CN115192522B - 一种含有伊布替尼的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含有伊布替尼的组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种含有伊布替尼的组合物及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。本申请提供了一种含有伊布替尼的组合物，由伊布替尼、卡必醇和表面活性剂组成，按质量百分比计，伊布替尼的质量占所述组合物的总质量的5.0％‑18.0％，卡必醇占组合物总质量的30.0％‑80.0％，表面活性剂占组合物总质量的20.0‑80.0％，从而提高伊布替尼生物利用度，减轻患者服用后肠道不良反应程度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有伊布替尼的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
伊布替尼，化学名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，分子式：C25H24N6O2，其相对分子质量为440.50，化学结构式：
伊布替尼作用靶点为布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)，该蛋白是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。BTK在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，此外在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。BTK活化过程复杂，细胞膜上的一些受体受到相应配体的刺激后被激活，活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K，磷酸化的PI3K接着将膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为第二信使分子肌醇三磷酸(PIP3)。PIP3结合到BTK的PH结构域，BTK随后会被募集至细胞膜，随后BTK Tyr-551残基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接着在Tyr-223残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性。
伊布替尼(Ibrutinib)是全球首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由美国Pharmacyclics和美国Johnson&Johnson公司共同研发，该药物于2013年获得美国FDA批准上市，2014年获欧洲EMA批准上市，2016年获日本PMDA批准上市，2017年获中国CFDA批准上市，商品名为伊布替尼/最初获FDA批准的适应症为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，后又获FDA先后批准多个适应症，其中包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、携带或不携带del17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤、Waldenstrom的巨球蛋白血症(WM)、至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、既往接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病。另外，伊布替尼还处于针对其他适应症的临床研究，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌，急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、中枢神经系统肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。
临床上伊布替尼对多种恶性肿瘤的疗效较好，但伊布替尼是一种低溶解度高渗透性的药物，属于BCS二类，其易溶于二甲基亚砜，微溶于甲醇，微溶于乙腈，几乎不溶于水。原研公司开发的伊布替尼片剂和胶囊为保证生物利用度，采用将伊布替尼进行微粉化处理后添加表面活性剂十二烷基硫酸钠来增加药物的溶解度，但是按此方法生产的制剂其生物利用度不高，其空腹状态下患者口服吸收的绝对生物利用度为2.9％，进食状态下吸收加倍。微粉化不宜操作，工艺复杂，成本较高，且处方中添加了大量的十二烷基硫酸钠对药物的安全性有潜在的危险。并且伊布替尼临床单次用药剂量较大，例如，治疗套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的给药剂量为560mg，每日一次。治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病的给药剂量为420mg，每日一次。较高的用药剂量还导致伊布替尼胃肠道不良反应(腹泻、恶心、便秘、腹痛、呕吐等)发生率较大，使得患者的用药依从性较差；两项真实世界分析中，使用伊布替尼因不良反应导致剂量调整的发生率分别为19％和26％，永久停药率为11％～18％。伊布替尼单药导致的严重不良反应发生率为1％～9％。常见的副作用包括：出血、感染、骨髓抑制、肾毒性、第二原发恶性肿瘤、胚胎-胎儿毒性。在套细胞淋巴瘤(MCL)的患者中最常见不良反应(≥20％)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，周边水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减低。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中最常见不良反应(≥20％)是血小板减少，腹泻，瘀伤，中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，发热，便秘，周边水肿，关节痛，恶心，口腔炎，鼻窦炎和眩晕。伊布替尼的说明书中明确表明：5％的MCL患者有3级或更高级别的出血事件(硬膜下血肿、胃肠道出血和血尿)。腹泻是伊布替尼发生率最高的不良反应。RESONATE的Ⅲ期研究结果显示随访9个月时，总腹泻发生率为47.7％，≥3级腹泻的发生率为4.1％；对于这些患者，严重的副作用不仅严重影响了生活质量，甚至有可能影响患者对于治疗的信心和治疗的选择，从而影响整体疾病治疗的预后。目前，对于降低伊布替尼的副反应尚无行之有效的方法。据不完全统计，约有20％的患者由于这些毒性反应而不得不中止治疗。因此临床亟需解决伊布替尼生物利用度低、胃肠道不良反应这两大问题。
CN111617028A公开了一种含伊布替尼的口服制剂及其制备方法。在该专利申请中公开了一种不添加表面活性剂的伊布替尼口服制剂，其通过在制剂中添加水溶性聚合物载体如聚乙二醇6000制备伊布替尼固体分散体，使得在无需添加表面活性剂的情况下，将伊布替尼的生物利用度提高到78％以上。
CN113440481A公开了一种伊布替尼的自微乳组合物及其制备方法和用途；根据其权利要求4所述油相选自：大豆油、葵花油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、玉米油、油酸、中链甘油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、Capmul MCM、橄榄油、玉米油单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯、花生油、单硬脂酸甘油酯、油酸山梨醇酯、辛酸甘油酯、亚油酸、ω-3脂肪酸的一种或多种，但实际这些油相并不是溶解伊布替尼最佳溶剂，实际伊布替尼在上述油相的溶解度并不理想，并且其采用的油相均为中链脂肪酸酯，制备的组合物在室温或者低于室温时，药物容易析出或者组合物容易出现凝固，成为半固体(semi-solid form)，而以半固体形态冷藏保存的所述组合物在室温下是不会转换成溶液，即使长时间放置也依然是以半固体形态存在，患者服用此半固体胶囊，体内会影响药物的吸收和分布。此外，自乳化制剂受油相对药物的溶解性及油相自身对不同介质如胃液、肠液等pH不同会影响所成乳滴大小，而乳滴大小影响生物利用度，药物在油相中不稳定，油脂容易氧化变质，以及制备过程中对药物的温度要求，内容物对胶皮水分的吸附导致崩解溶出变慢。因此仍有必要开发更好的伊布替尼制剂。
发明内容
为了显著提高伊布替尼的生物利用度，并且减轻患者服用后该药物后的胃肠道副作用，本申请提供了一种含有伊布替尼的组合物及其制备方法和应用，制备工艺简单，稳定性良好，能够制备出含有高浓度的伊布替尼的清澈溶液，并且可以制备成口服液或者软质胶囊形态，即便2-8℃也不会形成沉淀物；其组合物遇水或者胃肠道体液，可以自组装成粒径10-1000nm的均匀粒子，粒径是影响吸收的关键，其大小影响药物的吸收，粒径越小，吸收越好，生物利用度越高。本发明可以极大提高伊布替尼的生物利用度，且不需要选择任何油相，极大降低患者差异性及提高样品水溶液稀释性。
本发明是通过以下的技术方案实现：
一种含有伊布替尼的组合物，组合物由伊布替尼、卡必醇和表面活性剂组成，按质量百分比计，所述伊布替尼占所述组合物总质量的5.0％-18.0％，所述卡必醇占所述组合物总质量的30.0％-80.0％，所述表面活性剂占所述组合物总质量的20.0-80.0％。
优选地，卡必醇是组合物的必选溶剂。
优选地，卡必醇与所述伊布替尼的质量比为4.5:1—8.5:1。
优选地，表面活性剂为吐温80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油的一种或两种以上的混合物。
优选地，表面活性剂可赋予伊布替尼卡必醇溶液在水中或胃肠液中稀释的能力，避免伊布替尼析出。
优选地，组合物不含有任何油相；组合物可以制备成口服液或软胶囊。
根据本申请的另一个方面，提供了根据上述任一所述的含有伊布替尼的组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将上述配比的卡必醇、乳化剂、伊布替尼混合；
(2)加热至40℃-80℃搅拌溶解，得到所述含有伊布替尼的组合物；
(3)将所述甘油伊布替尼的组合物罐装成口服液或软胶囊制剂。
优选地，含有伊布替尼的组合物遇水或者体液，自动组装成粒径10-1000nm的粒子。
根据申请的又一个方面，提供了一种含有伊布替尼的组合物在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的应用。
本申请的有益效果包括但不限于：
1、根据本申请所提供的一种含有伊布替尼的组合物，极大提高伊布替尼的生物利用度，且不需要选择任何油相，提高样品水溶液稀释性。
2、根据本申请所提供的一种含有伊布替尼的组合物，所获得的含有伊布替尼的组合物溶液，可以制备成口服液或软质胶囊，2-30℃长期储存也不会形成沉淀物；所获得的组合物在初期0.5h就会迅速被吸收，并活体吸收率显著增加。
3、根据本申请所提供的一种含有伊布替尼的组合物，其作为药物载体口服，提高了药物溶解度和渗透性，提高患者服用后的胃肠道稳定性；大大降低被网状内皮系统识别和摄取的机会，从而延长体内作用时间。
4、根据本申请所提供的一种含有伊布替尼的组合物，可作为溶液剂口服，也可以装入软胶囊口服，内容物接触水或者体液，形成10-1000nm的澄清聚合物胶束粒子溶液，聚合物胶束溶液在人体内吸收时具有：抑制p糖蛋白增加吸收、以胞饮形式吸收、经被动扩散；与胆汁相关的吸收，胶束促进药物口服淋巴吸收的趋势更加具有优势等有益效果。
5、根据本申请所提供的一种含有伊布替尼的组合物的制备方法，制备工艺简单，稳定性良好。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为本申请一种含有伊布替尼的组合物的室温性状示意图。
图2为本申请一种含有伊布替尼的组合物在4℃保存30h后的性状示意图。
图3为本申请一种含有伊布替尼的组合物1ml加入100ml水后的性状示意图。
图4为本申请一种含有伊布替尼的组合物，经过调整乳化剂与溶剂卡必醇比例后，用水稀释后测得的粒径图。
图5为本申请一种含有伊布替尼的组合物，经过调整乳化剂与溶剂卡必醇为另一比例后，用水稀释后测得的粒径图。
图6为本申请对比例37,用水稀释后呈现乳白色的组合物的性状示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，在此指出以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域普通技术人员根据本发明的内容作出一些简单的替换或调整，均在本发明的保护范围之内。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
实施例1
图1-5为一种含有伊布替尼的组合物在相应条件下对应的性状示意图。
为选择合适的溶媒，选用不同的溶媒和伊布替尼混合，并对伊布替尼溶解度进行考察，通过25℃超声溶解筛选1h以上，确保伊布替尼充分溶解，其结果见表1(仅体现部分筛选实验及结果)。
表1
由表1可知，卡必醇、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯对伊布替尼溶解效果最好；三辛酸甘油酯、吐温80、油酰聚氧乙烯甘油酯、三油酸甘油酯、二乙酰单酸甘油酯对伊布替尼溶解最差。
根据表1所得结果，继续对卡必醇、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯对伊布替尼溶解效果进行考察，通过加热至40-80℃，超声溶解筛选，结果见表2(仅体现部分筛选实验及结果)。
表2
通过表2可知，卡必醇通过高温可以促进伊布替尼的溶解，虽然通常加热可以提高活性物质溶解度，但一般恢复低温后溶解度会降低，活性物质会析出，但卡必醇溶解伊布替尼后即便恢复低温2-8℃后，伊布替尼也不析出，即卡必醇对伊布替尼的溶解度最好。
对卡必醇、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯的伊布替尼溶液用水进行稀释，并进行比较，结果见表3(仅体现部分筛选实验及结果)。
表3
由表3可知，伊布替尼的卡必醇溶液可稀释性最好。
油酸、辛酸癸酸单双甘油酯是一种油性药用辅料，胃肠道所形成的是乳滴，所以就需要对乳化剂进行筛选比较；卡必醇形成的不是乳滴，但稀释能力太弱，口服进入胃肠道后，经稀释也很容易析出，从而影响体内生物利用度，需对伊布替尼的卡必醇溶液筛选合适的乳化剂，结果见表4(仅体现部分筛选实验及结果)。
表4
实施例2
图1-5为一种含有伊布替尼的组合物在相应条件下对应的性状示意图。
按表5称取不同配比的原料组分，在40℃-80℃下搅拌溶解，获得清澈粘稠性溶液形态的药物组合物，并进行性状观察记录，结果如表5所示。
表5
实施例3
根据现有专利CN113440481A所述实施例1-64组成，现制备140mg规格的样品1#-64#，结果见表6。
表6
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由图3、6，以及上表可知，对比例处方组成与本发明处方组成有本质不同，对比例是必须由油相、乳化剂、包含或不包含助乳化剂组成，加水或胃肠液后，所形成的制剂形态也是不同，对比例加水稀释后均是乳白色溶液(见附图6)；而本发明是通过大量筛选及研究，筛选出合适的组成比及工艺，制备出新的含有伊布替尼的组合物，其组合物可以满足胃肠道稀释而不析出药物，经水或胃肠液稀释仍然是澄清溶液见(附图3)。
实施例3
本发明提供的一种含有伊布替尼的组合物在比格犬体内的药动学研究：
(1)研究目的：分别口服给予比格犬伊布替尼胶囊和根据本申请制得的伊布替尼软胶囊(即表5编号1)，测定犬血浆中血药浓度，考察其在犬体内的药代动力学特征。
(2)研究方法：采用单剂量、交叉给药，共给药2周期。每次给药前禁食至少12h，每次给予胶囊后立即给水约40ml，于给药后4h内禁食禁水，清洗期14天。
具体给药组别、供试品名称、批号、给药剂量以及动物使用情况见表6。
表6
(3)采血每周期给药时，分别在给药前及给药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h，自犬四肢静脉采集全血约0.5ml(0.4-0.6ml)，肝素抗凝，4℃条件下12000rpm离心1min，取血浆，采血过程中可暂存于-20℃冰箱中，每个周期采血结束后尽快存于-70℃以下冰箱，以待测。
(4)标准曲线、质控、内标储备液及工作液的配制
分析物储备液的配制：称取约5.548mg伊布替尼至15mlEP管中，加入10ml甲醇溶解，得到浓度为0.555mg/mL的储备液，2-8℃保存。
标准曲线工作液的配制方法：
质控工作液的配制方法：
内标储备液、工作液的配制：
称取约1.01mg的伊布替尼-d5至2mlEP管中，加入1.0ml甲醇溶解，得到浓度为1.003mg/mL的储备液，2-8℃保存。以甲醇稀释至60ng/ml作为工作液，2-8℃保存。
校正标样的制备：标准曲线、质控工作液，加至9倍体积Beagle犬空白血浆中，混匀，得校正标样。
(5)检测方法
质谱条件
预处理方法：
取待测生物样本血浆20μl，加入内标工作溶液20μl，加入甲醇360μl，涡旋混匀2min，12000rpm离心5min，取上清液，转入进样瓶。
(6)实验结果
伊布替尼受试制剂和参比制剂的药动学参数见表7、8。
表7参比制剂(批号1853643)犬体内数据
表8自制样品(样品为表5编号1)犬体内数据
从表中结果可以得到，本申请所提供的一种伊布替尼的组合物制成的软胶囊的Cmax和AUC与参比制剂(批号1853643)相比呈现显著提高，相较于参比制剂，受试制剂的Cmax和AUC提高了2.5-3倍以上，生物利用度明显得到提高，且从药动学参数对比可知，自制样品在0.5h即有吸收，但参比制剂/>在此时间点没有吸收，且自制样品个体间变异有效减少，药物的安全性明显得到提高，降低了不良反应。
实施例4
本申请所提供的一种含有伊布替尼的组合物对淋巴瘤治疗效果考察：
(1)淋巴瘤模型建立:通过对在生长期的淋巴瘤细胞进行无血清的培养基清洗,将细胞的密度调至1×l07/mL,然后将调制好的含有淋巴瘤细胞的培养基注射到小鼠皮下，接种0.2mL,等到肿瘤长到1.5一2.0cm时,在无菌条件下将肿瘤取出,将其碾碎,制成细胞悬液,最后接种到实验组小鼠的腹部皮下,建立淋巴瘤模型。
(2)治疗方案：对建立好模型的36只小鼠进行随机分组,分为以下3组:①对照组:对本组12只小鼠口服参比制剂伊布替尼胶囊剂(批号1853643)，按照50μg/g，每日一次给药，治疗2周；②治疗组1:对本组12只小鼠口服编号1含有伊布替尼的组合物，按照50μg/g，每日一次给药，治疗2周；③治疗组2：对本组12只小鼠口服编号1含有伊布替尼的组合物，按照20μg/g，每日一次给药，治疗2周。
(3)观察指标：观察2组小鼠的精神状况、活动、腹泻情况,比较2组小鼠的肿瘤的长度,肿瘤抑制率＝(对照组肿瘤体积一实验组的肿瘤体积)/对照组肿瘤体积×100％。
(4)结果：3组小鼠中，治疗组2的小鼠精神状态明显优于对照组和治疗组1，在腹泻发生率方面治疗组2＜治疗组1＜对照组，肿瘤抑制效果显示治疗组2也要优于对照组，但无显著性差异，但治疗组1要优于对照组，说明本发明提供的一种含有伊布替尼的组合物可能由于提高了生物利用度，所以等剂量下，其治疗效果要优于原研参比制剂在降低2.5倍剂量后，其效果与参比制剂相当。
以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种含有伊布替尼的组合物，其特征在于：组合物由伊布替尼、卡必醇和表面活性剂组成，按质量百分比计，所述伊布替尼占所述组合物总质量的5.0％-18.0％，所述卡必醇占所述组合物总质量的30.0％-80.0％，所述表面活性剂占所述组合物总质量的20.0-80.0％；
所述表面活性剂为吐温80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油的一种或两种以上的混合物；
所述卡必醇是所述组合物的必选溶剂；所述卡必醇与所述伊布替尼的质量比为4.5:1—8.5:1。
2.根据权利要求1所述的含有伊布替尼的组合物，其特征在于，所述表面活性剂可赋予伊布替尼卡必醇溶液在水中或胃肠液中稀释的能力，避免伊布替尼析出。
3.根据权利要求1所述的含有伊布替尼的组合物，其特征在于，所述组合物不含有任何油相；所述组合物可以制备成口服液或软胶囊。
4.根据权利要求1-3任一所述的含有伊布替尼的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将上述配比的卡必醇、表面活性剂、伊布替尼混合；
(2)加热至40℃-80℃搅拌溶解，得到所述含有伊布替尼的组合物；
(3)将所述含有伊布替尼的组合物罐装成口服液或软胶囊制剂。
5.根据权利要求1-3任一所述的含有伊布替尼的组合物，其特征在于，所述组合物遇水或者体液，自动组装成粒径10-1000nm的粒子。
6.权利要求1-3或5中任一所述含有伊布替尼的组合物在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的应用。
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