CN114288241B - 一种托曲珠利混悬液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种托曲珠利混悬液及其制备方法，托曲珠利混悬液由以下重量百分比的成分制成：托曲珠利1~10%，青蒿素或其衍生物0.5%~2%，助悬剂0.1%~2%，表面活性剂0.1%~1%，增稠剂1%~20%，防腐剂1.5%~2.5%，0.1%~1%的黏膜修复因子。本发明的托曲珠利混悬液成分简单，性质稳定，且制备工艺简便，本发明加入具有阻止子孢子侵入肠道细胞的成分青蒿素或其衍生物，降低虫体对宿主肠道细胞的损伤，提高本发明制剂的抗球虫效果；同时加入黏膜修复因子，对虫体侵入肠道细胞造成的损伤具有促修复作用。本发明从防侵入、促修复两个方面弥补现有托曲珠利制剂抗球虫效果的不足。
Description
技术领域
本发明涉及混悬液制备技术领域，具体涉及一种具有防止虫体入侵细胞及黏膜修复作用的水性托曲珠利混悬液及其制备方法。
背景技术
猪球虫病是由猪艾美耳属和等孢属球虫感染引起的一种寄生虫病，由于虫体的不同发育阶段在宿主细胞的增殖，使宿主肠上皮细胞崩解，引起感染猪消化机能紊乱，并排泄大量的血便。而细胞因子介导的抗原特异性免疫反应对肠道损伤的修复有着举足轻重的作用，例如胃肠道激素、生长因子(GF)、细胞因子、前列腺素(PGs)、粘附分子、谷氨酰胺(GLN)及多胺等在肠道黏膜损伤修复中有着重要作用。有研究表明，补充外源性表皮生长因子能加强肠道功能性恢复，提高粘膜质量，对肠道上皮细胞具有营养作用。
托曲珠利又名甲基三嗪酮，属于三嗪类抗寄生虫药物。它具有毒性低、抗虫谱广、杀虫效果好等特点，被用于鸡、火鸡、猪、牛以及宠物球虫病的预防与治疗。托曲珠利的作用机理是干扰球虫细胞核分裂和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，能使细胞内质网膨大，发生严重空泡化，从而对发育阶段的虫体(滋养体、裂殖体及配子体)有直接杀灭作用。
青蒿素，又称为黄花蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提取的抗疟疾有效成分，为有过氧基团的倍半萜内酯化合物。研究人员在青蒿素特有结构的基础上合成了多种衍生物，包括青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素等。近些年来的研究发现，青蒿素不仅可以抗疟原虫，还可以抗弓形虫、血吸虫、球虫等多种寄生虫。研究表明，青蒿琥酯抗球虫的机理为会使细胞膜结构发生改变，致使细胞膜上子孢子的侵入识别位点发生改变，因而可较大幅度地降低子孢子的侵入率。每种球虫都有较为严格的寄生部位和细胞特异性，其特定的寄生部位主要取决于子孢子与肠道特定细胞的分子识别和相互作用。
混悬剂是一种特定的分散类型或分散系统，在此系统中，内相或混悬相通过机械搅拌均匀地分散在外相中(称混悬介质)。一定粒径的固体均匀或非均匀分布的内相，在单个或特定组合的助悬剂支持下在混悬介质中均匀地分散。当在所用剂量下药物在水和水性介质中不溶或增溶会影响药物的稳定性和安全性时，水性混悬剂是最有用的口服剂型，被分散的药物粒子大的表面积可以加速药物的吸收。不像片剂或胶囊剂中的药物粒子，混悬剂中的药物粒子在胃肠液中稀释后开始溶出并吸收。细粒子比大粒子溶出更快，有更高的相对溶解度。因此，将托曲珠利制备成水性混悬液制剂是充分发挥其疗效的最佳剂型。
现有的托曲珠利混悬液存在以下缺点：
1.混悬液稳定性差，在放置过程中易沉降，沉降比不符合规定；
2.为油性混悬液，饮水给药难以分散，药物溶出效果差；
3.制备工艺、成分复杂，所用辅料种类较多，增加生产成本；
4.现有的托曲珠利制剂成分单一，仅限于驱除虫体，而没有针对阻止虫体入侵肠道细胞和肠道黏膜修复作用的效果。
发明内容
针对于上述问题，本发明提供了一种包含阻止虫体入侵细胞以及具有黏膜修复因子的托曲珠利混悬液及其制备方法，本发明的托曲珠利混悬液制备工艺简便，成分简单，性质稳定。
本发明采用以下技术方案：
一种托曲珠利混悬液，由以下组分制成：托曲珠利1～10％，青蒿素或其衍生物0.5％～2％，助悬剂0.1％～2％，表面活性剂0.1％～1％，增稠剂1％～20％，防腐剂1.5％～2.5％，黏膜修复因子0.1％～1％和水，各组分的百分比均为各组分的质量与水的体积百分比。
进一步地，所述青蒿素或其衍生物为青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素中的一种或几种。
进一步地，所述的助悬剂为阿拉伯胶、琼脂、褐藻胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、卡波姆、聚维酮、聚乙烯醇、单硬脂酸铝、明胶中的一种或几种。
进一步地，所述的表面活性剂为聚山梨酯-80、泊洛沙姆、聚醚改性硅油、聚氧氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
进一步地，所述的增稠剂为葡萄糖、蔗糖、山梨醇、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸钾中的一种或几种。
进一步地，所述的黏膜修复因子为表皮生长因子、防御素、磷脂、维生素E、氨基酸、锌、硒中的一种或几种。
本发明还提供了一种托曲珠利混悬液的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将处方量的表面活性剂、增稠剂、防腐剂、黏膜修复因子依次加入到30％的纯化水中，使溶解完全；
(2)加入处方量托曲珠利、青蒿素或其衍生物，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
(3)将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92％以上颗粒细度均小于10μm；
(4)将处方量的助悬剂加30％纯化水，加入胶体磨共同研磨至均匀；
(5)将黏膜修复因子加20％纯化水，加入步骤(4)，混合均匀；
(6)加入剩余的纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0～6.0。
球虫的发育包括孢子生殖、裂殖生殖和配子生殖三个基本阶段。其中孢子生殖属于内生性发育阶段，而裂殖生殖和配子生殖属于外生性发育阶段。球虫卵囊由感染动物的粪便排出，此时的卵囊未孢子化，暂不具备感染能力，必须在合适的湿度、温度以及氧气充足等条件下才能完成孢子生殖，形成具有4个孢子囊，8个子孢子的孢子化卵囊。这时具有感染力的孢子化卵囊被吞入后，经胃的机械研磨、小肠中胆汁和胰酶的消化作用，子孢子脱囊而出，主动入侵宿主肠上皮细胞。在肠上皮细胞内的子孢子逐渐增大，发育为滋养体，然后进行有丝分裂，发育为一个含有多个裂殖子的成熟的裂殖体，裂殖体释放出的裂殖子又重新进入未感染的肠上皮细胞。如此进行两代以上的裂殖生殖，产生的裂殖子再进入肠上皮细胞不是再发育为裂殖体而是发育为雌性大配子或雄性小配子，即进行配子生殖，大、小二者融合形成合子，由成壁体形成球虫卵囊。肠上皮细胞破裂释放出卵囊，经粪便排到环境中，再次孢子化成为具有感染力孢子化卵囊，如此周而复始。托曲珠利主要对发育阶段的虫体(滋养体、裂殖体及配子体)有直接杀灭作用，而对脱囊而出的子孢子没有杀灭作用；本发明针对普通托曲珠利制剂的不足，加入具有阻止子孢子侵入肠道细胞的成分青蒿素或其衍生物，降低虫体对宿主肠道细胞的损伤，提高本发明制剂的抗球虫效果；同时加入黏膜修复因子，对虫体侵入肠道细胞造成的损伤具有促修复作用。本发明从防侵入、促修复两个方面弥补现有托曲珠利制剂抗球虫效果的不足。
斯托克斯定律(即Stokes定律)可简要概述为当物体在粘滞性流体中作匀速运动时，物体表面附着一层液体，这一液层与其相邻液层之间有内摩擦力，因此物体在移动过程中必须克服这一阻滞力。因此如果药物粒子足够小而且介质有足够的粘度，根据Stokes定律，粒子将无限的保持在混悬状态。根据这一定律，本发明加入能够增加溶液密度的增稠剂葡萄糖，同时加入具有良好亲水性、抗静电性的聚醚改性硅油，增强药物粒子与水的亲和力，降低粒子间的静电吸附力，使药物粒子能够稳定的悬浮于溶液中，不易沉降。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1、本发明针对普通托曲珠利制剂的不足，加入具有阻止子孢子侵入肠道细胞的成分青青蒿素或其衍生物，降低虫体对宿主肠道细胞的损伤，提高本发明制剂的抗球虫效果；同时加入黏膜修复因子，对虫体侵入肠道细胞造成的损伤具有促修复作用。本发明从防侵入、促修复两个方面弥补现有托曲珠利制剂抗球虫效果的不足。
2、本发明的托曲珠利混悬液制备工艺简便，所用增稠剂为价格低廉的葡萄糖，成分简单，性质稳定。
3、本发明所选用的表面活性剂为聚醚改性硅油，不仅能够降低低表面张力，且具有润湿铺展性能，可使托曲珠利能更好的与水混合，同时具有一定的消泡性能，在制剂制备的过程中，抑制泡沫的形成。
4、本发明在做处方筛选时，尽量减少辅料的使用种类，降低生产成本及简化生产工艺步骤，尽可能的筛选出可同时具有多种性能的辅料来达到口服混悬液制剂的质量指标。
附图说明
图1是本发明的实施例1的临床试验仔猪粪便性状评分折线图；图中*表示相同观察日A组、B组数据与C组数据比较差异显著(P<0.05)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
实施例1
一种托曲珠利混悬液，由以下成分制成，参见表1：
表1
| 有效成分 | 托曲珠利 | 5.0g |
| 有效成分 | 青蒿琥酯 | 1g |
| 增稠剂 | 葡萄糖 | 15.0g |
| 防腐剂 | 苯甲酸钠 | 2.0g |
| 助悬剂 | 阿拉伯胶 | 0.2g |
| 表面活性剂 | 聚醚改性硅油 | 0.5g |
| 黏膜修复因子 | 表皮生长因子 | 0.1g |
| 溶剂 | 纯化水 | 100ml |
| 合计 | 100ml |
所述的一种托曲珠利混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚醚改性硅油、葡萄糖、苯甲酸钠依次加入到30ml的纯化水中，使溶解完全；
(2)加入托曲珠利、青蒿琥酯，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
(3)将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92％以上颗粒细度均小于10μm；
(4)将阿拉伯胶加入到30ml纯化水中，加入胶体磨共同研磨至均匀；
(5)将表皮生长因子加入到20ml纯化水中，加入步骤(4)，混合均匀；
(6)加入剩余的20ml纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0～6.0，即得托曲珠利混悬液。
实施例2
一种托曲珠利混悬液，由以下成分制成，参见表2：
表2
所述的一种托曲珠利混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚山梨酯-80、葡萄糖、苯甲酸钠依次加入到30ml的纯化水中，使溶解完全；
(2)加入托曲珠利、青蒿琥酯，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
(3)将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92％以上颗粒细度均小于10μm；
(4)将阿拉伯胶加入到30ml纯化水中，加入胶体磨共同研磨至均匀；
(5)将表皮生长因子加入到20ml纯化水中，加入步骤(4)，混合均匀；
(6)加入剩余的20ml纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0～6.0，即得托曲珠利混悬液。
下面对以上两种方法制备的托曲珠利混悬液进行质量检测，结果见表3：
表3
| 检测项目 | 实施例1 | 实施例2 |
| 性状 | 白色混悬液 | 白色混悬液 |
| 相对密度 | 1.031 | 1.031 |
| 沉降速率 | 几乎不沉降 | 静置过程中缓慢沉降 |
| 沉降体积比 | 0.99 | 0.91 |
| 粒径 | ≦10um：92.31％，≧30um：0.6％ | ≦10um：90.31％，≧30um：0.7％ |
| 黏度 | 36mPa s | 51mPa s |
实施例2处方中，将表面活性剂聚醚改性硅油改为聚山梨酯-80，在制备过程中，实施例2托曲珠利混悬液产生大量泡沫，影响产品装量，而实施例1样品在制备过程中所形成的泡沫能很快消失；在同样的相对密度下，实施例2样品在放置过程中沉降较快，沉降体积比较小，再分散性较差，并且因其黏度较高、泡沫较多，在研磨过程中，需要研磨很长时间，药物粒径才可达到要求。两个实施例中检测结果说明，聚醚改性硅油对托曲珠利混悬液稳定性有较好的改善作用。
为充分说明实施例1样品的稳定性，对实施例1所得托曲珠利混悬液进行性能验证。
1、托曲珠利混悬液稳定性试验
为考察本发明所制备托曲珠利混悬液的稳定性，遵循《中国兽药典》2015年版一部中“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”的要求，取按实施例1方法制备的样品做影响因素试验、加速试验和长期试验稳定性考察，以性状、沉降比、pH值，相对密度，含量为考察指标，考察所制备的托曲珠利混悬液的稳定性。
1.1、影响因素试验
(1)影响因素试验
取按实施例1方法制备样品，分别置高温(60℃)、光照(光度为4500lx±500lx)条件下放置10天，分别于第0、5、10天进行检测。考察性状、相对密度、pH值、青蒿琥酯含量、沉降体积比、托曲珠利含量变化情况。
(2)影响因素试验结果
托曲珠利混悬液稳定性试验结果见表4：
表4托曲珠利混悬液影响因素试验结果。
托曲珠利混悬液影响因素试验结果表明，在光照条件下放置10天，托曲珠利混悬液各项指标没有发生显著变化；在高温条件下放置10天，制剂相对密度和沉降体积比有所降低，但青蒿琥酯及托曲珠利含量无显著变化，说明光照和高温对本发明制剂含量无影响，但应在贮藏过程中注意温度对制剂影响。
1.2、加速试验
(1)加速试验方法
取按实施例1方法制备样品，置40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测。考察性状、相对密度、pH值、青蒿琥酯含量、沉降体积比、托曲珠利含量变化情况。
(2)加速试验结果
托曲珠利混悬液加速试验结果见表5。
表5托曲珠利混悬液加速试验结果
加速试验结果表明，在40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月后，托曲珠利混悬液各项检测指标没有发生显著变化。
1.3、长期试验
(1)长期试验方法
取按实施例1方法制备样品，置于室温条件下放置24个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月末取样检测。考察性状、相对密度、pH值、青蒿琥酯含量、沉降体积比、托曲珠利含量变化情况。
(2)长期试验结果
托曲珠利混悬液长期试验结果见表6。
表6托曲珠利混悬液长期试验结果
长期试验结果表明，在室温条件下放置24个月后，托曲珠利混悬液各项检测指标没有发生显著变化。
2、托曲珠利混悬液临床试验
(1)临床试验方法
本试验在河南大汇田生态农业有限公司的猪场开展。将180窝感染球虫的仔猪以其授乳母猪耳号大小为序，按计算机生成的随机数据表分成3个组(A、B、C组)，每组60窝，对试验仔猪进行临床检查和称量体重后给药。其中：A组的每头仔猪按20mg/kg.bw(即0.4ml/kg.bw)灌服本发明托曲珠利混悬液，B组的每头仔猪按推荐剂量20mg/kg.bw(即0.4ml/kg.bw)灌服KVP Kiel有限责任公司生产的
5％(
5％)，C组的每头仔猪按0.4ml/kg.bw的剂量灌服生理盐水。采用钝头注射器进行灌服，均只给药一次。持续观察一周，粪便性状持续观察三周，判断A、B、C三组的发病情况及治愈情况。
(2)临床试验结果
试验猪给予不同厂家托曲珠利混悬液治疗后，以日增重、腹泻率、粪便球虫卵囊阳性率、克粪便球虫卵囊数、死亡率、粪便性状评分和解剖病理变化等指标，评价托曲珠利混悬液的治疗效果。具体临床试验结果见表7和图1。
表7托曲珠利混悬液临床试验结果
结果表明：B、C组死亡仔猪脱水明显，剖检可见肠道充气、小肠壁变薄，呈半透明状态，肠粘膜脱落，肠系膜充血、淋巴结肿胀。托曲珠利混悬液临床试验结果表明，在治疗猪球虫病感染时，本发明所制备的托曲珠利混悬液在可在一定程度上提高仔猪日增重；相比于拜耳公司百球清，本发明的托曲珠利混悬液可显著降低感染仔猪腹泻率、粪便球虫卵囊阳性率、克粪便球虫卵囊数、死亡率、粪便性状评分等。
实施例3
一种托曲珠利混悬液，由以下成分制成，参见表8：
表8
| 有效成分 | 托曲珠利 | 10g |
| 有效成分 | 青蒿素 | 1g |
| 增稠剂 | 蔗糖 | 20g |
| 防腐剂 | 丙酸钠 | 2.5g |
| 助悬剂 | 黄原胶 | 0.2g |
| 表面活性剂 | 聚醚改性硅油 | 0.5g |
| 黏膜修复因子 | 表皮生长因子 | 0.1g |
| 溶剂 | 纯化水 | 100ml |
| 合计 | 100ml |
所述的一种托曲珠利混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚醚改性硅油、蔗糖、丙酸钠依次加入到30ml的纯化水中，使溶解完全；
(2)加入托曲珠利、青蒿素，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
(3)将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92％以上颗粒细度均小于10μm；
(4)将黄原胶加入到30ml纯化水中，加入胶体磨共同研磨至均匀；
(5)将表皮生长因子加入到20ml纯化水中，加入步骤(4)，混合均匀；
(6)加入剩余的20ml纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0～6.0，即得托曲珠利混悬液。
实施例4
一种托曲珠利混悬液，由以下成分制成，参见表9：
表9
| 有效成分 | 托曲珠利 | 2.5g |
| 有效成分 | 蒿甲醚 | 1g |
| 增稠剂 | 山梨醇 | 5g |
| 防腐剂 | 山梨酸钾 | 2.0g |
| 助悬剂 | 角叉菜胶 | 0.2g |
| 表面活性剂 | 泊洛沙姆 | 0.5g |
| 黏膜修复因子 | 维生素E | 0.1g |
| 溶剂 | 纯化水 | 100ml |
| 合计 | 100ml |
所述的一种托曲珠利混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将泊洛沙姆、山梨醇、山梨酸钾依次加入到30ml的纯化水中，使溶解完全；
(2)加入托曲珠利、蒿甲醚，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
(3)将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92％以上颗粒细度均小于10um；
(4)将角叉菜胶加入到30ml纯化水中，加入胶体磨共同研磨至均匀；
(5)将维生素E加入到20ml纯化水中，加入步骤(4)，混合均匀；
(6)加入剩余的20ml纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0～6.0，即得托曲珠利混悬液。
实施例5
一种托曲珠利混悬液，由以下成分制成，参见表10：
表10
所述的一种托曲珠利混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚醚改性硅油、葡萄糖、苯甲酸依次加入到30ml的纯化水中，使溶解完全；
(2)加入托曲珠利、青蒿琥酯，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
(3)将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92％以上颗粒细度均小于10μm；
(4)将明胶加入到30ml纯化水中，加入胶体磨共同研磨至均匀；
(5)将磷脂加入到20ml纯化水中，加入步骤(4)，混合均匀；
(6)加入剩余的20ml纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0～6.0，即得托曲珠利混悬液。
实施例3、实施例4和实施例5的质量检测结果见表11：
表11
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (6)
1.一种托曲珠利混悬液，其特征在于，由以下组分制成：托曲珠利1~10%，青蒿素或其衍生物0.5%~2%，助悬剂0.1%~2%，表面活性剂0.1%~1%，增稠剂1%~20%，防腐剂1.5%~2.5%，黏膜修复因子0.1%~1%和水，各组分的百分比均为各组分的质量与水的体积百分比；所述表面活性剂为聚醚改性硅油，所述增稠剂为葡萄糖。
2.根据权利要求1所述的一种托曲珠利混悬液，其特征在于，所述青蒿素或其衍生物为青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种托曲珠利混悬液，其特征在于，所述的助悬剂为阿拉伯胶、琼脂、褐藻胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、卡波姆、聚维酮、聚乙烯醇、单硬脂酸铝、明胶中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种托曲珠利混悬液，其特征在于，所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸钾中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种托曲珠利混悬液，其特征在于，所述的黏膜修复因子为表皮生长因子、防御素、磷脂、维生素E、氨基酸、锌、硒中的一种或几种。
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种托曲珠利混悬液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）将处方量的表面活性剂、增稠剂、防腐剂、黏膜修复因子依次加入到30%的纯化水中，使溶解完全；
（2）加入处方量托曲珠利、青蒿素或其衍生物，边加边搅拌，直至药液混合均匀；
（3）将药液移至胶体磨进行均质研磨，直至92%以上颗粒细度均小于10μm；
（4）将处方量的助悬剂加入30%纯化水中，加入胶体磨共同研磨至均匀；
（5）将黏膜修复因子加入到20%纯化水中，加入步骤（4），混合均匀；
（6）加入其余的纯化水，混合均匀，用盐酸溶液调节pH至4.0~6.0，即得托曲珠利混悬液。
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