CN102008435A - 一种禽用癸氧喹酯口服混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种禽用癸氧喹酯口服混悬液及其制备方法，属于兽药制剂技术领域。一种禽用癸氧喹酯口服混悬液，每百毫升含有以下组份：癸氧喹酯5～15g，表面活性剂0.5～10g，粘合剂0.1～2g，稳定剂0.1～2g，溶剂定容至100ml。本发明所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，克服了预混剂拌料不匀，吸收不充分的缺点，临床使用时只需稀释便可使用，使用方法简便；并且本发明有机溶剂的含量低，有效降低了单位制剂的成本，克服了现有制剂造价高，难于推广应用的问题。

Description

一种禽用癸氧喹酯口服混悬液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种禽用癸氧喹酯口服混悬液及其制备方法，属于兽药制剂技术领域。

背景技术

球虫病是世界禽类养殖业的一个重要疾病，是由艾美球虫属的各种寄生虫引起的，包括堆形艾美球虫、布氏艾美球虫、巨型艾美球虫、柔嫩艾美球虫、毒害艾美球虫和变位艾美球虫等。这些寄生虫在肠上皮细胞内繁殖，破坏肠粘膜完整性，降低肠道的消化、吸收能力。每年因球虫病致死的禽类占病害总死亡的6％～10％，并且球虫病可导致家禽生长速率和饲料转化率的降低，由此造成的全球经济损失每年达到数十亿美元。目前球虫病的防治主要以药物为主，并且化学药物仍是防治的主要手段，化学药物长期使用，容易产生耐药性。因此，针对这一问题，研究开发高效、低毒、广谱的抗寄生虫新药将有巨大的市场。

癸氧喹酯(decoquinate)是一种喹啉类化学抗球虫药，主要成份：6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，它对危害最大的6种禽球虫(变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)都有良好的效果。癸氧喹酯主要通过在初期阶段抑制子孢子发育，中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用，从而可以避免家禽肠道受到球虫的伤害，保护肠道对营养物质的吸收，且持续作用时间长，不但能有效预防球虫，还具有显著促进家禽生长的作用。与目前中国允许使用的兽药饲料添加剂无任何配伍禁忌，毒性低，耐受性好，使用推荐量的80倍仍安全。并且代谢快，停药3天后，各组织中残留药物浓度低于1×10^-6。综上所述，癸氧喹酯作为一种新型低毒广谱抗球虫药物，具有广阔的市场前景。

20世纪70年代以来，癸氧喹酯已经在许多国家广泛用于禽的球虫病的防治，但一直没有在中国使用。2006年美国雅来公司在中国首先上市销售癸氧喹酯以来，引起了人们高度重视和广泛关注。

癸氧喹酯在国外目前只有预混剂和溶液剂两种剂型。从临床角度来看，预混剂使用不方便，且容易混料不匀，从而影响药物吸收，降低抗球虫效果；溶液剂由于采用有机溶媒制备而成，含量低，生产成本高，且有机溶剂不容易代谢，产生残留，易产生刺激和毒性。中国专利申请CN101564376(申请号200910020452.5)和CN101590055(申请号200910065385.9)公开的癸氧喹酯制剂是通过固体分散的方法制备的，添加了大量的高分子材料，成本昂贵，工艺复杂，存在有机溶剂残留。本发明的癸氧喹酯口服混悬液在水中分散均匀，成本低，无有机残留，利于吸收，提高生物利用度。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种癸氧喹酯口服混悬液及其制备方法。

一种禽用癸氧喹酯口服混悬液，每百毫升含有以下组份：

癸氧喹酯5～15g，表面活性剂0.5～10g，粘合剂0.1～2g，稳定剂0.1～2g，溶剂定容至100ml；

优选的，所述的癸氧喹酯口服混悬液，每百毫升含有以下组份：

癸氧喹酯6～10g，表面活性剂3～8g，粘合剂1～2g，稳定剂1～2g。

粘合剂为羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30、黄原胶、瓜尔胶，羟丙甲纤维素，卡波姆934、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一或任意比的组合；

稳定剂为苯甲醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、山梨酸钾之一或任意比的组合；

溶剂为纯化水、丙二醇、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇400(PEG400)之一或任意比的组合。

优选的，所述表面活性剂为山梨坦单油酸酯80、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、月桂酸磺酸钠、泊洛沙姆188之一或任意比的组合。

上述禽用癸氧喹酯口服混悬液的制备方法，步骤如下：

称取处方量的癸氧喹酯，顺次先后加入表面活性剂、粘合剂、稳定剂及溶剂，搅拌均匀；然后溶剂定容；混合均匀后，经高压匀质机或胶体磨匀质后即得。

本发明有益效果如下：

1、本发明所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，克服了预混剂拌料不匀，吸收不充分的缺点，临床使用时只需稀释便可使用，使用方法简便；

2、本发明所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，有机溶剂的含量低，有效降低了单位制剂的成本，克服了现有制剂造价高，难于推广应用的问题；

3、本发明所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，由于大大减少了有机溶剂的含量，解决了现有癸氧喹酯溶液中有机溶剂的毒性及残留问题，同时减少了对环境的污染；是一种具有安全、高效、无毒、无有机残留的抗球虫药。

附图说明

图1是预混剂分散0小时时的分散照片；

图2是预混剂分散5小时时的分散照片；

图3是本发明混悬液分散0小时时的分散照片；

图4是本发明混悬液分散5小时时的分散照片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。

实施例及对照试验中，癸氧喹酯，齐鲁动物保健品有限公司生产；黄原胶购自淄博顺达生物科技有限公司；聚山梨酯80购自北京凤礼求精商贸有限责任公司；苯甲醇购自天津大茂化学试剂公司；十二烷基硫酸钠购自天津博迪化工公司；苯甲酸钠购自天津大茂化学试剂公司；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17购自德国巴斯夫公司；羧甲基纤维素钠购自国药集团化学试剂有限公司；基础应用型AH-Basic高压均质机购自ATS Engineering Inc。

实施例1

一种禽用癸氧喹酯口服混悬液，每百毫升含有以下组份：

癸氧喹酯        6g

黄原胶          0.5g

聚山梨酯80      2g

苯甲醇          0.5g

纯化水          加至100ml

制备方法及步骤：

称取6g癸氧喹酯，加入2g聚山梨酯80、0.5g黄原胶及30ml纯化水，搅拌均匀，然后加入剩余量的纯化水，混合均匀，经高压匀质机匀质，即得6％的癸氧喹酯口服混悬液。

实施例2：

如实施例1所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，不同之处在于：

癸氧喹酯          6g

黄原胶            0.5g

十二烷基硫酸钠    3g

苯甲酸钠          0.5g

纯化水            加至100ml

制备方法及步骤同实施例1。

实施例3：

如实施例1所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，不同之处在于：

癸氧喹酯              6g

聚乙烯吡咯烷酮K17     1g

羧甲基纤维素钠        1g

聚山梨酯80            2.5g

苯甲醇                0.5

纯化水                加至100ml

制备方法及步骤同实施例1。

分散度试验

分别将市售癸氧喹酯预混剂和本发明制剂配成有效物质含量1％的溶液，充分搅拌均匀，分别记录0小时和5小时后的分散状态。市售癸氧喹酯预混剂是山东惠民德赛克生物科技有限公司生产，本发明制剂是实施例1的产品。

由上述照片可知，本发明所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液的分散度明显好于市售预混剂，在水中分散5小时后溶液状态依然非常均一；而市售预混剂分散5小时后，药物基本沉淀，导致药物吸收不均匀。实验表明本发明制剂优于常规市售预混剂，分散性好，吸收良好，生物利用度高。

药效试验

为验证本发明产品抗球虫的作用效果，将本发明产品与癸氧喹酯溶液和癸氧喹酯预混剂两种市售产品做了药效学比较，具体方案如下：

材料与方法：

1、实验动物

10日龄雏鸡75只

2、实验药品

市售癸氧喹酯预混剂(山东惠民德赛克生物科技有限公司产)、市售癸氧喹酯溶液(青岛康地恩药业有限公司产)和本发明实施例1所述癸氧喹酯口服混悬液。

3、试验分组

将75只雏鸡随机分成5组，每组15只，分别为(1)健康对照组，不感染不给药；(2)感染不给药组，阳性对照组；(3)预混剂组，混饲给药13.6mg/kg(以癸氧喹酯计)；(4)溶液组，饮水给药13.6mg/kg(以癸氧喹酯计)；(5)混悬液组，饮水给药13.6mg/kg(以癸氧喹酯计)。

4、试验方法

试验鸡于11日龄逐只空腹称重编号，除第(1)组外，其余各组于12日龄每只鸡经口感染柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊6×10⁴个。给药组于感染第一天开始给药，连用四天，每日检查鸡的精神、食欲及粪便变化情况，感染后8天末称重、剖杀。

5、评价指标

(1)成活率，记录各组死亡鸡数，剖检确定死因，计算死亡率和成活率。

(2)血便计分，观察各组鸡24小时内排出的粪便，按Morehouse和Baron(1970)5级记分制进行血便记分。可参见Morehouse N F，Baron R R.Coccidiosis：evaluation of coccidiostats by mortality，weight gains and fecal scores.Experiment parasitology，1970，28：25-29中的记载。

(3)病变计分，于感染后第7天，每组扑杀5只，剖检观察盲肠病变，按Johnson 和Reid(1970)5分制记分，并由病变记分×10换算成病变值。可参见Johnson J，Reid W M.A nticoccidial Drugs：lesion scoring techniques in battery parasital.Experiment parasitology，1970，28：30-36中的记载。

(4)卵囊值，计算每对盲肠所含卵囊数，再根据表换算成卵囊值。

卵囊数与卵囊值的转换

卵囊数(×106)	0～0.1	0.11～1.0	1.1～1.9	2.0～5.9	6.0～10.9	≥11.0
							卵囊值	0	1	10	20	30	40

通过上述4项指标，按如下公式计算抗球虫指数(ACI)。

抗球虫指数＝(相对增重率+存活率)×100-(病变值+卵囊值)

抗球虫指数＞180者为高效抗球虫药；抗球虫指数160～180者为中效抗球虫药；抗球虫指数120～160者为低效抗球虫药；抗球虫指数＜120者为无效抗球虫药。

6、结果与分析

详细结果如下表所示：

分组	存活率(％)	病变计分	血便计分	卵囊值	相对增重率	抗球虫指数
							1	100	0	0	0	100	200
2	70	4.2	6	25	55	95.8
							3	100	0.8	0	10	93	182.2
4	100	0	0	0	97.5	197.5
							5	100	0	0	0	97	197

由以上结果可以看出，人工感染后第5天，阳性对照组鸡群精神沉郁、毛乱，陆续排出棕红色血便，而其余各组鸡只精神状态良好，饮食欲无明显变化，无血便排出。这说明癸氧喹酯能明显抑制感染鸡只血便的排出。在剖检时，预混剂组、溶液组、混悬液组盲肠均无任何病变，无卵囊排出；而阳性对照组鸡只出现严重的盲肠病变，盲肠内容物中有大量的球虫卵囊，这说明癸氧喹酯能够有效控制感染鸡球虫卵囊的排出，并避免了对鸡体肠道的损伤。除了阳性对照组外，各药物组抗球虫指数均高于180，表明癸氧喹酯属于高效抗球虫药物，体现出较好的抗球虫活性；其中混悬液组和溶液组作用效果相当，癸氧喹酯预混剂次之，这说明使用癸氧喹酯混悬液通过饮水给药效果优于预混剂，与溶液剂相比达到与溶液剂相当的效果，但是本发明的口服混悬液，成本低、无有机残留、无污染、临床应用无刺激。

成本对照

相对于中国专利申请CN101564376(申请号200910020452.5)和CN101590055(申请号200910065385.9)发明的癸氧喹酯固体分散体，本发明的口服混悬制剂成本低是另一大优势，分别以其中的实施例辅料价格作比较(有效癸氧喹酯100g)，结果见下表：

从辅料核算比较我们可以看出，本发明制剂的成本低，而且产品工艺简单，不需要昂贵的设备，可操作性高。

Claims (4)

1.一种禽用癸氧喹酯口服混悬液，每百毫升含有以下组份：

癸氧喹酯5～15g，表面活性剂0.5～10g，粘合剂0.1～2g，稳定剂0.1～2g，溶剂定容至100ml；

粘合剂为羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K30、黄原胶、瓜尔胶，羟丙甲纤维素，卡波姆934、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一或任意比的组合；

稳定剂为苯甲醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、山梨酸钾之一或任意比的组合；

溶剂为纯化水、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400之一或任意比的组合。

2.如权利要求1所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，其特征在于，癸氧喹酯6～10g，表面活性剂3～8g，粘合剂1～2g，稳定剂1～2g。

3.如权利要求1所述的禽用癸氧喹酯口服混悬液，其特征在于，所述表面活性剂为山梨坦单油酸酯80、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、月桂酸磺酸钠、泊洛沙姆188之一或任意比的组合。

4.权利要求1所述禽用癸氧喹酯口服混悬液的制备方法，步骤如下：

称取处方量的癸氧喹酯，顺次先后加入表面活性剂、粘合剂、稳定剂及溶剂，搅拌均匀；然后溶剂定容；混合均匀后，经高压匀质机或胶体磨匀质后即得。

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