CN104288098B

CN104288098B - 一种癸氧喹酯溶液的制备方法

Info

Publication number: CN104288098B
Application number: CN201410481788.2A
Authority: CN
Inventors: 郭文江
Original assignee: Linzhou Zhongnong Ying Tai Biological Peptide Co Ltd
Current assignee: Linzhou Sinagri Yingtai Biological Peptides Co ltd
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2018-08-10
Anticipated expiration: 2034-09-19
Also published as: CN104288098A

Abstract

本发明公开一种癸氧喹酯溶液的制备方法，包括溶剂、助溶剂、PH调节剂，溶剂为二甲基甲酰胺、吐温、无水乙醇、聚乙二醇、甘油缩甲醛，将以上制剂按下述步骤在常温常压下制备：（1）将二甲基甲酰胺、助溶剂搅拌均匀后加入癸氧喹酯搅拌溶解，用PH调节剂将混合溶液的PH值调节至3.0～4.5，并搅拌均匀备用；（2）将无水乙醇加入聚乙二醇中，并进行加热搅拌，30min后加入甘油缩甲醛，加热温度为70℃‑80℃；（3）将步骤（1）与步骤（2）制备的溶液均匀混合，自然冷却至室温，加入吐温搅拌均匀后精滤灌封。本发明生产过程安全，在常温常压下即可制备，制备工艺简单，预防家禽球虫疾病效果好，与使用其它抗球虫药相比，成本较低。

Description

一种癸氧喹酯溶液的制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，尤其涉及一种癸氧喹酯溶液的制备方法。

背景技术

癸氧喹酯为白色或类白色结晶粉末，微溶于乙醇，不溶于水，能在球虫的无性繁殖阶段发挥作用，进入球虫孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育，在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道遭受损害。但癸氧喹酯价格高，不溶于水，加上制备成固体添加剂成本较高，从而引起饲料成本较高；而且，药效与添加剂的粒度也有很大的关系。在饲料行业越来越微利化的今天，很难在饲料中推广使用。尽管目前国内已有几个厂合成了癸氧喹酯原料药，但其价格使其仍然不能在饲料中广泛添加。

目前，有很多专家学者开始研究如何把癸氧喹酯制备成能与其它溶剂混合，以制备一定浓度的癸氧喹酯溶液，使家禽以液体的形式摄入癸氧喹酯，从而避免家禽球虫病疾病。中国专利号为CN102106814A、公布日为2011年6月29的专利公开了一种新型高效抗球虫药物癸氧喹酯溶液及其制备方法，但是制备工艺需要高温高压灭菌，工艺流程相对繁琐。

发明内容

为解决现有技术中的不足，本发明提供了一种制作工艺简单、制备过程安全，预防家禽球虫疾病效果好的一种癸氧喹酯溶液的制备方法。

一种癸氧喹酯溶液的制备方法，包括溶剂、助溶剂、PH调节剂，溶剂为二甲基甲酰胺、吐温、无水乙醇、聚乙二醇、甘油缩甲醛，其质量比为(5～8):(5～8):(3～5)：(15～20):(1～3)；助溶剂为二甲基乙酰胺、苯甲醇、二甲基亚砜，其质量比为2:2:3；溶剂、助溶剂、癸氧喹酯的质量比为(75～80)：(25～31)：(1～3)；将以上制剂按下述步骤在常温常压下制备：

(1)将二甲基甲酰胺、助溶剂搅拌均匀后加入癸氧喹酯搅拌溶解，用PH调节剂将混合溶液的PH值调节至3.0～4.5，并搅拌均匀备用；

(2)将无水乙醇加入聚乙二醇中，并进行加热搅拌，30min后加入甘油缩甲醛，加热温度为70℃-80℃；

(3)将步骤(1)与步骤(2)制备的溶液均匀混合，自然冷却至室温，加入吐温搅拌均匀后精滤灌封。

所述PH调节剂为盐酸，浓度为10％-25％。

本发明所制备的癸氧喹酯溶液为澄清液体，生产过程安全，在常温常压下即可制备，制备工艺简单，预防家禽球虫疾病效果好，与使用其它抗球虫药相比，成本较低。

具体实施方式

实施例1

所述PH调节剂为盐酸，浓度为10％-25％。

实施例2

一种癸氧喹酯溶液的制备方法，包括溶剂、助溶剂、PH调节剂，溶剂为二甲基甲酰胺、吐温、无水乙醇、聚乙二醇、甘油缩甲醛，其质量为11Kg、10Kg、9Kg、40Kg、6Kg；助溶剂为二甲基乙酰胺、苯甲醇、二甲基亚砜，其质量为9Kg、9Kg、13Kg；将以上制剂按下述步骤在常温常压下制备：

(1)将二甲基甲酰胺、助溶剂搅拌均匀后加入2Kg癸氧喹酯搅拌溶解，用PH调节剂将混合溶液的PH值调节至4，并搅拌均匀备用；

(2)将无水乙醇加入聚乙二醇中，并进行加热搅拌，30min后加入甘油缩甲醛，加热温度为73℃；

所述PH调节剂为盐酸，浓度为10％-25％。

实施例3：具体实施步骤如实施例2所示，

(1)将11Kg二甲基甲酰胺，8.6Kg二甲基乙酰胺、8.6Kg苯甲醇、13Kg二甲基亚砜组成的助溶剂搅拌均匀后加入3Kg癸氧喹酯搅拌溶解，用浓度为10％-25％的盐酸将混合溶液的PH值调节至4，并搅拌均匀备用；

(2)将9Kg无水乙醇加入39Kg聚乙二醇中，并进行加热搅拌，30min后加入6Kg甘油缩甲醛，加热温度为75℃；

(3)将步骤(1)与步骤(2)制备的溶液均匀混合，自然冷却至室温，加入12Kg吐温搅拌均匀后精滤灌封。

实施例4：具体实施步骤如实施例2所示，

(1)将10Kg二甲基甲酰胺，8.3Kg二甲基乙酰胺、8.3Kg苯甲醇、12.5Kg二甲基亚砜组成的助溶剂搅拌均匀后加入1Kg癸氧喹酯搅拌溶解，用浓度为10％-25％的盐酸将混合溶液的PH值调节至4.1，并搅拌均匀备用；

(2)将9Kg无水乙醇加入40Kg聚乙二醇中，并进行加热搅拌，30min后加入5Kg甘油缩甲醛，加热温度为79℃；

(3)将步骤(1)与步骤(2)制备的溶液均匀混合，自然冷却至室温，加入11Kg吐温搅拌均匀后精滤灌封。

实施例5：具体实施步骤如实施例2所示，以下单位均为Kg。

表1

本发明的药效证明实验

本实验是利用实施例4的配方进行的药效试验。

试验动物及饲料

试验动物：选用150只1日龄体重相近、健康的AA肉鸡。全程在育雏笼内饲养，自由饮水和采食，24h光照。

试验饲料：按NRC禽的营养标准，供给自配的无抗球虫药饲料。

试验药物

试验药物：本发明的癸氧喹酯溶液

对照药物：市售癸氧喹酯预混剂(齐鲁动物保健品有限公司生产)，妥曲珠利溶液(天津生机集团生产)。

试验虫卵

鸡柔嫩艾美尔球虫卵囊，由河南农业大学动物科技学院病理实验室提供。半数致死量为7×10⁴个/只孢子化柔嫩艾美尔球虫卵囊。试验前通过无球虫肉鸡传代增殖复壮1次。

试验鸡分组

试验鸡17日龄时，将150只雏鸡随机分成5组，每组30只，分别为(1)癸氧喹酯溶液组，0.5mL/L饮水给药；(2)妥曲珠利溶液组，1mL/L饮水给药；(3)癸氧喹酯预混剂组，混饲给药(每2.2kg饲料加癸氧喹酯预混剂1g)；(4)阳性对照组，感染不给药；(5)阴性对照组，不感染不给药。

感染方式及剂量

将含重铬酸钾溶液的卵囊，离心洗涤去除重铬酸钾，调整至7×10⁴个/ml孢子化卵囊。经嗉囊注射感染，每只鸡感染7×10⁴个孢子化柔嫩艾美尔球虫卵囊。

试验方法

分组当天对5组肉仔鸡感染柔嫩艾美尔球虫孢子化卵囊7.0×10⁴个/只，感染第一天开始给药，连续给药4天，每天检查鸡的精神、食欲及粪便情况。感染后第8天将鸡捕杀剖检。

评价指标

临床观察

接种球虫后观察和记录各组鸡的发病情况，临床症状。感染后第4天开始每天检查粪便，记录血粪情况。第6～8天进行克粪卵囊计数，并对所有死亡鸡剖检，重点检查盲肠病变。统计存活率、增重率、相对增重率、病变值、卵囊值等，计算抗球虫指数。

疗效考核指标

1、血便计分

接种卵囊后第4、5、6、7、8天，参照Morehouse(1970)的方法，按以下标准计分。

0分:粪中无血；

1分：粪中有少量血；

2分：有较多血量，其它为正常粪；

3分：有较多血量，其它为白色粘液或有2/3的血，有少量正常粪；

4分：全部为血，或2/3的血，其它为血色粘液。

2、相对增重率及成活率：于感染后0(给药前)、7(停药)天早晨每组空腹称重，计算各组鸡的平均体重

相对增重率(％)＝感染投药组的平均增重/不感染不投药组的平均增重×100％；

存活率＝[(组内总鸡数-每组因感染球虫死亡的鸡数)/组内总鸡数]×100％；

3、病变计分：

于感染后第7天，每组扑杀5只，剖检观察盲肠病变，按Johnson和Reid(1970)5分制计分，并由病变计分×10换算成病变值。

4、卵囊排出情况

在球虫感染后第6天至第8天收集粪便，按照McMaster’s法计算克粪便卵囊数(Oocyst per gram，OPG)。

方法：将每组鸡的粪便分五点进行采集，收集的粪便搅匀后，称取2g，加20mL的自来水搅匀，然后用血细胞计数板计数，最后求其平均值。

(1)克粪便卵囊数(OPG)＝(红细胞计数室卵囊值×10000×10)/各组鸡只数

(2)卵囊比数＝(健康组或试验组卵囊数/攻虫组卵囊数)×100％

(3)卵囊值：参照角田清方法将卵囊比数换算成卵囊值，具体如表2所示。

表2

卵囊比数	0～1％	1％～25％	26％～50％	51％～75％	76％～100％
						卵囊值	0	5	10	20	40

6.抗球虫指数(ACI)

根据美国默克公司(1976)的方法和农业部《临床试验技术规范》标准，计算抗球虫指数。

ACI＝(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值)

判断标准：ACI＞180为高效，160≤ACI≤180为中效，ACI＜160为低效，ACI＜120为无效。

试验结果

1、血便计分

各组血便排出情况与血便记分见表2。癸氧喹酯溶液未出现血便，血便记分为0；癸氧喹酯预混剂组与妥曲珠利溶液组均有血便排出，血便记分分别为1.7～2.3分，感染不用药组排出血便数最多，血便记分均为满分4分，具体见表3。

表3

组别	羽数(只)	血便记分
			1	30	0
2	30	3.2
			3	30	2.9
4	30	2.9
			5	30	0

2、存活率、平均增重与相对增重率

各组的成活率、平均增重与相对增重率见表3。除感染不用药组的成活率为76.7％外，其余各组均为100％。在平均增重方面，各药物试验组与感染不用药组相比均有显著差异(P<0.05)；癸氧喹酯溶液组的平均增重最高，与不感染不用药组无显著差异(P>0.05)；而与癸氧喹酯预混剂组、妥曲珠利溶液组间差异显著(P<0.05)；在相对增重率方面，感染不用药组的始终低于50％；癸氧喹酯溶液组始终最高，达到103.7％；妥曲珠利溶液组为92.4％；癸氧喹酯预混剂组为88.3％，在药物试验组中为最低，具体见表4。

表4

3、病变记分与病变值

各组的平均病变记分与病变值见表4。感染不给药组的平均病变记分最高，与各药物试验组间均有显著差异(P<0.05)，病变值达31.0；癸氧喹酯溶液组的病变记分始终为0分，病变值为0；与妥曲珠利溶液组、癸氧喹酯预混剂组差异显著(P<0.05)妥曲珠利溶液组的平均病变记分与癸氧喹酯混饲组的相近，相比差异不显著(P>0.05)，具体见表5。

表5

组别	羽数(只)	平均病变记分	病变值
				1	30	0±0.00	0.0
2	30	1.63±0.81	16.3
				3	30	1.75±0.78	17.5
4	30	3.10±0.74	31.0
				5	30	0±0.00	0.0

4、卵囊产量与卵囊值

各组每鸡的平均卵囊产量与卵囊值见表5。感染不用药组的每鸡平均卵囊产量最高，每鸡8.2×10⁷个卵囊；癸氧喹酯溶液组每鸡平均卵囊产量最低，卵囊值均为5；其次为妥曲珠利溶液组，卵囊值为7；癸氧喹酯预混剂组，卵囊值为10，具体见表6。

表6

5、抗球虫指数(ACI)

各组的抗球虫指数见表6。癸氧喹酯溶液组的抗球虫指数最高为198.7。其次是妥曲珠利溶液组的抗球虫指数为148.8；癸氧喹酯预混剂组的抗球虫指数为144.8，感染不给药组的抗球虫指数分别为35.0，具体见表7。

表7

组别	羽数(只)	抗球虫指数
			1	30	198.7
2	30	166.1
			3	30	160.8
4	30	55.0
			5	30	200.0

结论

从排血便情况与血便记分及病变记分来看，癸氧喹酯溶液能有效的控制鸡球虫病，而且在此剂量下让鸡自由饮水，鸡的精神、食欲和饮水均未出现不良反应。从抗球虫指数看出，癸氧喹酯溶液组的抗球虫指数大于180，为抗球虫高效水平；综合考虑癸氧喹酯溶液对临床症状(排血便)、病变损害和卵囊的控制及增重等的影响，建议癸氧喹酯溶液的临床使用剂量为每升水中加本品0.5mL。

Claims

1.一种癸氧喹酯溶液的制备方法，其特征在于：由癸氧喹酯、溶剂、助溶剂、PH调节剂制备而成，溶剂为二甲基甲酰胺、吐温、无水乙醇、聚乙二醇、甘油缩甲醛，其质量比为(5～8):( 5～8): ( 3～5)：（15～20）:(1～3)；助溶剂为二甲基乙酰胺、苯甲醇、二甲基亚砜，其质量比为2:2:3；溶剂、助溶剂、癸氧喹酯的质量比为(75～80)：(25～31）：(1～3）；将以上制剂按下述步骤在常压下制备：

（1）将二甲基甲酰胺、助溶剂搅拌均匀后加入癸氧喹酯搅拌溶解，用PH调节剂将混合溶液的PH值调节至3.0～4.5，并搅拌均匀备用，所述PH调节剂为盐酸，浓度为10%-25%；

（2）将无水乙醇加入聚乙二醇中，并进行加热搅拌，30min后加入甘油缩甲醛，加热温度为70℃-80℃；

（3）将步骤（1）与步骤（2）制备的溶液均匀混合，自然冷却至室温，加入吐温搅拌均匀后精滤灌封。