WO2014180011A1 - 注射用蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳的制备及其在疟疾治疗中的应用 - Google Patents

注射用蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳的制备及其在疟疾治疗中的应用 Download PDF

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injection
fat emulsion
oil
compound fat
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马玉樊
陈涛
王汝涛
王惟娇
卢婷利
赵雯
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西安力邦制药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a fat emulsion injection, in particular an artemether/bensonol compound fat emulsion injection.
  • the route of administration is intravenous or intramuscular. It also relates to the preparation process, formulation, use, pharmacodynamics study and safety evaluation of the artemether/benzol compound fat emulsion injection. Background technique
  • Artemisinin is an effective antimalarial monomer isolated and purified from Artemisia annua L. in the early 1970s. It is a novel sesquiterpene lactone compound containing a peroxy bridge structure, which is fast, efficient, and The characteristics of no drug resistance and low toxicity are called "the greatest hope for malaria treatment" by the World Health Organization. It can be regarded as the greatest contribution of Chinese pharmaceutical workers to human society. Its discovery has become another important milestone in the world after the anti-malaria history. However, studies have shown that long-term use of artemisinin alone can easily cause resistance to pathogens, and the combination of artemisinin with other antimalarial drugs can also produce nearly 95% of non-combined malaria.
  • the combination of artemisinin-based drugs mainly includes: artemether-phenylhydrin, artesunate-aminophenol quinol, artesunate, sulfa-pyrimidine, artesunate Monomethoprim, aminophenolquine and sulfamethoxazole-ethylpyrimidine combination therapy, among which artemether-phenylhydrin combination treatment has the best effect.
  • Artemisinin-derived artemether has a strong killing effect on Plasmodium schistosomiasis, for a variety of drug-resistant malaria and anti-chloroquine malignancy
  • the efficacy of malaria is significant.
  • it has shortcomings such as short acting time and high recurrence rate.
  • the sterol kills the malaria parasite cleanly, the effective rate is over 95%, the recurrence rate is less than 5%, but the onset is slow. Therefore, the combination of the two drugs can overcome the shortcomings of high recurrence rate of artemether and slow action of the sterol.
  • Chinese Patent discloses an artemether/benzol compound pellet.
  • the Chinese Patent No. 200710057538.6 discloses a method for preparing a sterol dropping pill for treating malaria.
  • These are oral dosage forms that cannot be used for emergency treatment of malaria in clinical use, and although they increase the oral bioavailability of sterols to varying degrees, they are fat dependent (ie, sterols).
  • the oral absorption is affected by food. When patients take high-fat foods when taking drugs, they can have higher drug absorption rate and higher blood concentration to kill malaria. This makes it necessary to increase the dosage and frequency of this sterol. To ensure the clinical treatment of drugs.
  • the dose of sterol in clinical use is as high as 1840mg, even up to 2880mg, so long-term high-dose administration will accelerate the production of drug resistance, thereby greatly shortening the service life of the sterol and reducing the use effect.
  • high doses and frequent medications undoubtedly increase the economic burden.
  • high costs have now become the main barrier for the treatment of malaria patients.
  • Fat emulsion injection is a new fat-soluble drug carrier. It is based on soybean oil, using refined lecithin as emulsifier and glycerol as isotonic agent, which is homogenized by high pressure. It has the characteristics of good biocompatibility, high physical stability, easy preparation, good safety and high drug loading, which is very suitable for injection. At the same time, it can improve the lymphocyte activity of malnourished patients and provide nutrition for patients, which is very suitable for emergency treatment of falciparum malaria and general malaria.
  • the present invention discloses an injection of artemether/benzitol compound fat emulsion. , preparation methods, applications, pharmacodynamics and safety evaluation. Summary of the invention
  • the present invention provides an artemether/benzitol compound injection, namely, artemisia Methyl ether / sterol compound fat emulsion. Since it is an injection, its bioavailability is 100%. It does not require the addition of any co-solvent when used for injection, thus reducing the incidence of toxic side effects. Moreover, it can provide malaria patients with the nutrients needed by the body, improve the lymphocyte activity of patients, and help patients resist malaria and recovery. The present invention also provides a method for preparing such an artemether/benzitol compound fat emulsion injection.
  • an artemether/benzitol compound fat emulsion injection which is characterized in that it contains 0.01 to 1.5% by weight of artemether, 0.01 to 3.5% by weight of decyl alcohol, 10.0 ⁇ 30.0 ⁇ % of injection oil, 0.6 ⁇ 30wt% emulsifier, 0 ⁇ 10wt% solubilizer, 0.01 ⁇ 5wt% co-emulsifier, 2.25 ⁇ 7wt% isotonic agent, 0.002 ⁇ 0.075 ⁇ % Vitamin E, the rest is water for injection;
  • the injection oil is any one or more of soybean oil, tea oil, sesame oil, medium chain triglyceride, long chain triglyceride or olive oil;
  • the emulsifier is any one of egg yolk lecithin, soybean lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, hydrogenated soybean lecithin, and synthetic lecithin;
  • the co-emulsifier is any one or any one of Tween 80, F68, and oleic acid;
  • the solubilizing agent is any one of anhydrous ethanol, chloroform or isopropanol;
  • the isotonic agent is any one of glycerin, glucose or xylitol.
  • a preparation method of the above-mentioned artemether/benzitol compound fat emulsion injection which comprises the following steps:
  • step (d) Filter the milky solution obtained in step (c), seal it with nitrogen, sterilize at 100 ⁇ 125 °C for 10 ⁇ 30min, and store at 25°C or below.
  • the artemether/bensonol compound fat emulsion injection is used for treating malaria, including daily, third, malignant, egg type, brain type, gastrointestinal type, hyperthermia type, black urine heat, sinister type Malaria and the rescue of critically ill malaria.
  • the artemether/benzitol compound fat emulsion injection is administered intravenously or intramuscularly.
  • the beneficial effects of the present invention are as follows:
  • the artemether/bensonol compound fat emulsion injection prepared by the method of the present invention increases the bioavailability of the artemether/bensonol compound to 100%.
  • fat emulsion can be used to inhibit the growth and nutritional supply of malaria parasites, enhance the antimalarial effect of artemether/nicosterol, and provide the body with the nutrients needed for malaria patients, improve the lymphocyte activity of patients, and help The patient is resistant to malaria and rehabilitation.
  • the artemether/benzol compound fat emulsion injection prepared by the method of the invention can be directly used for injection, and does not need a solubilizing carrier, thereby reducing the toxic side effects on the human body and increasing the stability of the drug. And it has been confirmed by in vivo pharmacodynamic animal experiments: The preparation has obvious killing effect on Plasmodium, and can effectively control the recurrence of Plasmodium.
  • FIG. 2 Micrograph of Plasmodium (A) in the blood of mice and Plasmodium-free (B) after negative.
  • the invention is further illustrated by the following examples. It should be understood that the products and preparation methods of the embodiments of the present invention are only for explaining the present invention, and are not intended to limit the present invention. The simple improvement of the product and the preparation method of the present invention under the premise of the present invention belongs to the requirements of the present invention. The scope of protection. Unless otherwise stated, "%" in the present invention is a quality standard. detailed description
  • the present invention verifies the range of the amount of various excipients in the formulation of the artemether for injection/benzitol compound fat emulsion.
  • Vitamin E (for injection) 0.02g
  • Glycerin 2.5g Add water to 100 ml of water for injection. Dissolve 10 mg of artemether and 30 mg of sterol in 2 mL of absolute ethanol to dissolve into a solution. Mix this solution with 10 g of soybean oil for injection, remove anhydrous ethanol by evaporation, and add 1.2 under nitrogen protection. g injection of egg yolk lecithin, 0.02 g of antioxidant vitamin E, mixed at 60 ° C to form an oil phase mixture. 50 mL of water for injection, 0.4 g of sodium oleate and 2.5 g of glycerol were mixed at 60 ° C to form an aqueous phase mixture.
  • aqueous phase mixture and the oil phase mixture were mixed under nitrogen protection, and water was added to 100 mL, and the colostrum was prepared by mechanical stirring at 60 ° C, 6500 r/min, and mechanically stirred for 20 minutes. After adjusting the pH to 7.0, the pressure was 105 MPa. Homogenize 8 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, and sterilized at 115 ° C for 15 min, stored at 25 ° C or below, which is artemether: decyl alcohol (1:3) Compound fat milk.
  • Example 2 is artemether: decyl alcohol (1:3) Compound fat milk.
  • Vitamin E (for injection) 0.02g
  • Vitamin E (for injection) 0.02g
  • aqueous phase mixture was mixed with the oil phase mixture under nitrogen protection, water was added to 200 mL, and the colostrum was prepared by mechanical stirring at 70 ° C, 7500 r/min, and mechanically stirred for 20 min. After adjusting the pH to 8.0, the pressure was 95 MPa. Homogenize 6 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, and sterilized at 125 ° C for 10 min, stored at 25 ° C or less, which is artemether: decyl alcohol (1:5) Compound fat milk.
  • Example 4 is artemether: decyl alcohol (1:5) Compound fat milk.
  • Vitamin E (for injection) 0.02g
  • aqueous phase mixture and the oil phase mixture were mixed under nitrogen protection, water was added to 100 mL, and the colostrum was prepared by mechanical stirring at 8000 r/min at a high speed of 70 ° C for 15 minutes, and the pH was adjusted to 8.0, and the pressure was 100 MPa. Homogenize 8 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, and sterilized at 100 ° C for 30 min, stored at 25 ° C or less, which is artemether: decyl alcohol (1:6) Compound fat milk. 3. Artemether/benzitol compound fat emulsion injection prepared by different co-emulsifiers Example 5:
  • Vitamin E 0.15g
  • aqueous phase mixture and the oil phase mixture are mixed under nitrogen protection, water is added to 1000 mL, and the colostrum is prepared by mechanical stirring at a high speed of 8900 r/min at 60 ° C for 15 minutes, and the pH is adjusted to 7.8, and the pressure is 1 lOMPa.
  • the homogenization is carried out 6 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, and sterilized at 125 ° C for 10 minutes, and stored at 25 ° C or less, which is artemether: decyl alcohol (6:1) Compound fat milk.
  • Example 6 is artemether: decyl alcohol (6:1) Compound fat milk.
  • Vitamin E 0.21g
  • the aqueous phase mixture was mixed with the oil phase mixture under nitrogen protection, water was added to 1000 mL, and the colostrum was mechanically stirred at 9000 r/min at 70 ° C, and then mechanically stirred for 10 minutes to prepare colostrum. After adjusting the pH to 7.2, the pressure was 108 MPa. Homogenize 7 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, sterilized at 120 ° C for 15 min, stored at 25 ° C or below, and is an artemether: decyl alcohol (1:7) Compound fat milk. 4. Artemether/benzol compound fat emulsion injection prepared by different isotonic regulators Example 7:
  • Vitamin E 0.23g
  • the aqueous phase mixture was mixed with the oil phase mixture under nitrogen protection, water was added to 1000 mL, and the colostrum was prepared by mechanical stirring at 100 ° C, 1000 °/min, and mechanically stirred for 5 min. After adjusting the pH to 7.8, the pressure was 1 lOMPa. Under Homogenize 6 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, sterilized at 121 °C for 15 min, stored at 25 ° C or below, and is stored as artemether: decyl alcohol (1:6) Compound fat milk.
  • Vitamin E (for injection) 0.29g
  • the aqueous phase mixture was mixed with the oil phase mixture under nitrogen protection, water was added to 1000 mL, and the colostrum was mechanically stirred at 70 ° C, 10,000 r/min, and mechanically stirred for 10 minutes to adjust the pH to 7.4, at a pressure of 108 MPa. Homogenize 7 times to obtain a uniform emulsion solution; the above emulsion solution is filtered, sealed with nitrogen, and sterilized at 121 °C for 15 min, stored at 25 ° C or below, and is stored as artemether: decyl alcohol (4:1) Compound fat milk.
  • V Animal experimental study of artemether/benzol compound fat emulsion injection preparation
  • mice in each group were intraperitoneally inoculated with red blood cells containing 7 x 1 ⁇ parasites of Plasmodium falciparum, and the inoculation amount was 0.2 ml/mouse.
  • the group was administered on the second day after the inoculation, and the administration was continued for 3 days in accordance with the 4d inhibition test method prescribed by the WHO.
  • FIG. 1 A micrograph of the blood of the malaria parasite in the blood of mice and the negative blood of the mice is shown in Figure 2. It can be seen from Figure 1 that when the concentration is 4 mg/kg/day, after 3 days of tail vein administration, the positive control group can control the infection rate of Plasmodium to less than 35%, while AL-LE-1, AL -LE-4, AL-LE-5 AL-LE-7 can control the infection rate of Plasmodium to less than 25%. However, after 3 days of AL-LE-2 and AL-LE-3 administration, the infection rate of Plasmodium was still about 60%, and the infection rate of AL-LE-6 Plasmodium was still about 42%.
  • AL-LE-5 and AL-LE-7 can control the Plasmodium infection rate below 3%, or even completely kill the Plasmodium, three days after administration.
  • AL-LE-4 can also control the infection rate of Plasmodium within 15%.
  • each sample can be calculated to inhibit the growth of Plasmodium by 50% using SPSS11.5. And 90% effective concentration, see Table 5.1. It can be seen that the 50% effective dose of AL-LE-5 and AL-LE-7 inhibiting the growth of Plasmodium is about 1/2 of the positive control group, which proves that the artemether/benzol compound fat emulsion injection has obvious effect on the malaria parasite. Its killing effect, and can effectively control the recurrence of Plasmodium. Table 5.1 positive control, SD 50, SD 90 value AL-LE-1- 7 pair of P. berghei malaria parasites.
  • Test method 3.0 ml/kg of the test article was injected daily to the rabbit (according to the clinical dose), and after three consecutive times, the animal blood vessels were dissected for pathological section observation, and no significant tissue or denaturation or necrosis was stimulated.
  • the test was carried out according to the method of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China.
  • the symptoms of retching, coughing, dyspnea, snoring, convulsions, collapse, etc. indicate that the systemic allergic test results of artemether/benzitol compound fat emulsion guinea pig are negative, and this product has no allergenicity.
  • Test method According to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition Appendix X III A pyrogen test method, the results show that artemether / sterol compound fat emulsion is not irritating to rabbit blood vessels and muscles, no anaphylaxis to guinea pig test, Rats were not passive skin allergic, no hemolysis and rabbit pyrogens were tested in combination with the standards set by the pharmacopoeia. It indicates that the injectable artemether / sterol compound fat emulsion meets the safety requirements.
  • Freshly prepared fat emulsion was taken and placed in a centrifuge tube. After centrifugation at 13,000 rpm for 15 min, no delamination was observed. No precipitation of the drug was observed. The room temperature was stored in a cool place for one year. The physical and chemical properties and content of the emulsion, such as the appearance, particle size and Zeta potential, did not change significantly, indicating that the emulsion was stable.

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Abstract

一种蒿甲醚/本芴醇复方脂肪乳注射制剂、其制备方法以及其在制备治疗疟疾的药物中的用途，所述脂肪乳含有0.01〜1.5wt%的蒿甲醚，0.01〜3.5wt%的本芴醇，10.0〜30.0wt%的注射用油，0.6〜30.0%wt%的乳化剂，0〜10wt%的增溶剂，0.01〜5wt%的助乳化剂，2.25〜7wt%的等渗剂，0.002〜0.075wt%的抗氧化剂，和余量的注射用水。

Description

注射用蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳的制备及其在疟疾治疗中的应用 技术领域
本发明涉及一种脂肪乳注射剂， 特别是蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂。 给药 途径为静脉注射或肌肉注射。还涉及这种蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂的制备工 艺、 配方、 用途、 药效学研究及安全性评价。 背景技术
青蒿素是我国学者在 20世纪 70年代初从青蒿中分离提纯出的一种有效的抗疟 单体， 它是含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物， 具有快速、 高效、 无抗药性、 低毒性的特点， 被世界卫生组织称为 "治疗疟疾的最大希望"， 可视为我国药学工作 者对人类社会的最大贡献。它的发现成为世界抗疟史继奎宁之后又一个重要的里程。 但研究表明， 长期单独服用青蒿素制剂易使病原虫产生抗药性， 而将青蒿素与其它 抗疟药品联合制成复合制剂， 也能对非并发型的疟疾有近 95%的疗效。 因此， 2004 年 2月， WHO对疟疾治疗用药政策进行了改革， 提出停止使用青蒿素类单方抗疟 疾药，而提倡采用以青蒿素类药物为基础的联合药物（Artemisinin-based combination therapies，简称 ACTs疗法） 。
目前， 这种以青蒿素类药物为基础的联合药物主要有： 蒿甲醚-苯芴醇、 青蒿琥 酯一氨酚喹、 青蒿琥酯一周效磺胺-乙嘧啶、 青蒿琥酯一甲氟喹、 氨酚喹和周效磺胺 -乙嘧啶联合用药等， 其中蒿甲醚-苯芴醇联合用药的效果最好。 这是因为蒿甲醚-苯 芴醇联合用药可以增效互补： 青蒿素类衍生物蒿甲醚对疟原虫裂殖体有较强的杀灭 作用，对于多种抗药性疟疾和抗氯喹恶性疟疾疗效显著。但是它又存在作用时间短， 复发率高等缺点。 本芴醇杀灭疟原虫干净彻底， 有效率达到 95%以上， 复发率低于 5%， 但起效慢。 所以将两药复方后可以同时克服蒿甲醚复发率高和本芴醇作用慢的 缺点。 具有控制症状快、 杀灭疟原虫彻底、 对抗性虫株有效、 延缓产生抗药性等优 点。 并且， 此复方与现有其它抗疟药无交叉抗性， 使用方便、 安全。 此复方口服片 剂已于 2009年 4月 8日获得美国 FDA的上市批准。 但是， 目前， 蒿甲醚与本芴醇 的复方剂型只有口服制剂， 如"专利申请号是 90106722.9的中国专利"公开了蒿甲醚 /本芴醇复方口服片剂、复方口服糖浆、复方栓剂等。 "专利申请号是 200610037383.5 的中国专利"公开了蒿甲醚 /本芴醇复方的自乳化剂。 "专利申请号是 200710057537.1 的中国专利"公开了蒿甲醚 /本芴醇复方的滴丸剂。 "专利申请号是 200710057538.6的 中国专利公开了一种治疗疟疾的本芴醇滴丸剂的制备方法"。这些都是口服剂型， 在 临床使用时不能用于疟疾的紧急治疗， 同时虽然它们在不同程度上提高了本芴醇的 口服生物利用度， 但是由于本芴醇的脂肪依赖性 （即本芴醇的口服吸收受食物的影 响， 患者服用药物时吃高脂肪食物， 才能有较高的药物吸收率和较高的血药浓度杀 灭疟疾虫） 使得本芴醇在口服时需要增加服用剂量及次数来保障药物的临床治疗效 果。 所以， 本芴醇在临床使用时剂量高达 1840mg， 甚至达到 2880mg， 这样长期高 剂量的服用会加速抗药性的产生， 从而大大縮短本芴醇的使用寿命， 降低使用效果。 另外从患者的角度， 高剂量、 频繁服药无疑增加经济负担， 实际上， 费用高目前已 经成为疟疾患者治疗的主要屏障。 为了克服上述缺陷， 有必要开发蒿甲醚 /本芴醇复 方的新剂型。
脂肪乳注射剂是一种新的脂溶性药物载体。 它是以大豆油为主要成分， 用精制 卵磷脂为乳化剂， 甘油为等渗剂， 经高压均质而成。 它具有生物相容性好、 物理稳 定性高、 便于制备、 安全性好、 载药量高等特色， 非常适合于注射。 同时， 它还能 改善营养不良病人的淋巴细胞活性， 为患者提供营养， 非常适用于恶性疟及一般疟 疾的紧急治疗。
综上所述， 为了保护蒿甲醚及本芴醇的临床使用寿命， 提高蒿甲醚 /本芴醇复方 的生物利用度， 本发明公开一种蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳的注射剂、 制备方法、 应 用、 药效学及安全性评价。 发明内容
为了提高蒿甲醚 /本芴醇复方的生物利用度， 也为了满足临床急救、 治疗脑型疟 及恶性疟疾用于注射的需求， 本发明提供一种蒿甲醚 /本芴醇复方注射剂即蒿甲醚 / 本芴醇复方脂肪乳剂。 由于是注射剂， 所以它的生物利用度是 100%。它在用于注射 时无需添加任何助溶剂， 因此降低了毒副作用的发生率。 并且， 它还可以为疟疾患 者提供身体所需的营养， 改善患者的淋巴细胞活性， 有助于患者抵抗疟疾和康复。 本发明还提供这种蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案： 一种蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射 剂， 其特点是含有 0.01〜1.5wt%的蒿甲醚， 0.01〜3.5wt%的本芴醇， 10.0〜30.0^%的 注射用油， 0.6〜30wt%的乳化剂， 0〜10wt%的增溶剂， 0.01〜5wt%的助乳化剂， 2.25〜7wt%的等渗剂， 0.002〜0.075^%的维生素 E， 其余为注射用水；
所述注射用油是大豆油、 茶油、 麻油、 中链甘油三酸酯、 长链甘油三酸酯或橄 榄油中的任一种或任几种；
所述乳化剂是蛋黄卵磷脂、 大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 氢化大豆卵磷脂、 人工合成卵磷脂中的任一种；
所述助乳化剂是吐温 80、 F68、 油酸中的任一种或任几种；
所述增溶剂是无水乙醇、 氯仿或异丙醇的任一种；
所述等渗剂是甘油、 葡萄糖或木糖醇的任一种。
一种上述所述蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂的制备方法， 其特点是包括以下 步骤：
(a) 将 0.01〜1.5wt%的蒿甲醚与 0.01〜3.5wt%的本芴醇放入 0〜10^%的增溶剂 中充分溶解后， 与 10.0〜30.0wt%的注射用油混合， 高温蒸发除去增溶剂后， 在氮气 保护下加入 0.6〜30wt%的乳化剂和 0.002〜0.075wt%的抗氧化剂， 加热至 40〜80°C， 形成油相混合物；
(b) 将 2.25〜7wt%的等渗剂、 0.01〜5wt%的助乳化剂、 注射用水于 40〜80°C混 合， 形成水相混合物；
( c ) 在氮气保护下将水相混合物与油相混合物混合， 在 40〜80 °C ， 2000-18000r/min条件下高速分散后， 调节 pH至 6.0〜9.0， 在压力为 70〜110MPa条 件下进行均质 4〜10次， 得到均匀的乳状溶液；
( d) 将步骤 （c) 所得乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 100〜125 °C灭菌处理 10〜30min后， 25°C以下贮藏。
所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其用途在于治疗疟疾， 包括间日、 三 日、 恶性、 卵型、 脑型、 胃肠型、 过高热型、 黑尿热、 凶险型疟疾及危重疟疾的抢 救。
所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其给药途径为静脉注射或肌肉注射。 本发明的有益效果是： 本发明方法制备的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂将蒿 甲醚 /本芴醇复方的生物利用度提高到 100%。 并且， 可以利用脂肪乳抑制疟原虫生 长、 营养供给的特性， 增强了蒿甲醚 /本芴醇的抗疟效果， 同时为疟疾患者提供身体 所需的营养， 改善患者的淋巴细胞活性， 有助于患者抵抗疟疾和康复。 本发明方法 制备的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳静脉注射剂可直接用于注射， 不需要助溶载体， 从 而降低了对人体的毒副作用， 同时能增加药物的稳定性。 并且经体内药效学动物实 验证实： 本制剂对疟原虫有明显的杀灭作用， 并且可以有效的控制疟原虫的复发。
附图说明
图 1： 经阳性对照组， AL-LE-1, AL-LE-2 and AL-LE-3尾静脉注射治疗 3天后 P. berghei疟原虫的生长趋势图 （n=3 );
图 2: 小鼠血液中含疟原虫 （A) 及转阴后不含疟原虫 （B) 的显微镜照片。 下面通过实施例进一步说明本发明。 应该理解的是， 本发明实施例的产品和制 备方法仅仅是用于说明本发明， 而不是对本发明的限制， 在本发明的构思前提下对 本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 除非另有说明， 本发明中的 "％"均是质量基准。 具体实施方式
本发明对注射用蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳的制剂配方中各种辅料的用量范围 进行了验证。
一、 不同油相制备的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂 实施例 1 :
处方：
蒿甲醚 」— Qsig———
本芴醇 30mg
大豆油 （注射用） 10g
蛋黄卵磷脂（注射用） l -2g
油酸钠 0.4g
维生素 E (注射用） 0.02g
甘油 2.5g 注射用水 加至 100ml 将 10mg蒿甲醚与 30mg本芴醇放入 2mL无水乙醇中充分溶解成溶液， 将此溶 液与 10g注射用大豆油混合， 蒸发除去无水乙醇后在氮气保护下加入 1.2g注射用蛋 黄卵磷脂、 0.02g的抗氧化剂维生素 E， 于 60°C混合， 形成油相混合物。 将 50mL注 射用水、 0.4g油酸钠和 2.5g甘油于 60°C混合， 形成水相混合物。在氮气保护下将水 相混合物与油相混合物混合， 并加水至 lOOmL, 在 60°C下， 6500r/min高速分散后 机械搅拌 20min制成初乳， 调节 pH至 7.0后， 在压力为 105MPa条件下均质 8次， 得到均匀的乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 115°C灭菌处理 15min 后， 25°C以下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （1 :3 ) 复方脂肪乳。 实施例 2:
处方：
蒿甲醚
本芴醇 40mg
茶油 （注射用） 10g
大豆卵磷脂（注射用） l-2g
F68 0.2g
木糖醇 2.5g
维生素 E (注射用） 0.02g
注射用水 加至 100ml
将 120mg蒿甲醚与 40mg本芴醇放入 4mL氯仿中充分溶解成溶液，将此溶液与 10g注射用茶油混合， 蒸发除去氯仿后在氮气保护下加入 1.2g注射用大豆卵磷脂、 0.02g的抗氧化剂维生素 E，于 70°C混合，形成油相混合物。将 70mL注射用水、 2.5g 木糖醇、 0.2g F68于 70°C混合， 形成水相混合物。 在氮气保护下将水相混合物与油 相混合物混合， 加水至 lOOmL, 在 70°C下， 7000r/min高速分散后机械搅拌 20min 制成初乳， 调节 pH至 7.5后， 在压力为 90MPa条件下进行均质 9次， 得到均匀的 乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 120°C灭菌处理 25min后， 25 °C以 下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （3:1 ) 复方脂肪乳。 二、 不同乳化剂制备的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂 实施例 3:
处方:
蒿甲醚
本芴醇 lOOmg
麻油 （注射用） 20g
蛋黄卵磷脂（注射用） 2.4g
油酸 0.02g
维生素 E (注射用） 0.02g
甘油 5g
注射用水 加至 200ml
将 20mg蒿甲醚与 lOOmg本芴醇放入 6mL丙酮中充分溶解成溶液，将此溶液与 20g注射用麻油混合， 蒸发除去丙酮后在氮气保护下加入 2.4g注射用蛋黄卵磷脂、 0.02g的抗氧化剂维生素 E， 于 70°C混合， 形成油相混合物。 将 150mL注射用水、 5g甘油、 0.02g油酸于 70°C混合， 形成水相混合物。 在氮气保护下将水相混合物与 油相混合物混合， 加水至 200mL， 在 70°C下， 7500r/min高速分散后机械搅拌 20min 制成初乳， 调节 pH至 8.0后， 在压力为 95MPa条件下进行均质 6次， 得到均匀的 乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 125°C灭菌处理 lOmin后， 25 °C以 下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （1 :5 ) 复方脂肪乳。 实施例 4:
处方：
蒿甲醚 20mg
本芴醇 120mg
中链甘油三酸酯 30g
氢化蛋黄卵磷脂 l-2g
F68 0.4g
甘油 2.5g
维生素 E (注射用） 0.02g
注射用水 加至 100ml
将 20mg蒿甲醚与 120mg本芴醇放入 3mL异丙醇中充分溶解成溶液，将此溶液 与 30g注射用中链甘油三酸酯混合， 蒸发除去异丙醇后在氮气保护下加入 1.2g注射 用氢化蛋黄卵磷脂、 0.02g的抗氧化剂维生素 E， 于 60°C混合， 形成油相混合物。将 50mL注射用水、 2.5g甘油、 0.4g F68于 70°C混合， 形成水相混合物。 在氮气保护 下将水相混合物与油相混合物混合， 加水至 lOOmL, 在 70°C下， 8000r/min高速分 散后机械搅拌 15min制成初乳， 调节 pH至 8.0后， 在压力为 lOOMPa条件下进行均 质 8次， 得到均匀的乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 100°C灭菌处 理 30min后， 25°C以下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （1 :6) 复方脂肪乳。 三、 不同助乳化剂制备的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂 实施例 5:
处方：
蒿甲醚 1200mg
本芴醇 200mg
大豆油 （注射用） 200g
大豆卵磷脂（注射用） 12g
F68 0.4g
维生素 E (注射用） 0.15g
甘油 25g
注射用水 加至 1000ml
将 1200mg蒿甲醚与 200mg本芴醇放入 8mL氯仿中充分溶解成溶液，将此溶液 与 200g注射用大豆油混合，蒸发除去氯仿后在氮气保护下加入 12g注射用大豆卵磷 脂、 0.15g的抗氧化剂维生素 E， 于 60°C混合， 形成油相混合物。 将 900mL注射用 水、 25g甘油、 0.4g F68于 60°C混合， 形成水相混合物。 在氮气保护下将水相混合 物与油相混合物混合，加水至 lOOOmL, 在 60°C下， 8900r/min高速分散后机械搅拌 15min制成初乳， 调节 pH至 7.8后， 在压力为 1 lOMPa条件下进行均质 6次， 得到 均匀的乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 125°C灭菌处理 lOmin后， 25°C以下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （6:1 ) 复方脂肪乳。 实施例 6:
处方：
蒿甲醚 lOOmg
本芴醇 700mg
茶油 （注射用） 300g 蛋黄卵磷脂（注射用） 24g
油酸 0.04g
甘油 25g
维生素 E (注射用） 0.21g
注射用水 加至 1000ml
将 lOOmg蒿甲醚与 700mg本芴醇放入 8mL氯仿中充分溶解成溶液， 将此溶液 与 300g注射用茶油混合，蒸发除去氯仿后在氮气保护下加入 24g注射用蛋黄卵磷脂、 0.21g的抗氧化剂维生素 E， 于 70°C混合， 形成油相混合物。 将 900mL注射用水、 25g甘油、 0.04g油酸于 70°C混合， 形成水相混合物。在氮气保护下将水相混合物与 油相混合物混合，加水至 lOOOmL,在 70°C下， 9000r/min高速分散后机械搅拌 lOmin 制成初乳， 调节 pH至 7.2后， 在压力为 108MPa条件下进行均质 7次， 得到均匀的 乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 120°C灭菌处理 15min后， 25 °C以 下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （1 :7) 复方脂肪乳。 四、 不同等渗调节剂制备的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂 实施例 7:
处方：
蒿甲醚 200mg
本芴醇 1200mg
长链甘油三酸酯 300g
氢化蛋黄卵磷脂 30g
吐温 0.2g
维生素 E (注射用） 0.23g
葡萄糖 25g
注射用水 加至 1000ml
将 200mg蒿甲醚与 1200mg本芴醇放入 30mL异丙醇中充分溶解成溶液， 将此 溶液与 300g注射用长链甘油三酸酯混合， 蒸发除去异丙醇后在氮气保护下加入 30g 注射用氢化蛋黄卵磷脂、 0.23g的抗氧化剂维生素 E，于 80°C混合，形成油相混合物。 将 800mL注射用水、 25g葡萄糖、 0.2g吐温 80于 80°C混合， 形成水相混合物。 在 氮气保护下将水相混合物与油相混合物混合，加水至 lOOOmL，在 80°C下， lOOOOr/min 高速分散后机械搅拌 5min制成初乳， 调节 pH至 7.8后， 在压力为 1 lOMPa条件下 进行均质 6次， 得到均匀的乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 121 °C 灭菌处理 15min后， 25°C以下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （1 :6) 复方脂肪乳。 实施例 8:
处方：
蒿甲醚 —— Slg—
本芴醇 200mg
茶油 （注射用） 150g
蛋黄卵磷脂（注射用） 35g
F68 0.6g
维生素 E (注射用） 0.29g
甘油 25g
注射用水 加至 1000ml
将 800mg蒿甲醚与 200mg本芴醇放入 6mL氯仿中充分溶解成溶液， 将此溶液 加入与 150g注射用茶油，蒸发除去氯仿后在氮气保护下加入 35g注射用蛋黄卵磷脂、 0.29g的抗氧化剂维生素 E， 于 70°C混合， 形成油相混合物。 将 600mL注射用水、 25g甘油、 0.6gF68于 70°C混合， 形成水相混合物。在氮气保护下将水相混合物与油 相混合物混合， 加水至 lOOOmL, 在 70°C下， 10000r/min高速分散后机械搅拌 lOmin 制成初乳， 调节 pH至 7.4后， 在压力为 108MPa条件下进行均质 7次， 得到均匀的 乳状溶液； 上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 121 °C灭菌处理 15min后， 25 °C以 下贮藏， 为蒿甲醚:本芴醇 （4:1 ) 复方脂肪乳。 五、 蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射制剂的动物实验研究
5.1 蒿甲醚 /本芴醇复方注射制剂治疗疟疾的药效学研究
5.1.1动物
昆明种小鼠， 体重 22±lg， 雌雄各半， 中国医学科学院实验动物研究所提供， 合格证号： SCXK (京） 2004-0001 ; 伯氏疟原虫虫株 （NK-173, 中国军事医学科学 院微生物流行病所提供）。
5.1.2方法
试验采用 Peters法。 取昆明种小鼠， 按体重随机分组， 每组动物 10只， 雌雄各 半， 分为模型对照组、 阳性对照组： 青蒿琥酯钠注射剂 （浓度分别为 0.8， 0.4, 0.28， 0.196， 0.137， 0.096 m g/kg/d)、 实施例中蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳给药组： 蒿甲醚： 本芴醇 1： 3 ( AL-LE- 1 )、蒿甲醚：本芴醇 3： 1 ( AL-LE-2 )、蒿甲醚:本芴醇 4:1( AL-LE-3 )、 蒿甲醚:本芴醇 1 :5 (AL-LE-4), 蒿甲醚:本芴醇 1 :6 (AL-LE-5 )、 蒿甲醚:本芴醇 6:1 (AL-LE-6)、蒿甲醚：本芴醇 1 : 7 (AL-LE-7)复方脂肪乳（浓度分别为 0.8， 0.4， 0.28, 0.196, 0.137, 0.096 m g/kg/d), 尾静脉注射给药。 模型对照组不作处理。 实验时各组 小鼠腹腔内定量接种含有 lxlO7个被鼠疟原虫寄生的红细胞， 接种量 0.2ml/只。于接 种后第二日按组给药， 按 WHO规定的 4d抑制性试验法， 连续给药 3天。
给药 3天后， 第 4天从小鼠尾巴取血涂薄血膜片， 用 Giemsa染色法染色， 显微 镜下观察， 并计数 lxlO3红细胞中原虫数， 计算红细胞的感染率 （％)。 在显微镜下 观察 50个油镜视野（xlOOO,约 2.5万个红细胞），观察不到疟原虫者定为阴性血片， 按公式一计算各给药剂量组小鼠转阴率
小鼠转阴率 =试 ^ 目 腿 (公式一）
试验小鼠数目
如小鼠转阴， 则观察 30天内小鼠复燃情况， 即隔日涂一次薄血膜 (每周三次)， 直到 30天。 到 30天后观察仍为阴性血片者则定为治愈， 并按公式二计算各给药剂 量组小鼠的治愈率 (％)。
小鼠治愈率 =第3()天 组 鼠数目 100% (公式二）
试验小鼠数目
5.1.3结果
结果分别见图 1、 表 5.1。 小鼠血液中疟原虫和小鼠转阴后血液的显微镜照片见 图 2。 从图 1可以看出： 当给药浓度为 4 mg/kg/day时， 尾静脉给药 3天后， 阳性对 照组可以将疟原虫感染率控制在 35%以下， 同时 AL-LE-1、 AL-LE-4, AL-LE-5 AL-LE-7可以将疟原虫感染率控制在 25%以下。 但是， AL-LE-2、 AL-LE-3给药 3 天后疟原虫感染率仍然在 60%左右， AL-LE-6疟原虫感染率仍然在 42%左右。 当给 药浓度为 8 mg/kg/day 时， 给药 3天后 AL-LE-5和 AL-LE-7可以将疟原虫感染率控 制在 3%以下， 甚至是完全杀死疟原虫。 同时， AL-LE-4也可以将疟原虫感染率控制 在 15%以内。 相比之下， 阳性对照组中仍然有 25%的疟原虫感染率。 由此可见， 本 专利制备的 AL-LE-5 和 AL-LE-7脂肪乳注射剂抑制疟原虫生长的效果均优于阳性 对照组。
另外，根据图 1中的数据，利用 SPSS11.5可以算出各样品抑制疟原虫生长 50% 及 90%有效浓度， 见表 5.1。 由此可见 AL-LE-5和 AL-LE-7抑制疟原虫生长的 50% 有效剂量约为阳性对照组的 1/2， 证明蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂对疟原虫有 明显的杀灭作用， 并且可以有效的控制疟原虫的复发。 表 5. 1阳性对照组， AL-LE-1— 7对 P. berghei疟原虫的 SD50、 SD90值。
Figure imgf000012_0001
5.2 对本发明蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳剂进行安全性试验
5.2.1血管刺激性实验：
试验方法：每日给家兔注射 3.0ml/kg供试品（按临床用药量折算），连续三次后， 解剖动物血管作病理切片观察， 无组织变性或坏死等显著刺激反应。
5.2.2 溶血性实验：
按新药研究安全性试验指导原则的方法进行， 无溶血现象出现。
5.2.3 全身过敏性实验：
按 《中华人民共和国药典》 的方法规定进行试验， 试验结果： 在首次注射后第 14天及 21天，经蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳激发后 30min内动物未出现竖毛、喷嚏、 干呕、 咳嗽、 呼吸困难、 啰音、 抽搐、 虚脱等现象， 表明蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳 豚鼠全身过敏性试验结果为阴性， 本品无致敏性。
5.2.4 热原检查：
试验方法： 参照中国药典 2005版附录 X III A热原检查法进行试验， 结果表明蒿 甲醚 /本芴醇复方脂肪乳对家兔血管和肌肉均无刺激性， 对豚鼠试验无过敏性， 对大 鼠无被动皮肤过敏性， 无溶血性与家兔热原检查复合药典规定的标准。 表明注射用 蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳符合安全性指标的要求。
5.2.5 蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳的稳定性试验
取新鲜制备的脂肪乳， 置于离心管中， 13000rpm离心 15min后， 未发现分层， 也未见药物沉淀析出。 室温阴凉处储存一年， 乳剂外观、 粒径、 Zeta电位等理化性 质以及含量均未发生明显变化， 表明乳剂稳定。

Claims

权利要求 书 、 一种蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其特征在于组分为： 0.01〜1.5wt%的 蒿甲醚， 0.01〜3.5wt%的本芴醇， 10.0〜30.0wt%的注射用油， 0.6〜30wt%的乳化 齐 U， 0〜10wt%的增溶剂， 0.01〜5wt%的助乳化剂， 2.25〜7wt%的等渗剂， 0.002〜0.075^%的维生素 E， 其余为注射用水。
、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其特征在于： 所 述注射用油为大豆油、 茶油、 麻油、 中链甘油三酸酯、 长链甘油三酸酯或橄榄 油中的任一种或任几种。
、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其特征在于： 所 述乳化剂为蛋黄卵磷脂、 大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 氢化大豆卵磷脂或人 工合成卵磷脂。
、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其特征在于： 所 述助乳化剂为吐温 80、 F68或油酸中的任一种或任几种。
、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其特征在于： 所 述增溶剂为无水乙醇、 氯仿或异丙醇。
、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其特征在于： 所 述等渗剂是甘油、 葡萄糖或木糖醇。
、 根据权利要求 1 所述任一种蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳静脉注射剂的制备方 法， 包括如下步骤：
a) 将 0.01〜1.5wt%的蒿甲醚与 0.01〜3.5wt%的本芴醇放入 0〜10wt%的增溶剂中 进行溶解， 然后与 10.0〜30.0wt%的注射用油混合， 在 40〜80°C水浴中蒸发 10〜60min 除去增溶剂； 在氮气保护下加入 0.6〜30wt%的乳化剂和 0.002〜0.075wt%的抗氧化剂， 加热至 40〜80°C得到形成油相混合物； b) 将 2.25〜7wt%的等渗剂、 0.01〜5wt%的助乳化剂和注射用水在 40〜80°C下进 行混合， 形成水相混合物；
c) 在氮气保护下将步骤 2得到的水相混合物与步骤 1得到的油相混合物进行混 合，然后在 40〜80°C， 2000〜18000r/min条件下高速分散后，用 O.lmol/L NaOH 或 HCL调节 pH 至 6.0〜9.0，在压力为 70〜110MPa条件下进行均质 4〜10次， 得到均匀的乳状溶液；
d) 将上述乳状溶液过滤、 通氮气密封， 经 100〜125°C灭菌处理 10〜30min后， 25 °C以下贮藏。
、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂在制备治疗疟疾的 药物中的用途。
、 根据权利要求 8所述的用途， 该疟疾为间日、 三日、 恶性、 卵型、 脑型、 胃 肠型、 过高热型、 黑尿热、 凶险型疟疾及危重疟疾。
0、 根据权利要求 1 所述的蒿甲醚 /本芴醇复方脂肪乳注射剂， 其给药途径为静 脉注射或肌肉注射。
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WO2020225832A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 Sveinbjorn Gizurarson Preventing incompatibility among malarial drugs

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