CN110256680B - 一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚及其合成方法 - Google Patents

一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚，作为乳化剂用于制备癸氧喹酯乳液，具有粒径小、分散均匀不沉淀、口服刺激性小、生物利用率高的优点。本发明聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂制得的癸氧喹酯乳液抗球虫指数明显高于癸氧喹酯预混剂，与癸氧喹酯溶液剂效果相当，具有较好的抗球虫效果。本发明合成方法简单，不需要大型工业设备，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚及其合成方法
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚及其合成方法。
背景技术
鸡球虫病(Coccidiosis in Chicken)是鸡常见且危害十分严重的寄生虫病，是由一种或多种球虫引起的急性流行性寄生虫病，它造成的经济损失是惊人的。10～30日龄的雏鸡或35～60日龄的青年鸡的发病率和致死率可高达80％。病愈的雏鸡生长受阻，增重缓慢；成年鸡一般不发病，但为带虫者，增重和产蛋能力降低，是传播球虫病的重要病源。癸氧喹酯(Decoquinate)为喹啉类抗球虫药物，乳白色或淡黄色微粒粉末，不溶于水和乙醇，微溶于甲醇、氯仿和乙醚；该药首先由英国May﹠Baker公司研制，经口服给药方式，在球虫的无性繁殖阶段发挥作用，作用于球虫的子孢子，其进入子孢子细胞后，通过干扰DNA的合成而阻止其发育，作用峰期为球虫感染后的第一天。此外，癸氧喹酯对危害最大的6种禽球虫(变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)都有良好的效果，在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而可以避免家禽肠道受到球虫的伤害，保护肠道对营养物质的吸收，且持续作用时间长，不但有效预防球虫，还具有显著促生长作用。由于其优良的抗球虫和增重效果，在北美和欧洲得到广泛应用，是少数能在美国、日本、欧盟、中国同时批准使用兽用抗球虫药物。2006年，美国雅来大药厂的癸氧喹酯预混剂(敌球素，6％预混剂)在我国注册上市。目前，癸氧喹酯在我国主要有三种销售剂型(癸氧喹酯溶液、癸氧喹酯预混剂、癸氧喹酯干混悬剂)。但是由于癸氧喹酯溶液为强酸溶液，口服刺激性较大、加水稀释产生沉淀分散不均；癸氧喹酯预混剂固体颗粒较大不易吸收、且分散不均生物利用率不高；癸氧喹酯干混悬剂易沉淀、固体颗粒分散不均疗效不稳等缺陷，癸氧喹酯剂型问题一直未得到解决。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚，该聚硅氧烷嵌段聚醚作为乳化剂用于制备癸氧喹酯乳液，具有粒径小、分散均匀不沉淀、口服刺激性小、生物利用率高的优点。
本发明一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚，具有如下结构式：
Figure BDA0002124943160000021
式中：R1为十八碳醇基；
其中，n＝1～50；x＝1～20；y＝1～50；a＝20～50；b＝30～60。
根据本发明的第二方面，本发明提供上述制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚的合成方法。
本发明制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚的合成方法，包括硅氢化反应步骤和聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤；所述硅氢化反应步骤为含氢硅油在催化剂氯铂酸的作用下与丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物反应，其中丙烯酰胺：烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚(摩尔比)＝x：y，x＝1～20，y＝1～50。
优选的，上述硅氢化反应步骤为在反应溶剂中加入含氢硅油，并加入催化剂氯铂酸，反应体系浓度为60～120ppm，然后加入丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物，在80～120℃进行硅氢化反应，反应时间为3～10h。
优选的，上述含氢硅油与丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物摩尔比为1:1～1.2。
优选的，上述含氢硅油的含氢量为0.01～0.3％(以质量分数计)。
进一步，上述硅氢化反应步骤为在反应溶剂中加入含氢硅油，并加入催化剂氯铂酸，反应体系浓度为60～120ppm，加热至70～130℃，然后在0.5～4h内滴加完丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物，然后在80～120℃继续反应6～9h。
上述聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤为硅氢化反应完成后，将反应产物用三氯甲烷溶解，然后用Na2CO3溶液调节pH至中性，摇匀后静置分层，分出下层液，蒸出三氯甲烷，得到本发明聚硅氧烷嵌段聚醚。
一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚的合成方法，包括硅氢化反应步骤和聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤；所述硅氢化反应步骤为在反应溶剂中加入含氢硅油，并加入催化剂氯铂酸，反应体系浓度为60～120ppm，加热至70～130℃，然后在0.5～4h内滴加完丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物，然后在80～120℃继续反应6～9h，其中丙烯酰胺：烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚(摩尔比)＝x：y，x＝1～20，y＝1～50；所述含氢硅油与丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物摩尔比为1:1～1.2；所述含氢硅油的含氢量为0.01～0.3％(以质量分数计)；所述聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤为硅氢化反应完成后，将反应产物用三氯甲烷溶解，然后用Na2CO3溶液调节pH至中性，摇匀后静置分层，分出下层液，蒸出三氯甲烷，得到本发明聚硅氧烷嵌段聚醚。
有益效果：
本发明提供一种制备癸氧喹酯乳液的聚硅氧烷嵌段聚醚，该聚硅氧烷嵌段聚醚作为乳化剂用于制备癸氧喹酯乳液，具有粒径小、分散均匀不沉淀、口服刺激性小、生物利用率高的优点。本发明提供的聚硅氧烷嵌段聚醚，不仅能降低油水界面张力以及界面强度，而且具有良好的亲水、亲油能力，适用于新型癸氧喹酯固体分散乳液的制备，具有用量少、乳化效率高、适用范围广的优点。本发明聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂制得的癸氧喹酯乳液抗球虫指数明显高于癸氧喹酯预混剂，与癸氧喹酯溶液剂效果相当，具有较好的抗球虫效果。本发明合成方法简单，不需要大型工业设备，操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的聚硅氧烷嵌段聚醚红外光谱图；
图2是3％癸氧喹酯乳剂A粒径分布图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
合成聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂，包括以下步骤：
⑴硅氢化反应
称取含氢硅油(含氢量0.185％)20g、异丙醇14.00g、氯铂酸60ppm加入装有滴液漏斗、球形冷凝管、温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加热到120℃；称取烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚15.00g、丙烯酰胺3.20g混合后，加入到上述120℃的含氢硅油体系缓慢滴加两小时进行反应，滴加完后120℃下继续反应4h；
⑵聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂的分离
硅氢化反应完成后，将反应产物倒入分液漏斗中用50ml三氯甲烷溶解，然后用0.05mol/L的Na2CO3溶液调节PH至中性，摇匀后静置分层，分出下层液，用旋转蒸发仪蒸出三氯甲烷即得聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂A。
对制得的聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂A进行红外光谱测定，测试条件：室温条件下，以KBr为支撑材料进行样品涂膜，扫描范围400～4000cm–1。测试结果如图1，红外光谱解析如下表1。
表1红外光谱解析
Figure BDA0002124943160000051
Figure BDA0002124943160000061
将制得的聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂A与癸氧喹酯混合，制成3％癸氧喹酯乳剂A，采用粒度分析采用Winner2308C激光粒度仪测试乳液粒径，测试结果如图2所示，癸氧喹酯乳液制剂粒径小、分散均匀不沉淀，平均粒径0.552μm，粒径分布在0.104-1.992μm。
实施例2
合成聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂，包括以下步骤：
⑴硅氢化反应
称取含氢硅油(含氢量0.185％)25g、异丙醇18.00g、氯铂酸60ppm加入装有滴液漏斗、球形冷凝管、温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加热到130℃；称取烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚21.00g、丙烯酰胺4.20g混合后，加入到上述130℃的含氢硅油体系缓慢滴加两小时进行反应，滴加完后120℃下继续反应5h；
⑵聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂的分离
硅氢化反应完成后，将反应产物倒入分液漏斗中用50ml三氯甲烷溶解，然后用0.09mol/L的Na2CO3溶液调节PH至中性，摇匀后静置分层，分出下层液，用旋转蒸发仪蒸出三氯甲烷即得聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂B。
实施例3
将本发明聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂制成的癸氧喹酯乳液与癸氧喹酯预混剂、癸氧喹酯溶液两种抗球虫药物进行了药效试验比较，以验证本发明乳化剂制成癸氧喹酯乳液抗球虫效果。
将试验备用鸡逐只称重，根据生物统计分析结果，剔除体重差异显著的个体，使其体重范围在110-125g之间，逐只带上脚号，随机分为6组，每组15只，使每组鸡的总体重大致相等。第Ⅰ组为不感染不用药组(白对照组)，第Ⅱ组为感染不用药组(红对照组)，第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组为癸氧喹酯药物组，分别给药相同含药量的3％癸氧喹酯乳剂A、3％癸氧喹酯乳剂B、3％癸氧喹酯预混剂、3％癸氧喹酯溶液剂。除第Ⅰ组外，所有试验鸡均于分组加药后24h用长颈吸管定量吸取孢子化的柔嫩艾美耳球虫卵囊悬液，经口插入嗉囊接种感染，感染剂量为6.5万个/只。上述各组均于同样的饲养条件下，隔离饲养至接种后第8天末。试验期间每天观察精神状况、粪便状态、便血程度，并作记录。人工感染后死亡鸡，随机称重，记录，剖检，查明死因，凡因柔嫩艾美耳球虫致死者，病变记分为+4；血便计分按Morehouse和Baron(1977)方法计分。接种后第8天末逐只称重，剖杀，进行盲肠病变记分。将各组盲肠内容物混合匀桨，用McMaster’s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。
药效判定方法及标准按默克公司(1976)的方法计算各组抗球虫指数(Anticoccidial Index，ACI)，
ACI＝(相对增重率+存活率)－(病变值+卵囊值)，
其中相对增重率(％)＝(感染用药组或感染不用药组平均增重/不感染不用药平均增重)×100；存活率(％)＝(组内存活鸡数/组内总鸡数)×100；病变值按Johnson和Reid(1970)制定的5级评分制标准进行评定，组内平均病变记分乘以10为该组病变值。卵囊值是按角田清的方法，用盲肠内容物克卵囊数(OPG)换算得来。药效判定标准为：ACI大于180为高效；180-160为中效；160-120为低效；小于120为无效。实验结果见下表2。
表2抗球虫效果比较实验
Figure BDA0002124943160000081
由以上试验可以看出，通过合成聚硅氧烷嵌段聚醚乳化剂制得的癸氧喹酯乳液口服刺激性小、生物利用率高，抗球虫指数明显高于癸氧喹酯预混剂，与癸氧喹酯溶液剂效果相当，具有较好的抗球虫效果。

Claims (8)

1.一种聚硅氧烷嵌段聚醚的用途，其特征在于，用于制备癸氧喹酯乳液，所述聚硅氧烷嵌段聚醚具有如下结构式：
Figure FDA0002895158620000011
式中：R1为十八碳醇基；
其中，n＝1-50；x＝1-20；y＝1-50；a＝20-50；b＝30-60。
2.如权利要求1所述的用途，所述制备包括硅氢化反应步骤和聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤；所述硅氢化反应步骤为含氢硅油在催化剂氯铂酸的作用下与丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物反应，其中丙烯酰胺：烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的摩尔比＝x：y，x＝1-20，y＝1-50。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述硅氢化反应步骤为在反应溶剂中加入含氢硅油，并加入催化剂氯铂酸，反应体系浓度为60-120ppm，然后加入丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物，在80-120℃进行硅氢化反应，反应时间为3-10h。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述含氢硅油与丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物摩尔比为1:1-1:1.2。
5.如权利要求2-4任一项所述的用途，其特征在于：所述含氢硅油的含氢量为0.01％-0.3％，以质量分数计。
6.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述硅氢化反应步骤为在反应溶剂中加入含氢硅油，并加入催化剂氯铂酸，反应体系浓度为60-120ppm，加热至70-130℃，然后在0.5-4h内滴加完丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物，然后在80-120℃继续反应6-9h。
7.如权利要求2-4任一项所述的用途，其特征在于：所述聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤为硅氢化反应完成后，将反应产物用三氯甲烷溶解，然后用Na2CO3溶液调节pH至中性，摇匀后静置分层，分出下层液，蒸出三氯甲烷，得到聚硅氧烷嵌段聚醚。
8.一种聚硅氧烷嵌段聚醚的用途，其特征在于，用于制备癸氧喹酯乳液，所述制备包括硅氢化反应步骤和聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤；所述硅氢化反应步骤为在反应溶剂中加入含氢硅油，并加入催化剂氯铂酸，反应体系浓度为60-120ppm，加热至70-130℃，然后在0.5-4h内滴加完丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物，然后在80-120℃继续反应6-9h，其中丙烯酰胺：烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚摩尔比＝x：y，x＝1-20，y＝1-50；所述含氢硅油与丙烯酰胺和烯丙基聚氧乙烯聚氧丙烯醚的混合物摩尔比为1:1-1:1.2；所述含氢硅油的含氢量为0.01％-0.3％，以质量分数计；所述聚硅氧烷嵌段聚醚分离步骤为硅氢化反应完成后，将反应产物用三氯甲烷溶解，然后用Na2CO3溶液调节pH至中性，摇匀后静置分层，分出下层液，蒸出三氯甲烷，得到聚硅氧烷嵌段聚醚。
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