CN113577082B - 一种兽用复方托曲珠利制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明旨在提供一种兽用复方托曲珠利制剂及其制备方法，将托曲珠利和维生素K3与一定辅料混合，制得制剂。该复方托曲珠利制剂稳定性良好，可有效改善托曲珠利难溶及超临床剂量溶水稳定性不好的问题。同时球虫病往往会引起肠炎、引发肠道出血，与维生素K3复配能有效改善肠炎引发的肠道出血情况，克服了现有技术中的不足。

Description

一种兽用复方托曲珠利制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用化学制剂技术领域，具体涉及一种兽用复方托曲珠利制剂及其制备方法。
背景技术
畜禽球虫病是由寄生于宿主肠道或胆管上皮细胞内的艾美耳原虫或等孢球虫引起的一种原虫病。该病呈世界性分布，对全球集约化养殖的畜禽危害尤为严重，给家离、家畜业造成重大经济损失。经济损失主要是由于引起动物腹泻，体重下降，生长迟缓，日增重下降而造成的。现今球虫病的防治己经取得较好的效果，养殖业中球虫病引起的高死亡率现象已不是很常见，但是球虫感染导致的生产性能不良，造成的经济损失仍然非常巨大。球虫病有效防治技术是当前国内外球虫病研究重点，药物防治仍然是目前防治球虫病的主要手段。
托曲珠利的抗球虫谱非常广，可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫，其中对柔嫩、堆型、布氏、巨型、和缓等6种最主要的鸡艾美耳球虫的抗球虫指数均超过180，且对球虫在机体细胞内的各个发育价段显著有效，而且对其他抗球虫药的耐药株具有良好的杀虫效果，属于高效抗球虫药物。
托曲珠利可在球虫正常发育阶段诱导虫体细胞内质网和高尔基体发生膨胀，从而使细胞核周围空间的分布异常；同时托曲珠利抑制球虫呼吸链酶活性，抑制球虫细胞线粒体内氧化磷酸化作用，导致球虫的呼吸作用受阻，影响虫体的正常新陈代谢，导致球虫死亡。托曲珠利具有杀球虫作用而不是抑制球虫作用，且使用托曲珠利并不影响球虫免疫力的产生。
同时球虫病往往会带来诸多并发症，肠炎是最常发的一种，甚至有时会因饲养环境的问题，间接引起肠炎，从而鸡只抵抗力下降，进而引发球虫病，球虫病和肠炎在实际情况中往往共同存在，肠炎带来最直观的影响便是拉稀，甚至是血便，即使抗球虫药物治愈了体内球虫，但肠炎不见好转，血便情况得不到改善，依然会使鸡只体抗力下降，出现体重生长缓慢，精神不佳，甚至死亡的情况。因此考虑到在治疗球虫病的同时辅助治疗肠炎时必要的，维生素K3是水溶性维生素，能有效阻止肠道出血。
发明内容
为改善球虫药治疗后对球虫引起的肠炎无法得到较好改善的这一现有问题，本发明旨在提供一种兽用复方托曲珠利制剂及其制备方法，该复方托曲珠利制剂具有良好的溶解性和稳定性，给药方便，在杀灭球虫的过程中，辅助治疗肠炎出血，同时提高免疫力，加快肠道修复，克服了现有技术中的不足。
本发明一方面，提供了一种复方托曲珠利制剂，所述制剂由以下组分组成：托曲珠利、维生素K3、溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂。
优选地，本发明的复方托曲珠利制剂中托曲珠利的质量百分比在2.0％～5.0％、维生素K3的质量百分比为5％～30％、表面活性剂的质量百分比为2％～8％、溶剂质量百分比为50％～90％、pH调节剂为质量百分比在5％～30％、抗氧化剂质量百分比在0.01％～1.0％、防腐剂质量百分比0.01％～1.0％。
优选表面活性剂为吐温-80、吐温-20、PVP K30、PVP K90、十二烷基硫酸钠中的一种，或其中任意两种。
优选溶剂为水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇中的一种，或其中任意两种。
优选pH调节剂为乙二胺、二甲基乙酰胺中的一种，或其中任意两种。调整制剂溶液pH至8-10
优选抗氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种，或其中任意两种。
优选防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯中的一种，或其中任意两种。
一个较优选的处方为，按照质量百分比，包括托曲珠利2.5％～4％、维生素K35％～15％、表面活性剂2％～4％、溶剂50％～75％、pH调节剂6％～15％、抗氧化剂0.1％～0.5％、防腐剂0.1％～1.0％。
更优选的处方组成包括托曲珠利2.5％、维生素K310％、表面活性剂3％、聚乙二醇15％、水53.6％、乙二胺15％、抗氧化剂0.5％、苯甲酸钠0.4％。
进一步优选的处方为：托曲珠利2.5％、维生素K310％、聚乙二醇15％、吐温-803％、水53.6％、乙二胺15％、焦亚硫酸钠0.5％、苯甲酸钠0.4％。
本发明另一方面，提供了一种复方托曲珠利制剂的制备方法，其步骤如下：
(1)在40～80℃温度下，将托曲珠利和溶剂混合均匀，备用。
(2)在搅拌条件下，将表面活性剂溶解于水，再加入配方量的溶剂、pH调节剂、抗氧化剂和防腐剂。
(3)将步骤(1)和(2)的混合物共同混合，放冷消泡。
(4)在搅拌条件下，加入维生素K3，混合均匀。
(5)加入pH调节剂调节溶液pH至8-10，即得复方托曲珠利制剂。
优选地，步骤(1)中所述温度为50℃。
本发明所使用原料试剂均为市售产品。
本申请的技术方案，基于托曲珠利抗球虫病的广谱性，高效抗球虫药物。但是属于难溶性药物，溶解度低导致该药的制剂剂型中，有效浓度低，且稳定性差，容易出现沉淀和变色。本发明的设计思路为添加其他功效成分维生素K3，辅助治疗肠炎出血；同时着重对复配药物的稳定性进行研究，获得对功效成分稳定性最佳的配比。选择乙二胺为pH调节剂，同时考虑到乙二胺(EDA)的碱性和还原性、还有表面活性的特点，在研究过程中发现乙二胺试剂调整药物酸碱环境同时起到稳定剂的作用。更好的达到复配后制剂中各功效成分的稳定性。
有益效果：
1.本发明制备的复方托曲珠利溶液，制备工艺较为简单，原辅料较易获得，对生产设备要求不高，主药溶解性较好，溶液澄清，长期放置没有析出。
2.本发明制备的复方托曲珠利溶液在超临床用量溶水试验下，长时间放置不析出，溶液制剂稳定性和超临床用量溶水试验下的稳定性更好。在实际应用中，用于饮水给药更方便快捷，且稳定性良好，不仅适合小养殖户的治疗也同时能满足较大规模养殖场的治疗。
3.本发明制备的复方托曲珠利溶液，在托曲珠利杀灭球虫的同时，提高免疫力，辅助治疗肠炎出血，生物利用率更高。
具体实施方式
实施例1
一种复方托曲珠利制剂，如下方法制备得到：
Figure BDA0003224396560000031
Figure BDA0003224396560000041
在搅拌条件下，先将PVP在搅拌条件下溶解于水中，再加入苯甲酸钠、二甲基甲酰胺、硫代硫酸钠混合均匀，作为液体混合物1，同时在50℃条件下，将托曲珠利和丙二醇混合均匀，作为液体混合物2，将两种液体混合物混匀，放冷至室温消泡，最后加入维生素K3，溶解后，加入乙二胺调节pH至8-10，混合均匀即得。
实施例2
一种复方托曲珠利制剂，如下方法制备得到：
成分 单剂量(100ml/瓶)
托曲珠利 2.5g
维生素K<sub>3</sub> 10g
聚乙二醇400 15g
吐温80 3g
苯甲酸钠 0.1g
乙二胺 8g
焦亚硫酸钠 0.3g
水 61.1g
共计 100g
在搅拌条件下，先将吐温80在搅拌条件下溶解于水中，再加入苯甲酸钠、乙二胺、焦亚硫酸钠混合均匀，作为液体混合物1，同时在50℃条件下，将托曲珠利和聚乙二醇400混合均匀，作为液体混合物2，将两种液体混合物混匀，放冷至室温消泡，最后加入维生素K3，溶解后，加入乙二胺调节pH至8-10，混合均匀即得。
实施例3
一种复方托曲珠利制剂，如下方法制备得到：
Figure BDA0003224396560000042
Figure BDA0003224396560000051
在搅拌条件下，先将吐温80在搅拌条件下溶解于水中，再加入苯甲酸钠、乙二胺、焦亚硫酸钠混合均匀，作为液体混合物1，同时在50℃条件下，将托曲珠利和聚乙二醇400混合均匀，作为液体混合物2，将两种液体混合物混匀，放冷至室温消泡，最后加入维生素K3，溶解后，加入乙二胺调节pH至8-10，混合均匀即得。
实施例4
一种复方托曲珠利制剂，如下方法制备得到：
成分 单剂量(100ml/瓶)
托曲珠利 2.5g
维生素K<sub>3</sub> 10g
聚乙二醇400 15g
吐温80 3g
苯甲酸钠 0.4g
乙二胺 10g
焦亚硫酸钠 0.5g
水 58.6g
共计 100g
在搅拌条件下，先将吐温80在搅拌条件下溶解于水中，再加入苯甲酸钠、乙二胺、焦亚硫酸钠混合均匀，作为液体混合物1，同时在50℃条件下，将托曲珠利和聚乙二醇400混合均匀，作为液体混合物2，将两种液体混合物混匀，放冷至室温消泡，最后加入维生素K3，溶解后，加入乙二胺调节pH至8-10，混合均匀即得。
实施例5
一种复方托曲珠利制剂，如下方法制备得到：
Figure BDA0003224396560000052
Figure BDA0003224396560000061
在搅拌条件下，先将吐温80在搅拌条件下溶解于水中，再加入苯甲酸钠、乙二胺、焦亚硫酸钠混合均匀，作为液体混合物1，同时在50℃条件下，将托曲珠利和聚乙二醇400混合均匀，作为液体混合物2，将两种液体混合物混匀，放冷至室温消泡，最后加入维生素K3，溶解后，加入乙二胺调节pH至8-10，混合均匀即得。
实施例6
对实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5考察溶液制剂稳定性和超临床剂量溶水的稳定性。
1.溶液制剂稳定性
在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下，将四个实施例处方分别分装于100ml玻璃瓶中，密封，放置1个月、2个月、3个月、6个月的性状以及含量变化，试验结果见表1：
表1加速条件结果
Figure BDA0003224396560000062
Figure BDA0003224396560000071
试验表明，实施例5在加速6个月后，整体变化不大，而其他三个实施例在6个月后性状和含量都有了较大变化，含量出现了损失，从实施例3、实施例4、实施例5可以看出，乙二胺的量决定着整体溶液的稳定性，同时防腐剂和抗氧化剂的用量和种类决定着维生素K3的含量降解程度，可以看出防腐剂、抗氧化剂以及pH调节剂在此处方中均有稳定剂的作用。
2.超临床用量溶水试验稳定性
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5分别按照托曲珠利制剂的用法用量(每1L水，托曲珠利25mg)的300倍溶水，在常温下放置4h、8h、12h、18h、24h考察析出情况，试验结果见表2：
表2常温放置溶水稳定性
Figure BDA0003224396560000072
Figure BDA0003224396560000081
试验结果表明，乙二胺比例越少，稳定性越差，析出越快，进一步验证了pH调节剂对于溶液稳定性的影响。
实施例7
根据常规的抗球虫药，与实施例5进行抗球虫指数(ACI)的考察以及肠道恢复情况考察，对照药物为地克珠利溶液和托曲珠利溶液。
试验方法：
1.试验动物：40日龄左右黄羽肉鸡，分为五组，发病鸡四组，分别是试验组(实施例5)、地克珠利组、托曲珠利组、感染不给药组；以及健康组一组。
2.试验周期8天，按照用法用量，试验组和托曲珠利组给药2日，地克珠利给药1日。
ACI＝(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值)，ACI≥180判为高效，160≤ACI<180为良好，120≤ACI<160为差，ACI<120为无效。
存活率＝(试验结束时存活鸡只数/给药组鸡只数)×100％
相对增重率＝(给药组平均增重率/健康组平均增重率)×100％
卵囊值(0～40)：以卵囊比数记分，记分如下：
表3卵囊值
Figure BDA0003224396560000082
Figure BDA0003224396560000091
卵囊比数＝(给药组平均卵囊数/感染不给药组平均卵囊数)×100％。
病变值＝各给药组的平均病变记分(0～4)×10其中按照不同虫株，剖检不同肠部位进行记分，肠两侧病变程度不一致时，以严重一侧为准。
试验结果如下：
表4ACI判断
组别 相对增重率 存活率 病变值 卵囊值 ACI 判断
试验组组 95 98 0 5 188 高效
托曲珠利组 96 97 0 6 187 高效
地克珠利组 88 90 2 10 166 良好
表5血便及肠道剖检情况
Figure BDA0003224396560000092
试验结果表明，试验组(即实施例5)和托曲珠利组为高效抗球虫药，给药后，球虫感染情况明显好转，相比之下，比地克珠利效果好很多，而试验组相较于托曲珠利组，血便改善情况明显，肠道恢复速度更快，在给药后4d肠道就已经基本恢复了。
实施例8
对比实施例5与普通托曲珠利粉剂的药代动力学试验。
试验方法：
制备普通托曲珠利粉剂，处方如下：
表6托曲珠利粉剂处方
成分 100g剂量/g
托曲珠利 2.5
β-环糊精 25
无水葡萄糖 50
聚乙二醇4000 22.5
先将β-环糊精、无水葡萄糖、聚乙二醇4000按处方比例过筛混合，再加入托曲珠利混合均匀即得。
1.试验动物：35日龄左右黄羽肉鸡，随机分为两组，分别为实施例5组、对比组(普通托曲珠利粉剂)。
2.实施例5组饮水给药2日，对比组拌料给药2日，并于15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h经翼静脉采血，主要药代动力学参数见表6：
表7给药后实施例5组与对比组的药代动力学参数
单位 实施例5组 对比组
T<sub>1/2</sub> h 44.852±8.542 45.354±2.005
T<sub>max</sub> h 3.589±0.065 1.542±0.078
C<sub>max</sub> μg/ml 14.778±1.486 13.452±1.785
AUC (μg/ml)·h 354.698±35.784 320.857±26.485
结果表明，实施例5组的AUC高于普通托曲珠利粉剂的AUC，说明托曲珠利制备成溶液后，相比于拌料给药的粉剂，有更高的生物利用度，同时也提高了给药的方便性。

Claims (2)

1.一种复方托曲珠利制剂，其特征在于，包括托曲珠利和维生素K3、还包括辅料：溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂，其中，按照质量百分比，组成包括托曲珠利2.5％、维生素K3 10％、聚乙二醇15％、表面活性剂3％、水53.6％、乙二胺15％、抗氧化剂0.5％、苯甲酸钠0.4％；所述表面活性剂为吐温-80；所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠；所述溶剂为聚乙二醇、水；所述pH调节剂为乙二胺；所述防腐剂为苯甲酸钠。
2.根据权利要求1中所述的一种复方托曲珠利制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在40℃～80℃下，将托曲珠利和聚乙二醇混合均匀，备用；
(2)在搅拌条件下，将表面活性剂溶解于水，再加入pH调节剂、抗氧化剂和防腐剂；
(3)将步骤(1)和(2)的混合物共同混合，放冷消泡；
(4)在搅拌条件下，加入维生素K3，混合均匀；
(5)加入pH调节剂调节溶液pH至8-10，即得复方托曲珠利制剂。
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