43g 1640干粉(GIBCO，31800022)、5.96g Hepes、2g碳酸氢钠、0.292g L-谷氨酰胺、3.96g葡萄糖、50mg次黄嘌呤、10mg庆大霉素、5g AlbumaxⅠ/Ⅱ(GIBCO,A1049101)于盛有适量超纯水的1L烧杯中，磁力搅拌至完全溶解，用超纯水定容至1L，调pH值为7.2，用0.22μm滤膜过滤除菌，4℃保存，此为完全培养液；不完全培养液成分为10.43g 1640干粉(GIBCO，31800022)、5.96g Hepes、2g碳酸氢钠、0.292g L-谷氨酰胺、3.96g葡萄糖、50μg次黄嘌呤、2.5mg庆大霉素，配制方法同完全培养液。
(2)药物与配制：原料药癸氧喹酯用DMSO配制成母液，氯喹用PBS配制，青蒿素则先溶解于DMSO后再用PBS稀释；待测药物为实施例1-4制备所得的样品，均用不完全培养液配制。实验前，以上所有药物均用不完全培养基梯度稀释成所需的10个浓度。
(3)培养与测定方法：以完全培养液培养疟原虫Plasmodium falciparum，以不完全培养液保存人红细胞(RBC)。测定板为96孔培养板，每孔10μL药物和90μL虫血(虫血标准为0.5％的感染率，2％的红细胞压积)，共100μL培养体系；于37℃、5％CO2条件下孵育72h，加入核酸染料，用酶标仪检测吸光度；用graphpad软件计算药物的半抑制浓度IC50，即抗疟药对疟原虫P.falciparum的抑制率达50％时的浓度。
原料药癸氧喹酯(DQ)、氯喹(CQ)、青蒿素(Art)和制备的脂质体对恶性疟原虫的IC50见表6，其中P.falciparum 3D7为氯喹敏感株，P.falciparum Dd2为多重耐药(包括氯喹)虫株。IC50越小说明药物对疟原虫的抑制作用越强。
表6
Figure BDA0002239661880000171
Figure BDA0002239661880000181
表中，nM表示纳摩尔浓度，四种脂质体的IC50为含癸氧喹酯的浓度。由表6数据可知：本发明制备的癸氧喹酯脂质体比DMSO配制的癸氧喹酯原料药具备更强的抑制疟原虫效果，尤其是实施例4制得的癸氧喹酯脂质体，其对氯喹敏感株P.falciparum 3D7的IC50值仅是一线抗疟药青蒿素的1/18。相对于青蒿素，实施例3和实施例4的脂质体对多重耐药虫株P.falciparum Dd2也具有更高效的抑制作用。
实施例16
本实施例进行脂质体的体内红内期药效试验，具体方法为：
此实验严格按照有关动物实验法规进行(实验动物管理条例，中国国务院批准，2017.3修订版)。以下所述的剂量或浓度均指按癸氧喹酯计算的剂量或浓度。
(1)实验材料
实验动物：KM小鼠，30g左右，随机分为7组，每组10只。
疟原虫虫株：P.berghei ANKA 868，经蚊传后得到的一代虫株。
药物：实施例4制得的癸氧喹酯脂质体，注射前用生理盐水稀释。
(2)实验方法
分组：生理盐水组；给药剂量分别为0.04、0.12、0.37、1.11、3.33、10.0mg/kg的癸氧喹酯脂质体组。
实验步骤如图3所示：每组小鼠的疟原虫感染的方法是通过每只小鼠腹腔注射虫血，注射的疟原虫数量为1×107个/只；分别在小鼠接种疟原虫3、24、48、72h通过尾静脉注射给药，并于48、72h时通过尾静脉取血涂片检查；最后一次给药后24h通过尾静脉取血涂片检查，并计算半数转阴率(ED50)；停药后每隔3天涂片检查感染状况，持续30天。
(3)实验结果
(a)红细胞感染统计和ED50
最后一次给药24h后尾静脉取血涂片检查，统计红细胞感染率，结果如图4所示。由图可知：低剂量的癸氧喹酯脂质体对疟原虫的生长也具有非常明显的抑制作用。
癸氧喹酯脂质体的4天抑制实验结果图如图5所示，由图可知，该制剂在小鼠体内的ED50＝0.7195mg/kg。
(b)复燃统计
感染33天(停药30天)后尾静脉取血涂片检查，结果如表7所示，3.33mg/kg癸氧喹酯脂质体组10只小鼠有2只出现了复燃且死亡，而10mg/kg癸氧喹酯脂质体组的10只小鼠均没有出现复燃，小鼠状态良好。其中，感染数为4天抑制实验的结果，涂片检查到红细胞被感染即算感染，未检查到的即为被抑制；复燃数为停药30天的实验结果，给药后4天内未出现感染，之后发现感染即为复燃。
表7
Figure BDA0002239661880000191
Figure BDA0002239661880000201
(c)小鼠存活率统计
小鼠存活率统计如图6所示。观察至感染33天(停药30天)时，生理盐水组、0.04mg/kg和0.12mg/kg癸氧喹酯脂质体组全部死亡，0.36mg/kg组和1.11mg/kg癸氧喹酯脂质体组均存活1只，3.33mg/kg癸氧喹酯脂质体组存活8只，10mg/kg癸氧喹酯脂质体组则是10只全部存活，即注射癸氧喹酯脂质体至10mg/kg的给药剂量时可完全抑制疟原虫的生长，小鼠生存率达100％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (15)

1.一种癸氧喹酯脂质体，其特征在于，所述癸氧喹酯脂质体的制备原料以重量份数计由如下组分组成：癸氧喹酯1份、卵磷脂2-4份、稳定剂0.01-0.5份和表面活性剂0.5-12份；
所述卵磷脂为大豆卵磷脂；
所述稳定剂为聚乙二醇400；
所述表面活性剂为泊洛沙姆188和/或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；
所述癸氧喹酯脂质体由包括以下步骤的方法制备得到：
(1)将癸氧喹酯、卵磷脂与无水乙醇混合，沸水浴加热，得到有机相；
(2)以水为水相，将步骤(1)得到的有机相注入水相中，得到所述癸氧喹酯脂质体；
当脂质体的制备原料中含有泊洛沙姆188时，将其与所述癸氧喹酯、卵磷脂一同加入有机相中；当脂质体的制备原料中含聚乙二醇400或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯时，将其加入水相中。
2.如权利要求1所述的癸氧喹酯脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将癸氧喹酯、卵磷脂与无水乙醇混合，沸水浴加热，得到有机相；
(2)以水为水相，将步骤(1)得到的有机相注入水相中，得到所述癸氧喹酯脂质体；
当脂质体的制备原料中含有泊洛沙姆188时，将其与所述癸氧喹酯、卵磷脂一同加入有机相中；当脂质体的制备原料中含聚乙二醇400或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯时，将其加入水相中。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述加热的时间为1-30min。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述癸氧喹酯与无水乙醇的质量体积比为0.1-10mg/mL。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机相注入水相时搅拌水相，所述搅拌速度为200-2000rpm。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机相与水相的体积比为1:(5-50)。
7.如权利要求2述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机相注入水相后继续搅拌2-5min。
8.一种癸氧喹酯脂质体冻干粉，其特征在于，所述癸氧喹酯脂质体冻干粉是由如权利要求1所述的癸氧喹酯脂质体经过冷冻干燥得到的。
9.如权利要求8所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将癸氧喹酯脂质体浓缩、过滤除菌、加入保护剂并真空冷冻干燥，得到所述癸氧喹酯脂质体冻干粉。
10.如权利要求9所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于，所述浓缩使用截留分子量为5-500kD的聚醚砜膜进行浓缩。
11.如权利要求9所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌使用0.22μm滤膜进行过滤除菌。
12.如权利要求9所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于，所述保护剂包括蔗糖和/或海藻糖。
13.如权利要求9所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于，所述保护剂与卵磷脂的质量比为(1-5):1。
14.如权利要求9所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉的制备方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥的时间为24-48h。
15.如权利要求1所述的癸氧喹酯脂质体或如权利要求8所述的癸氧喹酯脂质体冻干粉在制备抗疟疾药物中的应用。
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